Caso clínico: “Preservación de la · Caso clínico: “Preservación de la fertilidad en...
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Caso clínico: “Preservación de la
fertilidad en paciente con cáncer de
mama”
Dra Dolors Manau
Edad: 36 años. No alergias. Exfumadora, IMC=26,4
- Antecedentes Patológicos: apendicectomía
- Antecedentes Familiares: madre ca mama (62 a) y tía materna (49 a) ca ovario, tío materno ca pancreas (52 a)
- Antecedentes Ginecológicos: 12 4/30-35; ACO (8 a)PARA:0-0-0-0
- Enfermedad actual: autopalpación de nódulo en CSE-MD desde hace 1 mes.
Consulta a su ginecólogo y realiza mamografía: con imagen sugestiva de malignidad
Remitida a nuestro centro (19/10/16):
- Exploración: mamas poco voluminosas, densas, nódulo sólidoperiareolar UCE en MD de 2-3 cm no adherido a planosprofundos. Adenopatía no sospechosa en axila derecha
- ECO-mama: nódulo hipoecoico en UCE-CSE de MD de 30 mm maldelimitado, con sombra hipoecogénica posterior y vascularizado(IR:0,72)
- TRU-cut: ca mama infiltrante grado nuclear II, RE +80%, RP + 90%,HER2 negativo, CK19:+
- Estudio de extensión:
- RX tórax negativo
- TAC abdominal : negativo
- Gammagrafía ósea: negativa
- Analítica: negativa
- Estudio BRCA1 y 2 en curso
Tratamiento quirúrgico: Tumorectomía y exéresis del ganglio centinela con estudio peroperatorio + y linfadenectomía(9/11/16)
Anatomía Patológica:
- Carcinoma infiltrante de 22 mm, con ganglio centinela +
- Linfadenectomía: 1/12
- RE +80%, RP + 90%,
- Grado 3
- Necrosis tumoral:no
- Invasión linfática peritumoral: sí
- Ki67 : 20%
- HER2: negativo
T2N1M0
FEC (5Fluouracilo/Epirubicina/ciclofosfamida) x 4
+ Docetaxol x 4
+ HT+RDT
La paciente nos es remitida para valoración de preservación de la fertilidad (16/11/16)
A) Valoración del daño gonadal antes de indicar una preservación de la fertilidad
1.- Edad y reserva ovárica
2.- Gonadotoxicidad
3.- Paridad
4.- Las dos primeras
A) Valoración del daño gonadal antes de indicar una preservación de la fertilidad
1.- Edad y reserva ovárica
2.- Gonadotoxicidad
3.- Paridad
4.- Las dos primeras
Exploración ginecológica:
- Genitales externos, vagina y
cérvix dentro de la normalidad
- Ecografía transvaginal:- Genitales internos normales
- AFC= 9+8
- Analítica general y serologías (HIV, HCV, HBsAg, Ac antiHBVc, lues)
- Determinación AMH=2,8 ng/mL
Otros factores en la valoración paciente
para la criopreservación
Tipo de cáncer/estadio/pronóstico:
Buen pronóstico
Tiempo disponible para iniciar tratamiento
SÍ
Importancia de la fertilidad para la paciente
SÍ, alta
Valoración riesgo del futuro embarazo
Azim, 2011 OK
Contactar SIEMPRE con oncólogo que nos la remite
Preservación fertilidad
Trasposición ovárica/ cirugiaconservadora
Criopreservaciónovocitos
Criopreservacióncórtex ovárico
aGnRh
Eficacia - Seguridad
B) Criopreservación ovocitaria: estimulación hormonal
1.- Contraindicación absoluta para estimulación hormonal
2.- Siempre podré estimular con pautas seguras con LTZ oTMX
3.- No existen suficientes datos en numero de pacientes y
tiempo de evolución al respecto de la seguridad última delas pautas de estimulación
4.-Totalmente contraindicada en pacientes con BRCA+
B) Criopreservación ovocitaria: estimulación hormonal
1.- Contraindicación absoluta para estimulación hormonal
2.- Siempre podré estimular con pautas seguras con LTZ oTMX
3.- No existen suficientes datos en numero de pacientes y
tiempo de evolución al respecto de la seguridad última delas pautas de estimulación
4.-Totalmente contraindicada en pacientes con BRCA+
Estimulación en ca mama
?1.- Relación E2-ca mama
(plausibilidad biológica)
2.- Experiencia limitada
Incremento de estradiol
FIV mild-stimulation / Inhibidores de la aromatasa
200-450 pg/mL
FIV
1500-3000 pg/mLIO + IAC
300-450 pg/mLInducción de la ovulación
(IO)
250-300 pg/mLCiclo natural
150 pg/mL
NO
NO
NO
- Medical Birth Registry / Cancer Registry of Norway (1984-2010):8.037 ca mama:
- 138 ART- 7899 no ART
- Seguimiento medio 16 a (27 a), hasta los 40.5/42.1 años
- HR= 1.35 95% CI: 1.07-1.71 (IVF)
* Incremento leve. No informacion (ACO, ant fam, obesidad…)
- Cohorte histórica (OMEGA study):
- 19.158 FIV (1983-1995)- 5.950 otros (1980-1995)
12 hospitalesFinalizan: 53.8 y 55.3 años
- 839 ca mama; 109 ca in situ- Seguimiento : 21 años
SIR 1.01 95% CI 0.93-1.09 (general)HR 1.01 95% CI:0.86-1.19 (no FIV)
Niveles bajos de estradiol (400-500 pg/ml)
Exposición corta (7-10 días)
Exposición durante la enfermedad
NO HAY UN MODELO ESTUDIADO COMPARABLE
(realizar el tratamiento en equipos multidisciplinares
y seguimiento estricto de las pautas de estimulación con
sustancias adyuvantes : TMX, LTZ)
Prospective controlled
non-randomized (2002-14)
337 ♀ :
invasive breast carcinoma
18-45y
≤stage III
FSH<13 E2<75
No prior chemotherapy
CP oocytes and embryos
1st endpoint: recurrence rate
2nd endpoint: BRCA+ safety
Mean follow-up (y) 5.0 ± 2.1 (1-13)6.9 ± 3.6 (1-14)
Recurrences 5.0%(6) vs 5.5 %(12)
* LTZ in ER- patients
(possible nonreceptor actions of estrogens)
* 98 ♀ RE+ / 22 RE- (younger)
* 4 (4%) recurrences RE+ / 2 (9%) recurrences RE-
= relapse-free survival
* 1 recurrence study group / 2 recurrences in control group
= relapse-free survival
Conclusions:
- 120 patients - Follow up 5.5 years
- Relapse-free survival was unlikely to be affected
- No relationship with:
- RE+ (98 / 22 ♀)
- Presurgery (14 /106♀)
- BRCA+ mutation (26 / 21 ♀)
- Type 1 error. Follow-up: 10 years
Group A) Premenopausal patients treated with adjuvant TMX
(retrospective cohort)
- nº= 46
- 20 mg/d TMX. (only women with functioning ovaries)
- 29-51 y (mean=40.5)
Group B) Patients undergoing IVF for fertility preservation
(prospective)
- breast carcinoma ≤stage 3 during 10 y
- 20 BRCA1/2 +
- nº= 70 (76 cycles):
TMX 48
no TMX 28
• 20 mg/d
• TMX was added after initiation gonadotropin stimulation
• RE-, no TMX
GROUP A) Premenopausal patients treated with adjuvant TMX
Mean= 2662.8 ± 1740.5 pmol/L
Meirow D, Fertil Steril 2014; 1202:488-495
Follow-up: 3-10y
Conclusions:
- 42 patients - Follow up 3-10 years
- Relapse-free survival was unlikely to be affected
- No relationship with BRCA+
- Not requires special approval
- Possible nonreceptor actions of estrogens
- Type 1 error. Follow-up: 10 years
¿La estimulación ovárica incrementa el riesgo de ca. ovario en la pacientes BRCA+?
1073 portadoras (1995-2013)164 estimulación:
- 139 BRCA-1- 33 BRCA-2
D) Criopreservación córtex ovárico: reimplante del tejido
Principal riesgo
1.-Laparoscopia
2.-Pérdida folicular
3.-No reinicio de ciclos
4.- Reinserción y diseminación de células tumorales
D) Criopreservación córtex ovárico: reimplante del tejido
Principal riesgo
1.-Laparoscopia
2.-Pérdida folicular
3.-No reinicio de ciclos
4.- Reinserción y diseminación de células tumorales
289 estudioes (2500 pacients)
Tipo de estudios:
a) Seguimiento post-autotrasplante
b) Estudios por histología, PCR y xenotraplante
c) Estudios clínicos de afectación ovárica en pacientes
oncológicos (necropsias)
• Máx seguimiento 18 m
• 1 recidiva (no relación)
• Estudios A i B: 0%
• Estudios C: 23-46%
• No experiencia publicada con BRCA+
Ca mama
• Máx 7 a
• 1 recidiva (no relación)
• Estudios A i B: 0%
• Estudios C : 0,2-2%
Ca cervix
• 2 estudios, no reportea
• Estudio c: 7-28% en ca apéndiceCa colorectal
MUY BAJO RIESGO: LINFOMA
BAJO RIESGO: MAMA, CERVIX
SOSPECHA RIESGO: CA GASTRICO, COLON,RECTO
ALTO RIESGO: LEUCEMIA
E) Quimioprotección con aGnRH
Efecto sobre células tumorales ante la quimioterapia?
1.- Eficacia claramente demostrada
2.- Seguridad establecida
3.- Técnica experimental
4.-Técnica de preservación de la fertilidad consolidada
E) Quimioprotección con aGnRH
Efecto sobre células tumorales ante la quimioterapia?
1.- Eficacia claramente demostrada
2.- Seguridad establecida
3.- Técnica experimental
4.-Técnica de preservación de la fertilidad consolidada
Ben-Aharon 2010
Autor N Nº Patologia Endpoint Heterogenicidad
Resultad
Clowse, 2009 366 9 LH,LNH, autoinmun Función ovárica/amenorre
a
si +
Ben-Aharon2010
411 15 LH,LNH, autoinmun Amenorrea si + sólo no RCT
Kim, 2010 124 11 LH,LNH, ca mama Función ovárica si + sólo no RCT
Bedaiwy, 2011 340 6 LH,ca mama, caovario
Menstruación espontánea
si +
Chen 2011 157 4 LH, ca mama Menstruacionespontánea
si +
Yang 2013 528 5 Ca mama FOP si +
Wang,2013 677 7 Ca mama Menstruación si +
Del Mastro2014
765 9 LH,LNH,ca ovario, ca mama
FOP si +
Vitek 2014 252 5 Ca mama RH- Menstruación si no
Pero, puede disminuir, la utilización de los aGnRH, la eficacia de la PQT sobre las células tumorales?
Oktay, 2007
F)¿Que técnica de preservación de la fertilidad es la más indicada en esta paciente?
1.- Cp ovocitos
2.- Cp córtex
3.- aGnRH
4.- Ninguna
F)¿Que técnica de preservación de la fertilidad es la más indicada
en esta paciente?
1.- Cp ovocitos
2.- Cp córtex
3.- aGnRH
4.- Ninguna
¿Cómo estimular a una paciente con cáncer de mama?
A) LETROZOL: 5 mg desde 2 días antes de inicio estimulación
TAMOXIFENO: 20-40 mg durante estimulación
B) ESTIMULACIÓN: 150-300 UI FSHr/HMG
C) INHIBICIÓN HIPOFISARIA: antagonista GnRH 0,25 mg
D) INDUCCIÓN FINAL OVULACIÓN: 0.2mg aGnR
E) FASE LÚTEA: si E2>250 pg/mL el día de la punción
seguir con antagonistas y LTZ/TMX
si E2<250 mg/mL el día de la punción
sólo con antagonistas
¿Menor respuesta a la estimulación ovárica en la pacientes BRCA+?
Pacientes BRCA+ Reserva Ovárica
Pérdida cels germinales en el raton
Moslehi, 2010
Menopausia avanzada SI: Lin, 2010,Finch 2013, Koptsopoulos2006
NO: Collins ,2013, Valentini 2013
Menopausia prematura Rzepka-Gorska 2006,
Niveles AMH Titus 2013 , Wang 2014 (BRCA1)
= Michaelson-Cohen, 2014
Respuesta ovárica FIV Oktay 2010 (BRCA1)
= Meirow 2014, Almong 2012, Shapira2015
¿Menor respuesta a la estimulación ovárica en la pacientes BRCA+?
FUM0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
FECHA 18/11 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 1 /12 2 3 4
LTZ5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
FSH
rec / urin.
150 150 150 150 150 150 150 150 150 75 -
aGnRH- - - - - - - - - - 0,2
Antagonist
a
0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
Estradiol 67 120 220 301
LH
Ecografía
OD
11, 10,
5>10
14,5
12X2
11X3
17
16
15X2
14X2
19,5
18
17X2
16X2
Ecografía
OI
7<10 13,5
12X3
11X3
<10
16,5
15X3
14,5X2
14
11
19
18X2
17
16X2
15,5
14
Endometrio5 7 6,7 6,7
(Inicio 9º día del ciclo)ECO: no crecimiento folicular
E2<60 pg/mL VT 11 M-II + 2 M-I
Valoración del riesgo gonadal
Valoración individualizada de la paciente
Elección de la técnica más eficaz y segura
Información detallada
Trabajo multidisciplinar