CAS CLINIQUE 2015-7 Groupe hospitalier St-André mardi 15/03/2016

Laboratoire d’Hématologie Cytologie

Dr C.James Dr S.Dulucq

Dr V.Augis

Dr V.Fuster

Dr N.Lechevalier

Julien Ecart, interne

EPP CHU N°44

Admission Histoire de la maladie

Antécédents

Mr. B. Philippe, 61 ans

Patient qui présente une perte de poids de 8kg en 3 semaines, asthénie et polydypsie associée. Bilan

prescrit par son MT qui retrouve une insuffisance rénale aiguë avec hypercalcémie, sans antériorités

connues. Envoyé aux urgences dans ce contexte par son MT le 15/12/2015

Médicaux :

- Paralysie a frigore en 2004

- Syncope en 2004

- Souffle cardiaque dans l’enfance

- FA en 2012 hospitalisé à Robert Piqué

- Apnées du sommeil résolutives suite à une perte de

poids en 2012

- Psoriasis depuis 1990

- Notion d’allergie réactionnelle à l’augmentin et la

pyostacine

Chirurgicaux :

- Appendicectomie, retrait du ménisque droit,

tympanoplastie OG, canal carpien D, cytoscopie avec

prélèvement pour un bilan d’hématurie

Tabac sevré en 2012 (50 PA), alcool occasionnel

Traitement à l’entrée

- Kardégic 70mg 1 sachet à midi

- Crestor 20mg

- Kétoprofène 100mg 1cp le matin

- Paroxétine 20 mg 1cp le matin

Bilan d’admission

NUMERATION GLOBULAIRE

GB 8,00 G/L

GR 4,44 T/L

Hb 13,3 g/100ml

Ht 40,5 %

VGM 91,3 fl

CCMH 32,8 g/100ml

TCMH 30,0 pg/L

IDR 14,2 %

Plt 311 G/L

FORMULE SANGUINE LH780

PNN 60,9 soit 4,87 G/L

Lympho 24,8 Soit 1,98 G/L

Mono 8,8 Soit 0,70 G/L

Eosino 5,0 Soit 0,40 G/L

Baso 0,5 Soit 0,04 G/L

Numération Formule Sanguine Normal

Aucune alarme automate

COAGULATION

TP 77 % N : 70 - 120

BIOCHIMIE

Urée 9,7 mmol/L

Créat 202 µmol/L

Na+ 140 mmol/L

K+ 4,41 mmol/L

Cl- 102 mmol/L

HCO3- 14 mmol/L

Ca2+ 2,89 mmol/L

Phopshore 1,17 mmol/L

Protéines 88 g/L

Bilirubine 5 µmol/L

ASAT 24 U/L

ALAT 19 U/L

PAL 89 U/L

CRP 14,4 mg/L

Insuffisance rénale, Hypercalcémie,

Hyperprotidémie, Inflammation

Suite du bilan d’admission

BIOCHIMIE

Albumine 34,2 g/L

Β2-μG 6,62 mg/L

ELECTROPHORESE DES PROTEINES

Sérologies virales

VHB / VHC / VIH Négatives

EBV / CMV IgG positives

(infections anciennes)

Suite du bilan d’admission

ELECTROPHORESE DES PROTEINES

FRACTION % g/L

Albumine 41,0 34,4

Alpha1 4,8 4,0

Alpha2 12,8 10,8

Beta1 21,0 17,6

Beta2 7,2 14,5

Gamma 3,2 2,7

Pic d’allure monoclonale

en Beta

28,1

Pic d’allure monoclonale

en Beta

1,5

Profil inflammatoire

Présence d’anomalies d’allure monoclonale au

protéinogramme. 2 pics en beta. Voir

immunofixation.

Baisse des gammaglobulines résiduelles

Suite du bilan d’admission

EXAMEN BIOCHIMIE URINAIRE

Protéines Ur 34,2 g/L

Créatinine Ur 6,62 mmol/L

Rapport Prot/Créat Ur 160,5

Sang (recherche) Positive

ELECTROPHORESE DES PROTEINES

URINAIRES

Conclusion :

Présence de protéines en faveur d’une atteinte

glomérulaire (albumine, transferrine, IgG) associé

à une atteinte tubulaire (alpha1-microglobuline) =

discrète protéinurie mixte.

Présence de bandes d’allure monoclonale.

Immunofixation en cours.

DOSAGE DES IMMUNOGLOBULINES

IgG 29,8 g/L

IgA 0,393 g/L

IgM <0,180 g/L

IMMUNOFIXATION DU SERUM

Mise en évidence d’une immunoglobuline

monoclonale de type IgG lambda et d’une

chaine légère libre monoclonale lambda

CHAINES LEGERES LIBRES SERIQUES

CLL kappa 13,20 mg/L

CLL lambda 734,00 mg/L

Rapport k/λ 0,02

Commentaire : Rapport k/λ compatible avec

l’anomalie monoclonale de type lambda

connue

Au total

Patient présentant :

- Cliniquement : Asthénie et perte de 8kg en 3 semaines

- Biologiquement : hypercalcémie, IRA, anomalies monoclonales sanguines

et urinaires, protéinurie

Que suspectez-vous ?

UN MYELOME !

Quels examens doivent-être effectués pour développer cette hypothèse

diagnostic ?

Myélogramme, Imagerie à la recherche d’atteintes osseuses

Un premier myélogramme est alors prélevé, malheureusement hémodilué et

donc non contributif, un deuxième est alors effectué

MOELLE

x10

x10

x50

X50

X50

X50

X100

X100

Conclusion Myélogramme

Indication : Suspicion de myélome

Conclusion : Moelle de bonne densité, présentant un infiltrat plasmocytaire franc estimé à 29%, en

faveur du diagnostic du myélome. Il n’a pas été observé d’anomalies des autres lignées.

Lignée granuleuse :

Myéloblastes : 0 %

Promyélocytes : 0 %

Myélocytes et métamyélocytes : 25 %

Polynucléaires neutrophiles : 29 %

Polynucléaires éosinophiles : 4 %

Polynucléaires basophiles : 0 %

La lignée granuleuse est quantitativement et qualitativement normale

Densité : Normal Mégacaryocytes : Assez nombreux et qualitativement normaux

Lignée érythroblastique :

Erythroblastes : 8 %

La lignée érythroblastique est hypoplasique

Lymphocytes : 5 %

Plasmocytes : 29 %

Il s’agit de plasmocytes matures

Monocytes : 0 %

Cellules anormales : 0 %

Cellules indifférenciées : 0 %

Un tube de moelle osseuse est envoyé à Toulouse pour étude cytogénétique

Bilan radiologique

La radiographie du squelette n’a pas mise en évidence de lésion

ostéolytique.

Mais l’IRM du 12/01/2016 montre une infiltration osseuse diffuse

modérée à sévère au niveau du toit du cotyle gauche + tassement

vertébral du plateau supérieur T6

Prise en charge du patient

- Hyperhydratation pour IRA et correction de l’hypercalcémie

(biphosphonates +/- calcitonine)

- 28/12/2015 : Début de traitement par protocole VELCADE-

DEXAMETHASONE de J1 à J4 et de J9 à J12

- Sortie d’hospitalisation le 15/01/2016, pas d’épisodes fébriles, mais

asthénie et anxiété majeure Correction de l’hypercalcémie, mais

persistance d’une insuffisance rénale

- Revue le 19/01/2016 pour la 2ème cure du protocole

- Prolifération monoclonale de plasmocytes, de localisation

préférentielle dans la moelle osseuse, souvent accompagnée de

la sécrétion d’une Ig monoclonale complète ou non

Famille des gammapathies monoclonales

- Classification OMS 2008 : Classé dans les tumeurs à cellules B

matures, rubrique « Tumeurs plasmocytaires » :

- Variants du myélome multiple : MM asymptomatique (smoldering

MM),MM non sécrétant, Leucémie à plasmocytes

- Plasmocytomes : plasmocytome solitaire osseux, plasmocytome solitaire

extra-osseux

- Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS)

- Maladies par dépôts de chaînes d’Ig : Amylose primitive (AL), Maladies

par dépôt de chaîne lourde ou légère d’Ig ;

- MM ostéosclérotique (syndrome POEMS)

MYELOME : Définitions

- Presque toujours précédé d’un stade pré-malin asymptomatique

le MGUS (retrouvé chez 3-4% de la pop de plus de 50 ans),

âge médian du diagnostic = 65 ans.

- Environ 1% des MGUS évolue vers un MM chaque année

- Si sécrétion d’une Ig IgG le plus fréquent. Les MM à IgM sont

extrêmement rares

- En général, découverte souvent fortuite chez un sujet âgé:

• Bilan systématique

• Devant une AEG +/- manifestations osseuses (douleurs, signes radio, fractures)

manifestations rénales

infections à répétition

manifestations de l’hypercalcémie (déshydratation, confusion)

manifestations liées à l’hyperviscosité

manifestations hématologiques (anémie, hématies en rouleaux)

MYELOME : Définitions

- La cellule monoclonale maligne : le plasmocyte

- Va être responsable de l’hyperproduction de l’Ig monoclonale et

de ses conséquences cliniques

- Producteur de divers cytokines, notamment de l’IL 6, qui va

rompre l’équilibre ostéoblastes/ostéoclastes par hyperactivation

de ces derniers en faveur de la résorption osseuse

Hypercalcémie et Lésions ostéolytiques

- ATTENTION, dans le MM : %age de Plasmocytes variable

- Hémodilution fréquente (moelle hypervascularisée)

- Répartition médullaire hétérogène (variabilité inter-territoire)

- Îlots plasmocytaires Compte difficile

MYELOME : Physiopathologie

MGUS Myélome indolent Myélome Multiple

Plasmocytose

médullaire <10%

10-60% mais sans

autres critères*

>10% si associés à

d’autres critères*

ou

>60% même sans critères*

Protéine

monoclonale

sérique

< 30g/L (ou prot. ur < 500mg/24h)

>30g/L

(ou prot. ur > 500mg/24h) X

Critères

CRAB Absent Absent Parfois présent

ET

ET

Classification en fonction du stade (selon l’IMWG update 2014)

MYELOME

ET/OU

ET

Classification en fonction du stade (selon l’IMWG update 2014)

MYELOME

*Les critères du Myélome Multiple

CRITERES CRAB :

Hypercalcémie >0,25 mM au dessus de la normalité ou

> 2,75 mM

Insuffisance rénale Clairance créatinine < 40mL/min ou

créatininémie > 177 μM

Anémie En dessous de 2g/dL de la valeur basse

de normalité ou <10g/dL

Lésions osseuses 1 ou plusieurs lésions ostéolytiques à la

radiographie ou au scan

BIOMARQUEURS DE MALIGNITE :

Plasmocytose médullaire > 60%

Ratio de CLL impliqué/non impliqué > 100

> 1 lésion focale à l’IRM

MGUS Myélome indolent Myélome Multiple

Plasmo

cytose

médullai

re

<10%

10-60% mais

sans autres

critères*

>10% si associés à

d’autres critères*

ou

>60% même sans

critères*

Protéine

monocl

onale

sérique

< 30g/L

(ou prot. ur <

500mg/24h)

>30g/L

(ou prot. ur >

500mg/24h)

X

Critères

CRAB Absent Absent Parfois présent

MYELOME

Le diagnostic différentiel

- Découverte d’un pic monoclonal

- MGUS

- Myélome

- Maladie de Waldenstrom

- Amylose

- Plasmocytome solitaire

- Leucémie à plasmocytes

- Lymphomes, LLC SLP

- Maladies auto-immunes

- Infections transitoires

- Plasmocytose sanguine

- Réactionnel (chimio, infection,

rubéole, dengue)

- Myélome (rare)

- Leucémie à plasmocytes

MYELOME

- Sur des anomalies radiologiques

- Ostéoporose

- Métastases osseuses de tumeurs

solides

- Sur une hypogammaglobulinémie

- Bilan de myélome

- LLC

Les examens complémentaires biologiques à réaliser au diagnostic

Calcémie : hypercalcémie > 2.75 mM dans 13% des cas

Créatininémie : Insuffisance rénale : si créatininémie > 177 µM dans 19%

des cas

Béta-2 microglobuline sérique : reflet de la masse tumorale ; puissant facteur

pronostique (si > 3 mg/L = forte masse tumorale)

CRP : synthétisée par le foie sous contrôle de l'IL-6 ; Reflet indirect de la production

d’IL-6 (si > 6 mg/L = clone plasmocytaire agressif).

LDH : augmentées chez 15% des patients ( = signe clone plasmocytaire agressif)

Recherche d’anomalies cytogénétiques : [t(4 ;14)], del 17p de mauvais

pronostic

Hypoalbuminémie : si < 35 g/L (reflet d’un clone agressif).

MYELOME

MYELOME BIOCHIMIE

Albumine 34,2 g/L

Β2-μG 6,62 mg/L

MYELOME

Moins utilisée aujourd’hui

L’immunophénotypage

MYELOME

Plasmocytes

normaux

Myélome Leucémie à

plasmocytes

CD19 + - -

cIg + + +

CD38 + + + ou -

CD138 + + +

CD56 - + -

CD56 positif chez 2/3 des patients. Marqueur d’activation et d’adhésion, sa perte

dans la leucémie à plasmocytes serait à l’origine du pouvoir disséminant

Utilisé dans le suivi des patients, pour voir l’évolution du MGUS MM et la MRD

Cytogénétique

A pour but dans le cadre du MM d’une évaluation du pronostic et d’une

estimation de la maladie résiduelle

Problème technique :

Les plasmocytes possèdent un index mitotique très faible et sont peu

sensibles aux agents mitogènes Caryotype standard impossible

Donc utilisation de puces + FISH pour son étude

Les anomalies retrouvées :

MYELOME

ANOMALIES NUMERIQUES ANOMALIES STRUCTURALES

FAVORABLE Hyperdiploïdie (47 à 60

chromosomes) 65% des patients

/

DEFAVORABLE Hypodiploïdie (< 46 chromosomes)

30% des patients

Délétion 17p 10% des patients

SANS CONSEQUENCE / Délétion 13 48% des patients

t(4;14) 15% des patients

Cytogénétique

Médiane de survie environ 5 ans

Traitements actuels

Référentiel régional « Réseau de Cancérologie d’Aquitaine » pour la prise en charge

du myélome multiple (2010)

MYELOME

Age < 65 ans > 65 ans

1ère ligne Chimio haute dose + autogreffe

Induction : Velcade-DXM +

Thalidomide/Lénalidomide

Melphalan-Prednisone-Thalidomide

Melphalan-Prednisone-Velcade

Traitements associés : Biphosphonates, EPO, Radiothérapie localisée si lésion osseuse

invalidante , cimentoplastie

Nouveaux traitements : Elotuzumab (anti-SLAMF7), daratumumab (anti-CD38),

immunothérapie anticorps bi-spécifiques (anti-CD3/anti-CD38), Carfilzomib

Suivi

- Suivi du pic +++ par l’EPP, éviter le dosage pondéral des Ig

- Dosage des chaines légères libres (MM non sécrétant, à chaine légère)

Objectifs du traitement

MYELOME

Critères de rechute

MYELOME

Synthèse, évaluation des pratiques

professionnelles

- Lors du myélogramme pour suspicion de myélome Penser à prélever les tubes pour la

FISH et prévoir le prélèvement en semaine pour permettre son envoi à Toulouse !

- Nouveaux critères diagnostiques depuis 2014, importance de la biologie au moins 60%

de plasmocytes = traitement d’entrée même si absence de critères CRAB

- Pièges du myélogramme dans le diagnostic du myélome multiple : hémodilution partielle,

variabilité interterritoire, îlots plasmocytaires

- Attention aux plasmocytes binucléés : ce n’est pas un signe de dysplasie !

EPP CHU N°44

Bibliographie

- Classification des hémopathies malignes (OMS 2008, FAB)

- Cours de DES « Gammapathies monoclonales» de N. LECHEVALIER

(janvier 2016)

- Vincent Rajkumar et al, International Myeloma Working Group updated

criteria for the diagnosis of multiple myeloma, 2014

- www.hematocell.fr

- http://smartfiches.fr/hematologie/item-317-myelome-multiple-des-

os/facteurs-pronostiques

- http://www.canceraquitaine.org/sites/default/files/documents/INFOS-

PRO/referentiels/hematologie/Ref-Myelome-multiple-0910.pdf