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Caso Clinico 1: Maria, de 28 anos de idade, é filha do Sr. José (60 anos), que é
afetado por ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3), uma doença de herança autossômica dominante causada por expansões de trinucleotideos na região codificadora . Um tio paterno e duas tias paternas, já falecidos, tiveram SCA3. A penetrância da SCA3 varia com a idade, sendo de 20% em indivíduos com menos de 30 anos de idade e de 80% em indivíduos entre 50-60 anos de idade. Apesar de existir teste genético para SCA3, Maria não quer realizar o teste. Contudo, ela quer vir a ter filhos e não quer correr risco que eles venham a ser portadores da mutação responsável pela SCA3 em seus familiares.
Ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3) Doença de Machado-Joseph
• Doença neurodegenerativa – AD – a mais frequente
• Em geral de início tardio, com grande variabilidade clínica, caracterizadas pela perda progressiva de coordenação da marcha, dos movimentos das mãos dos olhos e da fala.
• Estudos moleculares:
– aumento de repetições CAG no gene ATXN3
– Indivíduos normais: 12 a 40 cópias
– Afetados: > 61 ou mais cópias da repetição.
Caso Clinico 1: a) A preocupação de Maria em vir a ter filhos com SCA3 se justifica?
Porque?
I
II
III
1 2
1 2 3 4 6
60a
28a
SCA3
Maria
José
?
I
II
III
1 2
1 2 3 4 6
:
60a
28a
portadora nao portadora
A PRIORI 1/2 1/2
~
Nao manifestar 0,8 1
A posteriori 0,4
0,9
0,4 0,5
SCA3
4 = 44,4%
9
?
I
II
III
1 2
1 2 3 4 6
60a
28a
~
1/2
2/9
~2%
4
9
?
Caso Clinico 1: b) O que você ofereceria como opções quanto a medidas preventivas
em relação a SCA3 para os futuros descendentes de Maria.
- Realizar um teste genético (analise da região de trinucleotídeo no gene SCA3) no pai de Mariana, para confirmar o diagnóstico clinico.
- Se a mutação patogênica é identificada: é possível fazer diagnóstico pré-implantação.
- A confidencialidade pode ser mantida
Caso Clinico 2: Mariana, 24 anos de idade, tem um irmão (Ricardo)
com Distrofia muscular tipo Duchenne (DMD). O laudo do teste molecular e da bióspia muscular encontram-se em anexo. Não há nenhum outro caso de DMD na família. Mariana agendou uma consulta com você, pois quer decidir quanto a sua futura prole.
Nome: GBL Registro: C- 26010
Data de Nascimento: 24/05/2006 Sexo: ( ) F ( X )M
Material: amostra de sangue periférico coletada pelo CEGH Coleta: 29/11/2012 Exame Solicitado: Pesquisa de mutação no gene da Distrofina
Encaminhamento: Dra. Adriana Relatório: 28/01/2013
_________________________________________________________________________________________ CENTRO DE ESTUDOS DO GENOMA HUMANO (CEGH) – http://www.genoma.ib.usp.br
Depto de Genética e Biologia Evolutiva – IB – Universidade de São Paulo Rua do Matão, travessa 13, nº 106 - Cidade Universitária - SP - CEP: 05508-090
Telefone: (55 11) 3091-0878 / Fax: 3091-0852
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Indicação: Teste molecular solicitado para pesquisa de deleção ou duplicação no gene
da Distrofina. O paciente apresenta quadro clínico compatível com o
diagnóstico de Distrofia Muscular do tipo Duchenne.
Metodologia: 1. Dosagem da Enzima Creatinofosfoquinase (CK) realizada pelo Laboratório de
Análises Clínicas da Faculdade de Ciências Farmacêuticas – USP (Valores de referência para mulheres: 26-155 U/L e para homens: 26-189 U/L)
2. Análise de deleção e duplicação nos 79 exons e da região promotora do gene
da Distrofina pela técnica de MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe
Amplification - MRC Holland SALSA kit P034/P035). Este método não detecta mutações de ponto.
Resultados: 1- CK : 22275 U/L (laudo de resultados nº 8854F). 2- Não foi detectada deleção ou duplicação no gene da Distrofina.
Interpretação: O resultado acima não exclui o diagnóstico de Distrofia Muscular do tipo
Duchenne (DMD).
Comentários: 1- A DMD é uma doença genética ligada ao cromossomo X que afeta indivíduos
do sexo masculino.
2- Cerca de 60-70% dos pacientes afetados pela DMD apresenta uma deleção molecular no gene da Distrofina; 7-10% dos pacientes apresentam uma
duplicação neste gene e os casos restantes aparentemente resultam de
mutações de ponto.
Dadas as potenciais implicações para outros membros da família, todos os testes genéticos devem ser
acompanhados de aconselhamento genético. Referências Gatta V, Scarciolla O, et. al. Identification of deletions and duplications of the DMD gene in affected males and carrier females by multiple ligation probe amplification (MLPA). Hum Genet. 2005 Jun;117(1):92-8. Epub 2005 Apr 20.
Zatz, M., Genômica das doenças neuromusculares e neurodegenerativas. In: Genômica São Paulo: Ed. Atheneu. p. 347-360, 2004. Gene Reviews: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1119/
OMIM: http://omim.org/entry/300377 MRC-Holland (SALSA MLPA KIT P034/P035) - http://www.mrc-holland.com
Dra. Naila C. V. Lourenço Bach. Antonia M. P. Cerqueira Dra. Rita de C. M. Pavanello CRBio 39008/01-D CRBio 26456/01-D CRM 46300
Certificado pelo EMQN (The European Molecular Genetics Quality Network)
Teste Genético realizado em amostra de DNA de Ricardo
Avaliação da distrofina em amostra de biopsia muscular
de Ricardo
Caso Clinico 2:
a) Como você orientaria Mariana em relação a riscos genéticos para seus futuros filhos
?
HETEROZIGOTA NÃO HETEROZIGOTA
A PRIORI 4 m 1- 4 m = 1 ~
CONDICIONAL 1/2 m
2 m = 2 m = 2
2 m + m 3 m 3 A posteriori
4 m = 2m
2
m
H = 2m + H
2
H - = 2m H
2
2H –H =2m
2
H =2m
2
H = 4m
1/2
1/3
1/4
1/12
2/3
Caso Clinico 2:
b) que testes genéticos você recomendaria
Atualmente: Sequenciamento de nova geração: identifica deleções, duplicações e mutações de ponto.
Sempre que possível, testar o proposito afetado
Caso clinico 3 O Casal Priscila (26 anos) e Mario (27 anos),
clinicamente normais e primos de 1o. grau ( seus pais são irmãos), desejam saber se tem risco de virem a ter crianças afetadas por fenilcetonuria, uma vez que o irmão de Priscila é afetado por esta doença. Fenilcetonuria (PKU) é uma doença com padrão de herança autossômico recessivo, e a incidência da doença é de 1/50.000.
Caso clinico 3
a) Como você faria o aconselhamento genético para esta família, quanto ao risco de recorrência da PKU
b) Há indicação de realizar algum teste genético?
C) Se Priscila e Mario não fossem primos, sua conduta mudaria?
Aa
2/3
Aa Aa
Aa
1/2
1/2
Aa
1/4
Aa
1/4 x 2/3 x 1/4
1/24
Caso clinico 3 b) Há indicação de realizar algum teste genético.
Sim
TESTAR MARIO PARA MUTAÇAO
Quando a frequencia é > 1 É recomendável
Aa
2/3
PKU
p2+2pq+q2
aa = q2 = 1/50.000
q = 1/220
p = 1-1/220 ~1
2pq= 1/110
Aa Aa
aa
1/110 x 2/3 x 1/4
1/660
Aa
1/110
c) Se Priscila e Mario não fossem primos, sua
conduta mudaria?
Doenças de Herança Autossômica Recessiva
Frequência mais alta em certas populações
1/3600 em população de Judeus Ashkenazi 1/400.000 População mundial
Em qual das duas populações há chance maior de ter afetados que são
heterozigotos compostos para mutações no gene HEXA?
Se justifica triagem de heterozigotos nestas populações?
Doença de Tay Sachs
Doença de armazenamento lisossômico
Deficiência de hexosaminidase A
Morte neuronal começando aos 3-6 meses de vida
Regressão motora, perda visual e dos movimentos voluntários
Estado vegetativo após ~1 ano
Incidência
Doenças de Herança Autossômica Recessiva
Frequência mais alta em certas populações
1/3600 em população de Judeus Ashkenazi 1/40.000 População mundial
Em qual das duas populações há chance maior de ter afetados que são
heterozigotos compostos para mutações no gene HEXA?
Se justifica triagem de heterozigotos nestas populações?
Doença de Tay Sachs
Doença de armazenamento lisossômico
Deficiência de hexosaminidase A
Morte neuronal começando aos 3-6 meses de vida
Regressão motora, perda visual e dos movimentos voluntários
Estado vegetativo após ~1 ano
Incidência
Frequencia de heterozigoto= 1/30 1/100
Na população geral
Efeito fundador – um tipo de deriva genética