CARIN-Studie 1

CARIN-Studie 2

CARIN-Studie 3

CARIN-Studie 4

Die Vier El emente

Der Kl inischen Studien Im Br ustzentr um

Kr eis Reckl inghausen

Die Vier El emente

Der Kl inischen Studien Im Br ustzentr um

Kr eis Reckl inghausen

CARIN-Studie 5

NeoadjuvantNeoadjuvant

1st line

AdjuvantAdjuvant

2nd/3rd line2nd/3rd line

CARIN-Studie 6

InnovativInnovativ

Translational

IntegrierbarIntegrierbar

PatientengerechtPatientengerecht

CARIN-Studie 7

UNTER DER UNTER DER ZELLOBERFLÄCHEZELLOBERFLÄCHE

Intrazellulär

Extrazellulär

Membran

Intrazellulär

Extrazellulär RezeptorMembran

WF

Intrazellulär

Extrazellulär RezeptorMembran

Signaltransduktion

WF

Intrazellulär

Extrazellulär

Tyrosin-Kinasen

RezeptorMembran

Signaltransduktion

WF

Intrazellulär

Extrazellulär

Tyrosin-Kinasen

RezeptorMembran

Proliferation ↑Apoptose ↓

Signaltransduktion

WF

Intrazellulär

Extrazellulär

Tyrosin-Kinasen

RezeptorMembran

Proliferation -Apoptose +

Signaltransduktion

WF

Intrazellulär

ANTIKÖRPER (-mabs)ANTIKÖRPER (-mabs)

Extrazellulär

Tyrosin-Kinasen

RezeptorMembran

Proliferation --Apoptose ++

Signaltransduktion

WF

Intrazellulär

ANTIKÖRPER (-mabs)ANTIKÖRPER (-mabs)

Extrazellulär

Tyrosin-Kinasen

Rezeptor

SMALL MOLECULES (-nibs)

Membran

Proliferation ---Apoptose +++

Signaltransduktion

WF

Intrazellulär

z.B. Trastuzumab, Pertuzumab z.B. Trastuzumab, Pertuzumab

Extrazellulär

Tyrosin-Kinasen

Rezeptor

z.B. Lapatinib, Sorafenib, Sunitinib

Membran

Proliferation ---Apoptose +++

Wachstumsrezeptor- (EGFR-) BlockadeWachstumsrezeptor- (EGFR-) Blockade

Signaltransduktion

WF

Intrazellulär

HERCEPTIN HERCEPTIN R R

Extrazellulär

Tyrosin-Kinasen

Rezeptor

TYVERB R

Membran

Proliferation ---Apoptose +++

EGFEGFTGFTGFαα

AmphiregulinAmphiregulinββ -cellulin-cellulin

HB-EGFHB-EGFEpiregulinEpiregulin HeregulinsHeregulins

NRG2NRG3

Heregulinsβ -cellulin

ZysteinreicheDomänen

TyrosinkinaseTyrosinkinaseDomäneDomäne

HER1EGFRErbB-1

HER2/neuErbB-2

HER3ErbB-3

HER4ErbB-4

C-Terminus

100

100

100

44

82

33

36

59

24

48

79

28

Die EGF-Rezeptor FamilieDie EGF-Rezeptor Familie

MetastasisProliferation/MaturationSurvival/Apoptosis Angiogenesis

MAPK

MEK

Gene transcriptionCell-cycle progression

PI3-K

RAS RAF

SOS

GRB2

PTEN AKTSTAT

pY

pYK K

pY

M

G1S

G2

Ungestörte Signalübertragung Ungestörte Signalübertragung

Courtesy of José Baselga (modifi ed)

MetastasisProliferation/MaturationCell Repair/Survival Angiogenesis

MAPK

MEK

Gene transcriptionCell-cycle progression

PI3-K

RAS RAF

SOSGRB2

PTEN AKTSTATpY

pYK K

pY

X X X XY

X

Hemmung der SignalübertragungHemmung der Signalübertragung

Courtesy of José Baselga (modifi ed)

MetastasisProliferation/MaturationCell Repair/Survival Angiogenesis

MAPK

MEK

Gene transcriptionCell-cycle progression

PI3-K

RAS RAF

SOSGRB2

PTEN AKTSTATpY

pYK K

pY

M

G1S

G2

X X X XY

X

Hemmung der SignalübertragungHemmung der Signalübertragung

VEGFVEGF

CytokineCytokine

OncogeneOncogene

Cell growth Cell growth factorsfactors

HypoxieHypoxie

Auslösung Angiogenese Auslösung Angiogenese

Vascular Vascular endothelial cellendothelial cell

VEGFVEGFreceptorreceptor

PericytePericyte

VEGF stimuliert Endothel VEGF stimuliert Endothel

Signalübertragung Signalübertragung

EGF

IGF-1 PDGF

IL-8

bFGF

Hypoxia ↑COX-2 ↑

NO ↑Oncogenes ↑

VEGF releaseBinding and activation

of VEGFR

H2O2

ProliferationSurvival Migration

ANGIOGENESISPermeability

Increased expression(MMP, tPA, uPA, uPAr,

eNOS, etc.)

–P–P

P– P–

Adapted from Ferrara et al. Oncologist 2004 and Ferrara et al. Nature Med 2003

VEGFVEGF

AngiogenesisAngiogenesis

KapillaraussprossungKapillaraussprossung

Progression Progression

Large tumour

• Vascular

• Metastatic potential

Angiogener Switch Angiogener Switch

Adapted from Bergers, et al. Nature 2002

Angiogenic switchResults in overexpressionof pro-angiogenic signals,such as VEGF

Small tumour (1–2mm)Small tumour (1–2mm)

• AvascularAvascular

• DormantDormant

VEGF als SchlüsselVEGF als Schlüssel

1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 19973. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997

VEGF

VEGFbFGF

TGFβ -1 VEGFbFGF

TGFβ -1PIGF

VEGFbFGF

TGFβ -1PIGF

PD-ECGF

VEGFbFGF

TGFβ -1PIGF

PD-ECGFPleiotrophin

Bevacizumab Bevacizumab

VEGFVEGF

Anti-VEGFAnti-VEGFantibodyantibody

Blebbing ofBlebbing ofendothelial cellendothelial cell

VEGF receptorVEGF receptor

Bindung von VEGFBindung von VEGF

Regression InhibitionNormalisierung

Rückbildung des Tumors

Verstärkte Wirkung begleitender Therapien

Beugt dem Wachstum von Micrometastasen vor

Frühe Effekte Kontinuierliche Effekte

Frühe und späte Effekte

Rückbildung vorhandener unreiferTumorgefäße1-7

Normalisierung bestehender Tumorgefäße 5-8

Hemmung der Blutgefäßneubildung des Tumors1,2,9,10

1. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111. 2. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 3. Erber R et al. FASEB J. 2004;18:338-340. 4. Tong RT et al. Cancer Res. 2004;64:3731-3736. 5. Jain RK. Nat Med. 2001;7:987-989. 6. Jain RK. Science. 2005;307:58-62. 7. Lee CG et al. Cancer Res. 2000;60:5565-5570. 8. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 9. Gerber HP et al. Cancer Res. 2005;65:671-680. 10. Warren RS et al. J Clin Invest. 1995;95:1789-1797.

PP

PP

Tyrosinekinaseinhibition Tyrosinekinaseinhibition am VEGF-Rezeptoram VEGF-Rezeptor

TKI

Downstream phosphorylation BLOCKED

VEGF

AKT /PKB

Pl3K

PDGFR

SHC

GRB2SOS

Ras

Raf

MEK

Erk

TranscriptionProliferation

STAT1

STAT3

Survival

AKT /PKB

Pl3K

ScK

PLCαPKC

Raf

MEK

Erk

TranscriptionProliferation

FAK

Paxillin

MigrationPermeability

Survival

VEGFR

- nibs: Angriffspunkte - nibs: Angriffspunkte

- nibs: Angriffspunkte- nibs: Angriffspunkte

•

Anti-PDGF-R, c-kit, fl t-3

Anti-Tumor-Effekt

Anti-VEGF-R

Anti-Angiogenese

TKI in Tumor- und EndothelzellenTKI in Tumor- und Endothelzellen

PDGFR

VEGFRFGFR

Endothelial cell

DECREASEDANGIOGENESIS

FGFR

PDGFR

FLT-3

c-KIT

INCREASED APOPTOSISAND CELL-CYCLE ARREST

Multiple TKIs

Tumour cell

Multiple TKIs

Adapted from Bjornsti, Houghton. Nat Rev Cancer 2004

Proliferation, Antiapoptose, Angiogenese

PShc

Grb2Sos Ras

Raf

MAPKK

MAPKP

PPI3K

Akt

mTORmTOR P

21HERH

Signaltransduktion: m -TOR - Pathway

Tumorzelle

VEGFR

VEGF

PPI3K

Akt

PmTORmTOR

GefäßLapatinibSunitinib SorafenibPazopanibAxitinib

Temsirolimus,Everolimus

Bevacizumab

RedundanzRedundanz

CARIN-Studie 38

NEONEO

ADJUVANT: ADJUVANT:

GEPAR GEPAR QUINTOQUINTO

Ein Phase III Studienprogramm zur Kombination von Bevacizumab, Everolimus (RAD001) und Lapatinib mit einer

neoadjuvanten Chemotherapie bei primärem Mammakarzinom

GBG 44 – EudraCT-Nr. 2006-005834-19

Eine gemeinsame Studie der AGO Mamma und der GBG

Her-2 negativ (Setting I + II)

R

EC +/-B

RNC

CR /PR

Pw

Pw+R

T+/-B +/- Bevacizumab

RAD001

E = Epirubicin (90 mg/m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zyklen)C = Cyclophosphamid (600 mg/m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zykl.)B = Bevacizumab (15 mg/kg i.v.: Tag 1 q Tag 21 - 8 Zyklen)

2

2

+/- Bevacizumab

Op

erat

i on

Sta

nzb

iop

sie

So

no

gra

ph

ie2

. S

tan

zbio

psi

e

Pw = Paclitaxel, wöchentlich (80 mg/m : Tag 1 q Tag 8 - 12 Wo.)R = RAD001 (5 mg täglich)T = Docetaxel (100 mg/m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zyklen)

2

2

Studiendesign I

Postoperative Behandlung: endokrine Therapie und / oder Bisphosphonate (NATAN-Studie)

Her-2 positiv (Setting III)

EC+H

Trastuzumab

Lapatinib

EC+ L T+L

R

Trastuzumab insgesamt 1 Jahr(einschließlich Therapie)

Trastuzumab 1 Jahr

E = Epirubicin (90 mg/m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zyklen)C = Cyclophosphamid (600 mg/m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zykl.)T = Docetaxel (100 mg/m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zyklen)

2

2

2

T+H

Op

erat

ion

Sta

nzb

iop

sie

H = Trastuzumab (8 mg/kg: LD / 6 mg/kg: Tag 1 q Tag 21)L = Lapatinib (1250 mg täglich - 24 Wochen, CAVE: Run-In Phase Zyklen 1 und 5: 1000 mg/Tag)

Studiendesign II

Biomaterialsammlung(Zustimmung der Patientin erforderlich)

Formalingewebe / RNALater Gewebe / Kryogewebe / Serum / Vollblut

Subprotokolle: Erklärung: Ansprechpartner:

CTC/CEC (laboratory substudy)siehe Prüfplan S. 68Bestimmung zirkulierender Tumor-, Epithelzellen

Zusätzlich 20 ml Blutentnahme pro Zeitpunkt (3x) in spezielle Röhrchen (CellSearch)

Dr. Sven Kappel, GBGMail: trafo@germanbreastgroup.deTel.: 06102 / 7480-453

PREDICT (diagnostic substudy)siehe Prüfplan S. 70Biomarkertest

Prätherapeutische Stanze (zeitnah nach Berlin) Her-2 neg. Patienten

Dr. Sven Kappel, GBGMail: trafo@germanbreastgroup.deTel.: 06102 / 7480-453

SENTINA (surgical substudy)siehe Prüfplan S. 72

In Vorbereitung Herr Prof. Dr. Kühn (Esslingen)Tel.: 0711 / 3103-3051

SOS (surgical outcome substudy)siehe Prüfplan S. 74

In Vorbereitung Herr Dr. Rezai (Düsseldorf)Tel.: 0211 / 69922-200Herr Prof. Dr. Costa (Magdeburg)Tel.: 0391 / 67-17310Herr Prof. Dr. Blohmer (Berlin)Tel.: 030 / 8272-2311

Biomaterial / Subprotokolle

ADJUVANT: ADJUVANT: BETHBETH

BeBevacizumab with vacizumab with TTrastuzumab Adjuvant rastuzumab Adjuvant

Therapy in Therapy in HHER2+ Breast ER2+ Breast Cancer Cancer

BETH TRIALBETH TRIALCIRG 011/NSABP B-44CIRG 011/NSABP B-44Sponsored by RocheSponsored by Roche

Node-Positive or High Risk Node-Negative Breast Cancer HER2 Positive by Central Testing

BETH Trial: CIRG 011/NSABP B-44

Chemotherapy* every 3wks x 6 + Trastuzumab x 1 yr

Chemotherapy* every 3wks x 6 + Trastuzumab x 1 yr

+ Bevacizumab x 1 yr

*CIRG/NSABP/Independent Investigators – Docetaxel/Carbo every 3wk x 6

*Independent Investigators - Docetaxel every 3wk x 3 -> FEC x 3

(Targeted therapy held during FEC)

Independent Investigators could choose the chemotherapy regimen for the site during the feasibility stage.

BETH TrialBETH Trial

Primary Objective Primary Objective • Determine whether chemotherapy + Determine whether chemotherapy +

trastuzumab + bevacizumab improves IDFS trastuzumab + bevacizumab improves IDFS (invasive DFS) relative to chemotherapy + (invasive DFS) relative to chemotherapy + trastuzumabtrastuzumab

40 wks Trastuzumab THB-FEC-BH

HER2+(Central Testing)

N+or high risk N-

N < 3000

Stratifi ed by Nodes and Hormonal Receptor Status40 wks Bevacizumab

3 x Docetaxel and 3 x FEC

3 x Docetaxel and 3 x FEC

Anthracycline Regimen Independent Investigators

40 wks Trastuzumab

TH-FEC-HRT

RT

ADJUVANT: ADJUVANT: NERATINIB NERATINIB

nach nach HerceptinHerceptin

Studienrationale I

• Die meisten HER-2+ Frauen werden im adjuvanten Setting mit Trastuzumab für mindestens 1 Jahr behandelt. Trotzdem liegt die mittlere Rezidivrate nach der adjuvanten Herceptingabe bei 4% - 7% pro Jahr.

• Bislang ist noch keine anti-HER-2 Therapie nach der adjuvanten Trastuzumab-Gabe getestet worden.

• Neratinib ist ein viel versprechendes neues “–nib” für die Anwendung nach Herceptin.

• Wirkstoff: Cyanoquinolin

• Formulierung: Oral

• Klasse: irreversibler ErbB-1 (EGFR), ErbB-2 (HER-2) und ErbB-4 Kinase-Inhibitor

• Mechanismus: covalente Bindung an die ErbB Rezeptoren an der ATP-Bindungsstelle und Hemmung der Tyrosinkinase-Aktivität Stop in G0/G1 Phase

• Entwicklung: Phase I, II, III

• Erkrankungen: Brustkrebs, NSCLC

Neratinib: Überblick

HKI-272HKI-272N

HNCNHN

EtO

Cl

ON

ON

Neratinib (HKI-272): Irreversibler oraler Tyrosinkinase Inhibitor

EGFR erbB-2/HER2

Tyrosin-kinase Domain

Rezeptor erbB-3 erbB-4

Trastuzumab

Lapatinib(reversibel)

Neratinib(irreversibel)

Wichtigste unerwünschte EreignisseWichtigste unerwünschte Ereignisse

• Diarrhöe: 89%– Grad 3 19%

• vorherige Trastuzumabtherapie (ArmA) 27%• keine vorherige Trastuzumabtherapie (Arm B) 11%

• Übelkeit 29%• Erbrechen 23%• Müdigkeit 16%• Appetitlosigkeit 15%

Burstein et al., San Antonio Breast Cancer 2008, abstr. 37

Studienrationale II

• Es gibt bislang keine Evidenz für Kreuzresistenzen zwischen Neratinib und Trastuzumab.

• Die Effektivitätsdaten von Neratinib nach Trastuzumab sind sehr gut.

• Neratinib könnte folglich eine weitere Verbesserung der Heilungschance bewirken.

• Die Toxizität scheint moderat und handelbar. • Plazebokontrolle ist akzeptabel, da in dieser Situation

normalerweise keine Therapie erfolgt.

Study At-a-Glance: 3004 (adjuvant)

Placebo 1x p.o. tgl. x 1 Jahr

Randomisierungn ~ 3850

Neratinib 240 mg p.o. tgl. x 1 Jahr

• (Neo-) Adjuvante zytotoxische Behandlung von erbB-2+ Brustkrebs• Patienten müssen die adjuvante Trastuzumabtherapie vollendet

haben• Lymphknoten – /+ • Stadium I-IIIc• ER/PgR +/-

• Multizentrisch, doppelt blind, plazebo-kontrolliert

• Primärer Endpunkt: Disease Free Survival • n=3850

Quelle: www.clinicaltrials.gov

CARIN-Studie 55

1st line / HER-2 neg. 1st line / HER-2 neg. CARINCARIN

CARIN-Studie 56

Capecitabin und Bevacizumab +/- Vinorelbin in der Erstlinientherapie des HER2/neu negativen metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Mammakarzinoms

LKP: Prof. Dr. Susanna Hegewisch-Becker, HamburgEudraCT-Nr.: 2008-003779-37

CARIN-Studie 57

Hintergrund

Stellenwert von Bevacizumab in der 1st line ist gesichert in Kombination mit Taxanen (AVADO, E2100), alle profi tieren unabhängig von der Vorbehandlung (adjuvant ja/nein, Taxane/Anthracycline ja/nein)

Bevacizumab zeigt keine relevante Toxizität, aber das Taxan in der 1st line ist für viele Patientinnen eine unnötig toxische Substanz

Sehr gute Daten aus RIBBON1-Studie zu XelAva

CARIN-Studie 58

Hintergrund

Frühere Studien zeigen:

- Bevacizumab + Capecitabin 5,7 Monate PFS- Vinorelbin + Capecitabin 4,5 – 10 Monate PFS- Vinorelbin + Bevacizumab 5,4 Monate PFS

CARIN-Studie 59

Hintergrund

CARIN-Studie vereint die verschiedenen Wirkansätze Hemmung der DNA-Synthese Mitosehemmung Antiangiogenese

Die Toxizitätsprofi le unterscheiden sich kaum-> es sind keine additiven Toxizitäten zu befürchten

CARIN-Studie 60

Strata

Adjuvant mit Anthrazyklin und/oder Taxan vorbehandelt vs. nicht vorbehandelt

Hormonrezeptorstaus: ER und/oder PR positiv vs. ER und PR negativ

CARIN-Studie 61

Zielkriterien

Primäres Zielkriterium:

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Hypothese: Die zusätzliche Gabe von Vinorelbin verbessert

das PFS um > 2 Monate (von 5.7 Mon. auf 7.7 Mon)

CARIN-Studie 62

Behandlungsablauf

Bevacizumab 15 mg/kg Tag 1Vinorelbin 25 mg/qm Tage 1+8Capecitabin 1000 mg/qm. 2x täglich Tage 1-14

A

1 8 14 21/1 8 14 21

PDB

1 8 14 21/1 8 14 21

PD

Gruppe

CARIN-Studie 63

Tumordatenbank

Bislang keine gut etablierten Faktoren, die Vorhersage über Tumoransprechen/Toxizität erlauben

Validierung von potentiellen Target-Genen ist nur in großen homogenen Pat.-Populationen möglich

Tumorgewebe wird in AIO-Tumordatenbank gesammelt

Separate Einverständniserklärung

CARIN-Studie 64

2nd und 3rd line2nd und 3rd line

HER-2 negativ: HER-2 negativ:

PASOPASO

Cross-talk between signal transduction and endocrine pathways

Adapted from Johnston 2005

SOSRAS

RAF

Basaltranscription

machineryp160

ERE ER target gene transcription

ER CBPPP P P

ER

Pp90RSK

Akt P

MAPK P

Cellsurvival

Cytoplasm

Nucleus

ER

PI3-KP

P

PPP

P

Cellgrowth

MEKP

Plasmamembrane

AnastrozoleLetrozole

TrastuzumabLapatinib

EGFR / HER2IGFR

Growth factorOestrogen

Hanahan and Folkman. Cell. 1996;86:353.

= Activators (eg, VEGF, bFGF, IL-8)

= Inhibitors (eg, thrombospondin-1, angiostatin, interferon α, β )

On

Off

The Angiogenic Switch

The Angiogenic Switch: The Balance Hypothesis

RAS

Endothelial cell or Pericyte

Angiogenesis:

PDGF-β

VEGF

VEGFR-2PDGFR-β

Paracrine stimulation

Mitochondria

Apoptosis

Tumor cell

PDGF

VEGF

EGF/HGF

ProliferationSurvival

Mitochondria

EGF/HGF

HIF-2

Autocrine loop

Apoptosis

ERK

RAS

MEK

RAF

Nucleus

ERK

MEK

Sorafenib Targets Both Tumor Cells and Angiogenesis

Wilhelm S et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109.

RAF

DifferentiationProliferationMigrationTubule formation

Sorafenib

Sorafenib

Nucleus

Paclitaxel +/- Sorafenib 2nd- 3rd - line Therapie des metastasierten oder lokal

fortgeschrittenen Mammakarzinoms

LKP: Doz. Dr. Friedrich Overkamp

Brustzentrum Kreis RE

Kontakt: overkamp@oncologianova.de

„AIO Joint Studie“

Sponsor: GMIHO GRANT: Bayer Vital

PASOPASO

Sorafenib 400 mg bd täglich Tage 2-18Paclitaxel 175 mg/qm 3h Infusion Tag 1

Tag 1 21PD

2 18

Tag 1 21PD

2 18

2nd - 3rd line Chemotherapie HER2 neg.PASO: Paclitaxel +/- Sorafenib

Relevante Einschlußkriterien

HER 2 neg.

2nd – 3rd line

Keine Taxane in den letzten 12 Monaten

Keine TKI, mTOR - , oder EGFR - Inhibitoren

in der Vortherapie

2nd - 3rd line Chemotherapie HER2 neg.PASO: Paclitaxel +/- Sorafenib

START: 1. Quartal 2010START: 1. Quartal 2010

CARIN-Studie 71

.

2nd line HER-2 positiv: 2nd line HER-2 positiv: PHEREXAPHEREXA

PHEREXAPertuzumab HERceptin Evaluation with XelodA

Study Title

• A multicentre randomized phase II study to compare the combination trastuzumab and capecitabine, with or without pertuzumab, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer that has progressed after one line of trastuzumab-based therapy in the metastatic setting.

HER, human epidermal growth factor receptor

Pe rtuzuma b: HER-Dime ris ie rungs inhibitor

Pertuzumab

Overall response rate: 18.2%

Clinical benefi t rate: 39.4%

Vorbehandlung: � 3 Chemotherapien und Trastuzumab

Diarrhea

Skin (other than rash)

Nausea / vomiting

Mucositis

Pain

Rash

63 %

27 %

30 %

32 %

35 %

26 %

Gelmon ASCO 2008 abstr. 1026

Study De s ign

R

trastuzumab + capecitabine

trastuzumab + capecitabine + pertuzumab

Ope n la be l s tudy.

Study drug tre a tme nt e v e ry 3 w e e ks until progre s s iv e dis e a s e (PD) or una c c e pta ble tox ic ity.

A

B

450 pts

1:1 Randomization

75

Regular treatment approach 1

trastuzumab

capecitabineD1 D8 D15 D1 D8

etc.

Group A

Group Bpertuzumab

trastuzumab

capecitabineD1 D8 D15 D1 D8

etc.

76

CARIN-Studie 77

Neoadjuvant Neoadjuvant GEPARQUINTO GEPARQUINTO Adjuvant Adjuvant BETH BETH Adjuvant nach Herceptin Adjuvant nach Herceptin NERATINIB NERATINIB 1st line HER-2 neg. 1st line HER-2 neg. CARIN CARIN 2nd/3rd line HER-2 neg. 2nd/3rd line HER-2 neg. PASO PASO 2nd line HER-2 pos. 2nd line HER-2 pos. PHEREXA PHEREXA

REGISTERREGISTER

CARIN-Studie 78

Rekrutierung beendet: Rekrutierung beendet:

TEACH (Lapatinib adjuvant) N=8 TEACH (Lapatinib adjuvant) N=8

BEATRICE (Bevacizumab adjuvant) N=21BEATRICE (Bevacizumab adjuvant) N=21

CARIN-Studie 79

Zunehmend von Bedeutung: Zunehmend von Bedeutung: Translationale Begleitforschung Translationale Begleitforschung

mTOR

PI3-

K

RAF

PI(4,5)P2

PI(4,5)P2

PTEN

P

P

P

P

AKT/PKB

RAS-

GTP

RAS-

GDP

TF

Growth Factor

Signaling

Gene Transcripton

DNA Replicaton and Repair

MEK/

MAPK

Plasma Membrane

Nuclear Membrane

Microtubule DynamicsRNA Translaton

Shc/Grb2

3

sos

Ribo

HDAC

Growth Factor

Signaling

Ex on

Beispielgen5‘ 3‘

3‘ UTREx on Ex on Ex on Ex onPro-motor 2

Pro-motor 2

+E

E E

AF1

ER

AF1AF2 ?

Translationale Forschung

CARIN-Studie 81

Gezieltere WegeGezieltere Wege Klassische Untersuchungen Klassische Untersuchungen

- Histologie - Histologie - Immunhistochemie - Immunhistochemie

Molekulare Zusatzuntersuchungen Molekulare Zusatzuntersuchungen - Genetische Signatur (Genexpressionsprofi l, - Genetische Signatur (Genexpressionsprofi l, Mutations-/Amplifi kationsstatus) Mutations-/Amplifi kationsstatus) - Prognostikatoren / - Prognostikatoren / Prädiktoren - Prädiktoren - Targeted and tailored Targeted and tailored

CARIN-Studie 82

Was kommt 2010? Was kommt 2010?

DENOSUMAB DENOSUMAB ossäre Filiae ossäre Filiae PARP – INHIBITOREN PARP – INHIBITOREN triple neg. 1st + neo triple neg. 1st + neo BOLERO BOLERO Everolimus + AI Everolimus + AI GEPARSIXTOGEPARSIXTO AURELIA AURELIA Beva bei platinrefrakt. Ovarial-Ca Beva bei platinrefrakt. Ovarial-Ca

CARIN-Studie 83

Was kommt sonst noch 2010? Was kommt sonst noch 2010?

ASA 404 (vascular disrupting agents) ASA 404 (vascular disrupting agents) Bronchialcarcinom Bronchialcarcinom

Cilengitide Cilengitide Glioblastom Glioblastom TKI 258 TKI 258 Nierenzellcarcinom Nierenzellcarcinom

CARIN-Studie 84

KLINISCHE FORSCHUNG FÜR DIE KLINISCHE FORSCHUNG FÜR DIE MEDIZIN VON MORGENMEDIZIN VON MORGEN

www.oncologianova.dewww.oncologianova.de

Alles Gute

für 2010 !