caso clínico

26eldentistamoderno julio/agosto 2020

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

ConceptoEl pénfigo es una enfermedad autoinmune y de incidencia rara (1,2). Fue Wichman en 1791 (3) el primero en hacer referencia al término “pénfi-go” describiéndolo como una enfermedad crónica que puede manifestarse bajo seis formas clínicas: pénfigo vulgar, pénfigo vegetante, pénfigo inmu-noglobulina A, pénfigo foliáceo, pénfigo eritema-toso y pénfigo paraneoplástico. Los tres primeros pueden manifestarse con lesiones orales (4). Los signos clínicos característicos de esta enferme-dad son las erosiones y las úlceras, pero en cier-tas ocasiones se pueden observar que dichos sig-nos van acompañados de gingivitis descamativa y erosiva, sialorrea, halitosis y formación de cos-tras pardas o negruzas (5). Este caso clínico sir-ve para evaluar cómo los implantes provisiona-les sirven para mantener la estética y función de la prótesis temporal, permitiendo la carga de los mismos para obtener una máxima comodidad y satisfacción del paciente.

EpidemiologíaEl pénfigo vulgar es la variante más común esti-mando su incidencia en 0,1% a 0,5% de los casos por 100.000 personas por año. La edad de desa-

Manejo clínico del Pénfigo Vulgar, revisión bibliográficaEl pénfigo es una enfermedad autoinmune e intraepitelial poco frecuente y potencialmente grave. Esta enfermedad puede presentarse entre la cuarta y la sexta década de vida, inclinándose en su gran mayoría por el sexo femenino. Además, el pénfigo puede manifestarse bajo seis formas diferentes. En la mayoría de los casos, la cavidad oral es el primer lugar donde se manifiesta, la aparición se desarrolla con múltiples ulceraciones con la posterior formación de ampollas que acaban rompiéndose. Es importante resaltar el valor del diagnóstico histopatológico, así como la realización de un tratamiento precoz en estos pacientes; antes de la aparición de los corticosteroides sistémicos el pronóstico del pénfigo era casi fatal; sin embargo, la utilización continuada de los mismos producía bastantes efectos secundarios, lo que llevó al estudio de un tratamiento ayudante como el rituximab. Actualmente aquellos pacientes con un diagnóstico y un tratamiento temprano presentan un buen pronóstico y una mejor evolución.

rrollo de esta enfermedad varía; siendo excepcio-nal durante la infancia (2,4,6,7) y se encuentra con mayor frecuencia entre la cuarta y la sexta década de vida, con una leve predilección por el sexo femenino (4,7,8,9). Antiguamente, era una condición potencialmente mortal (10), pero ac-tualmente, en Europa Central, se ha estimado su incidencia en alrededor de dos nuevos pacientes por millón de habitantes por año. Esto se estima principalmente para las dos variantes de pénfigo más frecuentes e investigadas: el pénfigo vulgar (PV) y el pénfigo foliáceo (FP) (11).

EtiopatogeniaSegún su edad de aparición, el pénfigo se clasifica como congénito o adquirido. Los adquiridos están subclasificados en agentes infecciosos (como virus de Epstein- Barr, virus del herpes simple o el cito-megalovirus), inflamatorios, secundarios a físicos (traumatismos, estrés, radiación ionizante, consu-mo de cocaína), autoinmunes (6) y la medicación (por ejemplo, hormonas, vacunas, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos) (1,2,4,6,9). Sin embargo, la participación de factores genéticos parece ser indicativo para el desarrollo de la enfer-

u Contactoesthergalapenagos@hotmail.com

27eldentistamoderno julio/agosto 2020

medad, así como la presencia de factores endó-genos, tales como moléculas inmunológicas, que son necesarias para el desarrollo del mismo. Por ello, la etiopatogenia del pénfigo vulgar aún no se comprende completamente; sin embargo, se aca-ba afirmando su naturaleza autoinmune (2).

HistopatologíaSe produce por la ruptura de las uniones inter-celulares, las cuales están mediadas por anti-cuerpos IgG, que actúan contra la desmogleina-3 (DSG) y afectan la estructura de los desmosomas (6). Estos anticuerpos (IgG) van dirigidos contra DSG, por lo tanto, los pacientes con pénfigo vul-gar mucocutáneo tienen anticuerpos dirigidos contra DSG-1 y DSG-3, mientras que los pacien-tes con pénfigo vulgar limitados a la mucosa tie-nen anticuerpos dirigidos hacia DSG-3 solamen-te (2,7,9,11-15). Esto altera las propiedades de las moléculas celulares de adhesión, produciendo ampollas intraepiteliales entre los epiteliocitos de Malpighi. Este fenómeno se denomina acantólisis de los queratinocitos suprabasilares (9). La pérdi-da de inserción post-glucoproteínica intracelular hace que se creen brechas, a través de las cuales hay líquido en de la dermis, y formación de cavi-dad, que conduce a fisuras intraepidérmicas, ve-sículas y ampollas de pénfigo (3).

Cuadro clínicoLos primeros signos de la enfermedad se obser-van en la cavidad oral frecuentemente en la en-cía, la lengua, la mucosa bucal y el paladar (3,4, 6-9,16), también pueden verse afectadas las mu-cosas nasales y conjuntivales (2,6). Además de la afectación de la piel, también pueden verse lesio-nes en el esófago y los genitales. Pero la aparición en el esófago es poco frecuente y los síntomas principales son disfagia y odinofagia, los cuales pueden darse en ocasiones con un ligero sangra-do. La mayoría de los pacientes con lesiones en el esófago son mujeres de mediana edad (2). Debido a que las lesiones se reflejan en sus ini-cios en la cavidad oral, el odontólogo juega un papel clave para el diagnóstico del pénfigo, ya que el 80% de los casos se producen en la cavi-dad oral antes del inicio de las lesiones cutáneas (2,4). Alrededor del 75% de los pacientes con pén-figo también pueden desarrollar simples erupcio-nes a erosiones, vesículas, ampollas de aspecto normal o eritematoso o úlceras (4,7). El pénfigo

Dra. Esther Gala PenagosLicenciada en Odontología en 2012 por la Universidad Cardenal Herrera Ceu de Valencia.Máster de Cirugía Oral e Implantología por el Hospital Virgen de la Paloma de Madrid, 2016-2019.Diploma universitario en Prótesis, Estética y Digitalización por la Universidad Complutense de Madrid, 2019-2020.Posgrado en Implantología en Colegio de odontólogos de Cantabria, 2013-2014.Exposiciones de diversas comunicaciones en congresos. Práctica privada en cirugía oral, implantología y restauradora.Desempeño como Odontóloga en el SCS (Servicio Cántabro de Salud).

Labios

Mucosa bucal (izquierda/ derecha)

Encía (6 Segmentos gingivales)

Paladar duro (izquierdo/ derecho o ambos)

Paladar blando (izquierdo/ derecho o ambos)

Dorso de lengua

Cara ventral lengua (izquierdo/ derecho o ambos)

Suelo de la boca

Orofaringe

Dra. Gala

Fernández CálizCoordinador del Máster del Cirugía Bucal e Implantología. Hospital Virgen de la Paloma de Madrid.

Martínez-Rodríguez Profesora del Máster del Cirugía Bucal e Implantología. Hospital Virgen de la Paloma de Madrid.

Martínez-González Profesor Titular de Cirugía Maxilofacial. DECO. UCM. Barona Dorado C, Profesora Contratado Doctor. DECO. UCM.

cursa con la descamación de la encía, pudiendo ser la única característica clínica del pénfigo vul-gar; sin embargo, cuando existe la aparición de ampollas intraorales de pared delgada en piel y/o mucosas sanas, éstas a menudo se rompen fácil-mente, dejando erosiones hemorrágicas y doloro-sas con una inflamación mínima (2-4, 6,7,9). Este desprendimiento epidérmico es causado por una presión en la piel y es característico, pero no es un signo patognomónico denominado Signo de Nikolsky (3,4,6,7,9). Cuando se produce un au-mento periférico del tamaño de la ampolla al pre-sionarla verticalmente se le denomina signo de Asboe Hansen y es otra posible manifestación (6). El transcurso de esta enfermedad se basa en una evolución progresiva que se acompaña de un au-

1

caso clínico

28eldentistamoderno julio/agosto 2020

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

mento del catabolismo corporal con pérdida de lí-quidos y proteínas corporales e infecciones virales y bacterianas secundarias que pueden conducir a sepsis e insuficiencia cardíaca, causando, por tan-to, la gravedad de la enfermedad. Generalmente, los pacientes con pénfigo presentan un deterio-ro significativo de la condición general secunda-ria a una extensa afectación cutánea/mucosa, difi-cultad en los líquidos y la ingesta de alimentos, y pérdidas de proteínas y electrolitos. Las complica-ciones infecciosas locales y sistémicas son comu-nes debido a la pérdida de integridad de la piel y los efectos inmunosupresores de los fármacos uti-lizados en su tratamiento (6). Existe la posibilidad de la sensibilización al MI (metillisotiazolinona), que puede activarse en la cavidad oral por contac-to con un enjuague bucal, llamándose en este caso “pénfigo de contacto”. Se ha sugerido que algunos alérgenos de contacto pueden inducir una acantó-lisis superficial directa (17).

DiagnósticoEl diagnóstico del pénfigo requiere de una biop-sia (4,6,13). Ha de realizarse en vesículas intactas y ampollas de menos de 24 horas de crecimiento, rea-lizándose desde la parte más externa de la misma (3,6). Además, se basa su estudio en signos clínicos, histopatología, inmunopatología o serología (1,7). El análisis de inmunofluorescencia directa (DIF) revela la ubicación de los anticuerpos dirigidos

contra la inmunoglobulina y los depósitos del complemento (4,6). En algunos casos, se obtie-ne una muestra de la sangre del paciente para la inmunofluorescencia indirecta (IIF) en sue-ro para definir mejor el pronóstico y la terapia (4,6,7,9,13,18). El pénfigo vulgar se distingue de otras condiciones que presentan clínica similar, como el penfigoide de la membrana mucosa y el liquen plano erosivo, ya que estas condicio-nes muestran diferentes patrones de tinción en el análisis DIF. La inmunofluorescencia indirec-ta y el método ELISA son estudios serológicos que pueden usarse para establecer el diagnósti-co, guiar la terapia y determinar el pronóstico del penfigo vulgar (1,7,9,12,13). Se utiliza suero del paciente para demostrar la presencia de anticuer-pos circulantes contra un antígeno hemidesmo-soma que se encuentran presentes en el 70% de los casos. Para DIF, se obtendrá una muestra de la piel perilesional adyacente a las lesiones de la ampolla (1,6). Otro medio por el que se ha investigado para el diagnóstico del pénfigo es la saliva. Los métodos diagnósticos basados en la saliva no son invasi-vos, son pruebas eficaces, sencillas y económi-cas para el diagnóstico rápido. El método ELISA usa la saliva como el sustrato biológico en lu-gar de suero sanguíneo y se ha propuesto como un método no invasivo para la evaluación sero-lógica de los trastornos autoinmunes, incluido el pénfigo vulgar, penfigoide y penfigoide am-pollar (13). Sin embargo, el diagnóstico en los niños es difí-cil debido a la baja prevalencia de la enfermedad y la amplia variedad de diagnósticos diferencia-les, pero al igual que en un adulto requiere de una biopsia (6). Existe un protocolo para observar la gravedad de la enfermedad realizado a través de un siste-ma de puntuación denominado “puntuación de gravedad de la enfermedad oral” (ODSS, por sus siglas en inglés), que se basa en un estudio di-señado por el grupo de Medicina Oral en el Hos-pital de Guy en Londres, pudiéndose aplicar a la mayoría de las enfermedades de la mucosa oral. Se desarrolló por primera vez a partir de un sis-tema de puntuación diseñado para el penfigoi-de de membrana mucosa (MMP) en múltiples si-tios (Figura 1). El ODSS registra la presencia de lesiones y el gra-do de actividad en múltiples sitios orales. Ade-

ODSS LOCALIZACIÓN TIPO DE LESIÓN DOLOR

Labios (1)

Mucosa bucal derecha (1 o 2)

Mucosa bucal izquierda (1 o 2)

Encía (1 por segmento)

Dorso de la lengua (1 o 2)

Lengua cara ventral derecha (1)

Lengua cara ventral izquierda (1)

Suelo de la boca (1 o 2)

Paladar duro (1 o 2)

Paladar blanco (1 o 2)

Orofaringe (1 o 2)

Eritema leve (1)

(Encía, una papila o <3mm)

Eritema marcado (2)

(Atrofia extensa, gingivitis generalizada)

Ulceración localizada (3)

No dolor -Máximo dolor

(0-10)

Total= Localización + Tipo de lesión + Dolor= 106 máximo

2

29eldentistamoderno julio/agosto 2020

más, incluye una evaluación subjetiva del grado de dolor oral del paciente, realizando un sumato-rio de los tres factores y obteniendo así un resul-tado de puntuación (19,20) (Figura 2).Existe otro sistema para puntuar la evolución del pénfigo llamado “Índice de Actividad de la Enfer-medad del Pénfigo” (PDAI). Éste registra la acti-vidad en nueve sitios orales y se refiere solo pa-ra erosiones o ampollas, también puede utilizarse en otras enfermedades orales (liquen plano oral y penfigoide de la membrana mucosa). Aunque tener dos sistemas de puntuación puede parecer poco práctico, se observa que el PDAI tiene com-ponentes separados para la piel, el cuero cabellu-do y la mucosa y el ODSS complementa la evalua-ción de la piel del PDAI (20). Entre los diagnósticos diferenciales de pénfi-go vulgar se encuentran el pénfigo folicáceo, el pénfigo eritematoso, el pénfigo vegetante y el pénfigo paraneoplástico. Otras lesiones derma-tológicas con morfología similar incluyen el her-pes simple, el penfigoide bulloso, la dermatitis herpetiforme, eritema multiforme y liquen pla-no (1). En las últimas décadas, se han notificado varios casos relacionados con la coexistencia de dos afecciones autoinmunes/inflamatorias re-lacionadas con la mucosa y la piel. Uno de los menos reportados es la coexistencia de pénfigo vulgar (PV) y liquen plano oral (LPO) (21). El pénfigo vulgar y el liquen plano no sólo compar-ten algunas similitudes clínicas, sino que tam-bién tienen algunas similitudes en la inmuno-patogénesis. Ambas enfermedades son causadas por respuestas inmunes aberrantes. En contras-te con el pénfigo, que está relacionado con al-gunos antígenos, incluidos Dsg1 y Dsg3, el antí-geno o antígenos que desencadena la respuesta inmune inflamatoria en el OLP sigue siendo un problema difícil (3).

TratamientoEl diagnóstico temprano marca el pronóstico de la enfermedad ya que, administrando dosis más bajas durante períodos más cortos, pueden con-trolar eficazmente la enfermedad, dependiendo de la respuesta, la dosis se reduce gradualmen-te a la dosis terapéutica mínima, tomada una vez al día para minimizar los efectos secundarios. El tratamiento se basa en la terapia sistémica y/o local con corticosteroides (1,6,7,22), gracias a la utilización de esta medicación el pronóstico de

la enfermedad ha cambiado. Antes de su uso, la mortalidad era de aproximadamente el 75% y, ac-tualmente, se reduce hasta una cifra cercana al 6% (1,6,22). Antes de 1981, los esteroides sistémicos en dosis altas se usaban ampliamente para el tratamien-to del pénfigo. A pesar de que los resultados del tratamiento fueron mejores, los efectos secun-darios relacionados con el fármaco también fue-ron mayores (10), ya que el uso de esteroides ha-ce que exista una serie de efectos secundarios (6,10,23,24). Por ello, con el paso de los años se estuvo investigando para obtener una terapia ad-yuvante, descubrieron, por tanto, los agentes in-munosupresores ahorradores de esteroides. Los más utilizados serían: metotrexato, Ig intrave-nosa, azatioprina, ciclofosfamida y micofenolato mofetilo y rituxumab (1,4,7,9,25). El rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal para los lin-focitos CD20 expresada en las membranas celu-lares de los linfocitos B y se ha convertido en un tratamiento de primera línea para pénfigo vulgar (3,7,9,26,27). El rituximab se utiliza en neoplasias malignas de células B y en enfermedades autoinmunes me-diadas por anticuerpos como la púrpura trombo-citopénica idiopática, anemia hemolítica urémi-ca, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, síndrome de Sjögren y aplasia pura de células ro-jas (27). La utilización del RTX ha variado de ser usado como agente conservador de esteroides de primera línea, tratamiento de rescate de tercera línea para pacientes refractarios, e incluso, como tratamiento de mantenimiento primario. Se dis-pone de datos limitados sobre la eficacia y segu-ridad de RTX a largo plazo. En 2015, las direc-trices de consenso europeo recomendaron RTX como tratamiento de tercera línea (23). Gerard Pitarch y cols. (27) realizaron una revi-sión en aquellos casos de pénfigo que fueron tra-tados con rituximab, observaron que en todos los casos que fueron tratados con rituximab dismi-nuyó la dosis y tiempo de los corticoides; tam-bién observaron una mejoría tanto en las lesiones cutáneas como en las mucosas. Todo ello se pu-do observar desde la segunda semana de iniciar el tratamiento, obteniendo la respuesta máxima desde la segunda semana hasta los 3 meses. Actualmente, también se utiliza para el trata-miento del pénfigo el plasma rico en plaquetas (PRP). Se trata de un plasma autólogo que tiene

caso clínico

30eldentistamoderno julio/agosto 2020

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

una concentración de plaquetas por encima de la línea de base. Es un método de tratamiento de heridas crónicas. Y es por ello que se ha in-formado recientemente que el PRP intralesional autólogo es beneficioso en el tratamiento de ero-siones orales resistentes de pénfigo vulgar (25). Otro tratamiento alternativo para el pénfigo fue la introducción de la terapia de pulso dexameta-sona-ciclofosfamida (DCP) por Pasricha et al.10 en 1981, que revolucionó el tratamiento de pén-figo, ya que se administra en cuatro fases. Da-do que el DCP es un tratamiento a largo plazo y existe la posibilidad de un mal cumplimiento por parte del paciente, como consecuencia, hace que la duración total del tratamiento esté deter-minada por la duración de la fase de inducción. La identificación de los factores que inciden en la fase de inducción será útil para el manejo ade-cuado en términos de asesoramiento al pacien-te y modificación de los factores de riesgo (28).

Los medicamentos que se han asociado con el pénfigo incluyen penicilamina, captopril, ena-lapril, cilazapril, fosinopril, ramipril, medicamen-tos antiinflamatorios no esteroideos, rifampicina, levodopa, cefalosporinas, fenobarbital, interferón, propranolol y nifedipina. Las adicciones a las dro-gas, como el consumo de cocaína, también se han asociado con el pénfigo vulgar (1).

PronósticoEl diagnóstico preciso y temprano aumenta la efi-ciencia del tratamiento (9,22,29). También aque-llos pacientes con una rápida respuesta al trata-miento cuentan con un mejor pronóstico (22). La duración del tratamiento se encuentra compren-dida en una rango de entre 1,5 y 20 años. No obs-tante, los resultados clínicos son variables, no lle-vándose a cabo en muchas ocasiones la eliminación completa de la enfermedad, a menudo determinados por las características y el entorno del individuo (1).

Bibliografía1.-Jiménez-Zarazúa O, Guzmán-Ramírez

A, Vélez-Ramírez LN, López-García JA, Casimiro Guzmán L, Mondragón JD. A Case of Acute Pemphigus Vulgaris Relapses Associated with Cocaine Use and Review of the Literature. Dermatology and therapy. 2018;8(4):653-63.

2.-de Macedo AG, Bertges ER, Bertges LC, Mendes RA, Bertges, Thais Abranches Bueno Sabino, Bertges KR, et al. Pemphigus Vulgaris in the Mouth and Esophageal Mucosa. Case Reports in Gastroenterology. 2018;12(2):260-5.

3.-Banerjee I, Bhowmik B, Maji A, Sinha R. Pemphigus vulgaris–A report of three cases and review of literature. J Family Med Prim Care. 2018;7(5):1109.

4.-Hargitai IA. Painful Oral Lesions. Dent Clin North Am. 2018;62(4):597-609.

5.-Balighi K, Daneshpazhooh M, Aghazadeh N, Rahbar Z, Mahmoudi H, Sadjadi A. Angina bullosa haemorrhagica-like lesions in pemphigus vulgaris. Australas J Dermatol. 2019;60(2):105-8.

6.-Lambogliaa ALC, Gubitosib AM, Bakerdjianc CG, Larraza GG. Pemphigus vulgaris in pediatrics: a case report. Rev Chil Pediatr. 2018;89(5):650-4.

7.-Silva SS, Nasser R, S Payne A, T Stoopler E, Pemphigus Vulgaris. J Emerg Med. 2018; 1–3.

8.-Altun E, Yayli S, Baykal Selcuk L, Aksu Arica D, Bahadir S. Clinical and demographic characteristics of pemphigus vulgaris patients. Acta dermatovenerol Croat. 2018;26(2):119-124.

9.-Saccucci M, Di Carlo G, Bossù M, Giovarruscio F, Salucci A, Polimeni A. Autoimmune diseases and their

manifestations on oral cavity: diagnosis and clinical management. J Immunol Res. 2018;2018:1-6.

10.-Pasricha JS. Pulse therapy as a cure for autoimmune diseases. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2003; 69:323-8.

11.-Feliciani C, Cozzani E, Marzano AV, Caproni M, Di Zenzo G, Calzavara-Pinton P, et al. Italian Guidelines in Pemphigus - adapted from the European Dermatology Forum (EDF) and European Academy of Dermatology and Venerology (EADV). G Ital Dermatol Venereol. 2018;153(5): 599-608.

12.-Perks AC, Farthing PM, Murphy R, Hegarty AM. A Case of Concomitant Pemphigus Foliaceus and Oral Pemphigus Vulgaris. Head and Neck Pathology. 2018;12(4):592-7.

13.-Koopaie M, Mortazavi H, Khatami A, Khodashenas Z. Salivary and serum anti-desmoglein 1 and 3 ELISA and indirect immunofluorescence in pemphigus vulgaris: Correlations with serum ELISA, indirect immunofluorescence and disease severity. Acta Dermatovenerol Croat. 2018;26(2): 91-9.

14.-Deyhimi P, Alishahi B. Study of Extrinsic Apoptotic Pathway in Oral Pemphigus Vulgaris Using TNFR 1 and FasL Immunohistochemical Markers and Tunel Technique. J Dent. 2018;19(2): 132-41.

15.-Sanath AK, Devy AS, Aithal S, Kumar GS, Prasad BG, Pradeep P. Caspase cascade pathways of apoptosis in oral pemphigus: An immunohistochemical study. J Oral Maxillofac Pathol. 2018;22(1): 48-53.

16.-Hassona Y, Cirillo N, Taimeh D, Al Khawaldeh H, Sawair F. Diagnostic

patterns and delays in autoimmune blistering diseases of the mouth: A cross-sectional study. Oral Dis.2018;24(5):802-8.

17.-Gallo R, Gariazzo L, Gasparini G, Basso D, Torino A, Cozzani E, et al. Contact allergy caused by methylisothiazolinone in a mouthwash as the likely trigger of oral pemphigus vulgaris. Contact Derm. 2018;79(2):104-5.

18.-Yamanaka Y, Yamashita M, Innocentini LMA, Macedo LD, Chahud F, Ribeiro-Silva A, et al. Direct Immunofluorescence as a Helpful Tool for the Differential Diagnosis of Oral Lichen Planus and Oral Lichenoid Lesions. Am J Dermatopathol. 2018 Jul;40(7):491-7.

19.-Ormond M, McParland H, Donaldson A, Andiappan M, Cook R, Escudier M, et al. An Oral Disease Severity Score validated for use in oral pemphigus vulgaris. Br J Dermatol. 2018;179(4):872-81.

20.-Setterfield J, Ormond M, Donaldson A, Challacombe S. Is the Oral Disease Severity Score going to be useful for dermatologists when assessing pemphigus? Reply from the authors. Br J Dermatol. 2018;179(4):1012-3.

21.-Balighi K, Mahmoudi H, Tavakolpour S, Daneshpazhooh M. Coexistence of oral lichen planus and pemphigus vulgaris. Clin Oral Investig. 2018;22(8):2953-5.

22.-Jiménez-Soriano Y, Díaz-Fernández JM. Enfermedades ampollares en la cavidad oral: pénfigo. RCOE. 2004;9(4):439-447.

23.-Keeley JM, Bevans SL, Jaleel T, Sami N. Rituximab and low dose oral immune modulating treatment to maintain a sustained response in severe

pemphigus patients. J Dermatol Treat. 2019;30(4):340-5.

24.-Grando SA. Retrospective analysis of a single-center clinical experience toward development of curative treatment of 123 pemphigus patients with a long-term follow-up: efficacy and safety of the multidrug protocol combining intravenous immunoglobulin with the cytotoxic immunosuppressor and mitochondrion-protecting drugs. Int J Dermatol. 2019;58(1):114-25.

25.-EL-Komy MHM, Saleh NA, Saleh MA. Autologous platelet-rich plasma and triamcinolone acetonide intralesional injection in the treatment of oral erosions of pemphigus vulgaris: a pilot study. Arch Dermatol Res. 2018;310(4):375-81.

26.-Yuan H, Pan M. Location of oral lesions predicts treatment resistance in pemphigus vulgaris. Br J Dermatol. 2017;177(6):1476-7.

27.-Pitarch G, Sánchez-Carazo JL, Pardo J, Torrijos A, Roche E, Fortea JM. Tratamiento de pénfigo vulgar grave resistente con rituximab. Actas Dermo-Sifiliográficas. 2006;97(1):48-51.

28.-Abreu-Velez AM, Howard MS, Padilla HJL, Tobon-Arroyave S. Subclinical oral involvement in patients with endemic pemphigus foliaceus. Dermatol Pract Concept. 2018;8(4):252-61.

29.-Lamey P, Rees T, Binnie W, Wright J, Rankin K, Simpson N. Oral presentation of pemphigus vulgaris and its response to systemic steroid therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol.1992;74(1):54-7.