5/19/2016

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Maria E. Cabanillas, MD

Associate Professor & Faculty Director of Clinical Research

Endocrine Neoplasia & Hormonal Disorders

Houston, Texas

8ta Sesión AACE/SMNE en Español 27 de mayo, 2016 (4:10-4:45pm)

Brevemente repasar los cambios importantes de las guías de la Asociación Americana de Tiroides “ATA” (diferenciado y medular)

Manejo de nódulos

Manejo de cáncer diferenciado de tiroides (DTC)

Manejo de cáncer medular de tiroides (MTC)

Repasar los nuevos tratamientos para cáncer diferenciado y anaplasico de tiroides (ATC)

Tratamientos para rediferenciación

Ensayos clínicos de inmunoterapia

Ensayos clínicos para ATC

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Eisai: beca para investigación clínica, pagos para consultoría

Genentech: beca para investigación clínica

Estratificación para decidir cuando biopsiar

Definiendo nódulos con las características moleculares

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>90% son pequeños, no palpables y benignos no significativos, incidentales. Prevalencia de nódulos palpables es de aproximadamente 5% en mujeres y 1% en hombres.

Historial, examen físico, laboratorio (TSH para detectar nódulos calientes)

Ultrasonido con biopsia para casos particulares

El ultrasonido no debería usarse como prueba de cernimiento (rastreo o “screening”)

Ultrasonido cervical

Patron sonográfico

Sospecha intermedia Sospecha baja Benigno /

Sospecha sumamente baja Sospecha alta

Característica u/s:

Puramente quístico

Spongiform / parcialmente quístico

parcialmente quístico con areas

solidas excéntricas

Solido iso-/hiperecogénico,

Solido, hipoecogénico, con

márgenes lisas

Solido, hipoecogénico, o solido, hipoecogénico

con un componente parcial quístico con uno o

mas de los siguientes: márgenes irregulares,

microcalcificacions, mas alto que ancho,

calcificaciones periféricas con componente

pequeño de tejido extracapsular, extensión

extratiroidea, nódulos linfáticos sospechosos

>70-90%

Riesgo de malignidad

<3%

5-10%

10-20%

>1.5 cm >1 cm >1 cm

Citología de la aspiración

Categorías diagnosticas en orden de riesgo para malignidad aumentando

Benigno No diagnostico

Atipia de significado

incierto/lesion

follicular

Neoplasia follicular Sospechoso de

cancer

Maligno

Riesgo de malignidad

<3% 1-4% 5-15% 15-30% 60-75% 97-99%

Observación Repetir

aspiración Observación / cirugía Cirugía

Nodulo linfatico sospechoso PTC

hiperecogénico con area quistica

Hipoecogénic y solido espongiforme

Imágenes: Fish SA et al, Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 2008 Figura: Cabanillas et al, Lancet Seminars, in press (2016)

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Ultrasonido cervical

Patron sonográfico

Sospecha intermedia Sospecha baja Benigno /

Sospecha sumamente baja Sospecha alta

Característica u/s:

Puramente quístico

Spongiform / parcialmente quístico

parcialmente quístico con areas

solidas excéntricas

Solido iso-/hiperecogénico,

Solido, hipoecogénico, con

márgenes lisas

Solido, hipoecogénico, o solido, hipoecogénico

con un componente parcial quístico con uno o

mas de los siguientes: márgenes irregulares,

microcalcificacions, mas alto que ancho,

calcificaciones periféricas con componente

pequeño de tejido extracapsular, extensión

extratiroidea, nódulos linfáticos sospechosos

>70-90%

Riesgo de malignidad

<3%

5-10%

10-20%

>1.5 cm >1 cm >1 cm

Citología de la aspiración

Categorías diagnosticas en orden de riesgo para malignidad aumentando

Benigno No diagnostico

Atipia de significado

incierto/lesion

follicular

Neoplasia follicular Sospechoso de

cancer

Maligno

Riesgo de malignidad

<3% 1-4% 5-15% 15-30% 60-75% 97-99%

Observación Repetir

aspiración Observación / cirugía Cirugía

Nodulo linfatico sospechoso PTC

Hiperechoico con area quistica

Hipoechoico y solido espongiforme

Imágenes: Fish SA et al, Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 2008 Figura: Cabanillas et al, Lancet Seminars, in press (2016)

Guías del ATA 2015: el uso de marcadores moleculares se pueden considerar para pacientes con citología indeterminada para guiar el manejo de los nódulos tiroideos

2 pruebas para nódulos indeterminados se usan en Estados Unidos: “Gene expresión classifier” (GEC): panel de expresión de 167 genes

para clasificar tumores.

Prueba buena para descartar (“sospechoso” solo 50% son cáncer; “good rule out test”).

Redujo cirugías innecesarias (Yang et al, 2016).

“MTC classifier”: 5 genes para detectar medular (Kloos et al, Thyroid, 2016)

Perfil de mutaciones:

Buena prueba para confirmar (“good rule in test”).

Originalmente solo 7 mutaciones se analizaban pero ahora se expandió a 13 genes y 42 fusiones genéticas, lo cual mejoro la exactitud diagnostica (Nikiforov Y et al, Cancer 2014).

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Estratificación dinámica

Tratamientos sistémicos para DTC avanzado

~ 62,000 casos nuevos (anual en estados unidos)

Incidencia aumentando

2-3x mas común en mujeres

Cancer de tiroides diferenciado (DTC; 94%)

Papilar (80%)

Folicular (10%)

Hurthle cell (3%)

Pobremente diferenciado (~1-2%)

Cancer de tiroides anaplasico (ATC; 2%)

Cancer de tiroides medular (MTC; 3-5%)

esporadico/hereditario 80:20

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Cirugía Yodo

radioactivo Supresión de TSH &

observación

“Todos los pacientes con DTC se tratan igual”

PORQUE

Tiroidectomía* Radio yodo Supresión TSH

Daño al nervio

laríngea

Sialoadenitis and

Queratoconjuntivitis

sicca

Fibrilación atrial

Hipoparatiroidismo

Malignidades

secundarias

Osteoporosis

* Complicaciones quirúrgicas son 2x mas frecuentes con

tiroidectomía total que lobectomía

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7

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 1 2 3 4 5

Years

Supervivencia: Papilar

Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 1 2 3 4 5

Years

Supervivencia: Folicular

Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4

Adapted from Green FL, et al, AJCC cancer staging handbook: TNM classification of malignant tumors, 6th ed, 2002

Estadío no predice recaídas

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Manejo individualizado para riesgo en todas fases del tratamiento, incluyendo:

Cirugía

Uso del yodo radioactivo

Nivel de supresión del TSH

El seguimiento del paciente

Riesgo se puede aumentar o disminuir durante el seguimiento

Cirugía preferida para DTC

tiroidectomía

total

Lobectomía

o tiroidectomía total Lobectomía tiroidectomía total con

disección nódulos

Unifocal < 1 cm

Y

No evidencia de:

- extensión extra

tiroidea

(clínicamente T3/T4)

- Nódulos cervicales

(clínicamente N0)

- Metástasis

distantes

(clínicamente M0)

> 1 cm y < 4 cm

Y

No evidencia de:

- extensión extra

tiroidea (clínicamente

T3/T4)

- Nódulos cervicales

(clínicamente N0)

- Metástasis distantes

(clínicamente M0)

> 4 cm

Y

No evidencia de:

- Extensión groso

(clínicamente T4)

- Nódulos

cervicales

(clínicamente N0)

- Metástasis

distantes

(clínicamente M0)

Nódulos cervicales

metástasis (clínicamente

N1) –disección terapéutica

PTC con:

- extensión groso

(clínicamente T4) o

- Metástasis distantes

(clínicamente

M1)disección

profiláctica

(Evaluación pre-operativo)

Inspección intraoperatoria de nódulos centrales

puede cambiar la cirugía a tiroidectomía total

Adapted from Haugen et al, Thyroid 2015 ATA Guidelines

Cabanillas, et al, Lancet Seminars, 2016

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Histología

Tamaño del primario, focalidad (uni vs. multi-focal)

Extensión extratiroidea (mínimo vs. groso)

Invasión linfovascular

Nódulos: numero, central vs. lateral, y tamaño

medullary

Adapted from Cabanillas ME et al, Hematology Oncology Clinics of North America, 2015

Radio yodo depende del riesgo de recaída (y mortalidad en T4, M1)

Radio yodo como adyuvante

No Considerar Si No

rutinariamente

Patología

postoperatoria

Tumor ≤ 1 cm

(T1a)

micropapilar,

intratiroideo,

uni-/multifocal

Tumor >1-4 cm

(T1b-T2)*

FTC sin

invasión o con

invasión

vascular mínima

Extensión extra tiroidea

microscópica (T3)

Tumor > 4 cm (T3)

Nódulos en compartimiento

central (N1a)**

Nódulos laterales (N1b)**, ^

Extensión groso

(T4)

Metástasis

distantes (M1)

Resección

incompleta

• Considerar para histología agresiva o invasión vascular

• **Definitivamente si hay nódulos grandes (>2-3 cm), >5 nódulos microscópicos o extensión

extra nodal

• ^Considerar si >45 años Adapted from Haugen et al, Thyroid 2015 ATA Guidelines

Cabanillas, et al, Lancet Seminars, 2016

Sumamente

Bajo Bajo Intermedio Riesgo Alto

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Respuesta Definiciones Tasa de recaida Seguimiento recomendado

(Durante seguimiento)

- Excelente - U/s negativo (structurally

complete)

- Tg <0.2 ng/ml (basal) O <1 ng/ml

(TSH

stimulated)=bioquimicamente

completa

1-4% Observación con u/s, Tg

Relajar supresión del TSH

- Indeterminada Hallazgos no específicos

(estructuralmente indeterminado)

- Tg 0.2-1 ng/ml (basal) O 1-10

ng/ml (TSH estimulado) O

anticuerpos Tg estables o

disminuyendo (bioquímicamente

indeterminada)

15-20% Continuar observación con

supresión del TSH**

- Bioquimicamente

incompleta

- U/s negativo

- Tg >1 ng/ml (basal) O >10 ng/ml

(TSH estimulado) O anticuerpos Tg

aumentando (bioquímicamente

incompleta

20% Tg estable: observación con

u/s y Tg

Tg aumentando:

seguimiento mas a cerca

con u/s o tomografía y Tg.

Seguir supresión del TSH**

- Estructuralmente

incompleta

- Evidencia de enfermedad

estructural (US, CT, MRI) o

funcional (WBS, 18F-FDG-PET)

(estructuralmente incompleta)

50-85%* Seguimiento mas a cerca.

Paciente puede necesitar

mas investigación y

tratamiento

Seguir supresión del TSH

* El porciento de pacientes con enfermedad persistente aun con tratamientos adicionales

** Excepción por alto riesgo de complicaciones

Nivel de TSH:

Ninguno: TSH 0.5-2.0 mU/L

Leve: TSH 0.1-0.5 mU/L

Moderado-completo: TSH <0.1 mU/L

Respuesta al tramento

Factores asociados

con

complicaciones

Excelente Indeterminado Bioquímicamente

incompleto

Estructuralmente

incompleto

Ninguno Ninguno Leve Moderado-

completo

Moderado-

completo

Menopausia Ninguno Leve Leve Moderado-

completo

Taquicardia Ninguno Leve Leve Moderado-

completo

Osteopenia Ninguno Leve Leve Moderado-

completo

> 60 años Ninguno Ninguno Leve Moderado-

completo

Osteoporosis Ninguno Ninguno Leve Leve

Fibrilation atrial Ninguno Ninguno Ninguno Leve

Haugen et al, Thyroid 2015 ATA Guidelines

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Sorafenib y lenvatinib--antiangiogenicos

Inhiben VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) y PDGFR (Platelet Derived Growth Factor Receptor) en el sendero de señalización RAF/MEK/ERK

Ensayos fase III randomizados a tratamiento vs. placebo

DECISION trial: sorafenib

SELECT trial: Lenvatinib (aprobado en 2015)

Cabanillas et al, Thyroid Cancer, Lancet Seminar, 2016, in press

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ENSAYO CLÍNICO “SELECT”: LENVATINIB

Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, Robinson B, Brose MS, Elisei R, Habra MA, Newbold

K, Shah MH, Hoff AO, Gianoukakis AG, Kiyota N, Taylor MH, Kim SB, Krzyanowska MK,

Dutcus CE, de la Heras B, Zhu J, Sherman SI, NEJM 2015

SELECT: SOBREVIDA LIBRE DE PROGRESIÓN

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Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, Robinson B, Brose MS, Elisei R, Habra MA, Newbold K,

Shah MH, Hoff AO, Gianoukakis AG, Kiyota N, Taylor MH, Kim SB, Krzyanowska MK, Dutcus

CE, de la Heras B, Zhu J, Sherman SI, NEJM 2015 (supplement)

PLACEBO

LENVATINIB

65% Overall Response Rate

SELECT: RESPUESTAS OBJETIVAS

Brose MS et al, ASCO 2015

SELECT: SOBREVIDA GLOBAL

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• Efecto de la edad en sobrevida (</>65 años)

• Sobrevida mediana se alcanzo solamente en pacientes mayores en

placebo (18.4 meses)

• Diferencia significativa en pacientes mayores que favorece los de

edad avanzada recibiendo lenvatinib (HR 0.53, p=0.02)

• Conclusion: Lenvatinib mejoro la sobrevida global en pacientes

mayores comparado con los que recibieron placebo.

Brose MS et al, ASCO 2015

Placebo Lenvatinib

SELECT: SOBREVIDA GLOBAL POR EDAD

Terapias para re-diferenciación

Inhibidores selectivos de BRAF

Inmunoterapia

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REDIFERENCIACIÓN

Inhibidores de MEK (e.g. selumetinib, trametinib, cobimetinib)

Inhibidores de BRAF—para canceres con mutaciones en BRAF (e.g. dabrafenib, vemurafenib)

• 4 semanas de selumetinib

• Aumento en captación de yodo radioactivo en

12/20 pacientes

• 4/9 pacientes con mutaciones en BRAF

• 5/5 pacientes con mutaciones NRAS

• 8/12 pacientes llegaron al umbral de dosimetría

para yodo radioactivo

Ho AL et al. NEJM 2013

5/8 respuesta parcial (4 con NRAS; 1 BRAF)

selumetinib

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Rothenberg SM, McFadden DG, Palmer EL, Daniels GH, Wirth LJ, CCR 2015

• El oncogén BRAF tiene un rol patogénico en los papilares y anaplasicos

PHASE 2 STUDY OF THE BRAF INHIBITOR VEMURAFENIB IN PATIENTS WITH METASTATIC OR UNRESECTABLE PAPILLARY THYROID CANCER POSITIVE FOR THE BRAF V600 MUTATION AND RESISTANT TO RADIOACTIVE IODINE

Marcia S. Brose, Maria E. Cabanillas, Ezra E.W. Cohen, Lori Wirth, Steven I. Sherman, Todd Riehl, Huibin Yue, Eric Sherman, ESMO 2013

(manuscrito sometido en marzo 2016)

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Objetivo principal: Respuestas en pacientes VEGFR2i-naïve Objetivo secundario: Seguridad, duración de respuestas, supervivencia libre de progresión, sobrevida, PK, respuestas en pacientes pre-tratados con inhibidores de VEGFR2

VEGFR2i-naïve

(n=26)

VEGFR2i-

pretratado (n=25)

Vemurafenib

960 mg BID

hasta

progresión o

toxicidad

• Papilar recurrente, no resecable o

metastásico

• BRAF V600E +

• Refractario al radio yodo

• Evidencia de progresión

dentro de 14 meses

• Se permitió quimioterapia anterior

Brose MS, Cabanillas ME, Cohen EEW, et al. An open-label, multi-center phase 2 study of the BRAF inhibitor

vemurafenib in patients with metastatic or unresectable papillary thyroid cancer (ptc) positive for the BRAF V600

mutation and resistant to radioactive iodine (nct01286753, no25530). Ann Oncol. 2013; (suppl): abstr 28.

25.0

0.0

–25.0

–50.0

–75.0

–100.0

–30.0

*Unconfirmed Obj Resp

*Confirmed Obj Resp

Brose, M. S., M. E. Cabanillas, E. E. Cohen, L. J. Wirth, S. I. Sherman, T. Riehl, H. Yue, and E. Sherman, Proc European Cancer Congress, Amsterdam, 2013 oral abstr 28.

*respuestas se consideran confirmadas cuando hay 2

imagines mostrando >/= -30% en lesiones

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ANAPLASTIC THYROID CANCER (ATC) RARO: 1-2 CASOS/MILLÓN/AÑO EN U.S.

• Enfermedad letal que presenta con una masa cervical que crece rápidamente causando síntomas compresivos

• Sobrevida media 5 meses (Smallridge et al, 2010)

Gen Alteración Frecuencia

P53 Mutaciones 54%

RAS Mutaciones 28%

BRAF Mutaciones 25%

CTNNB1 Mutaciones 17%

PIK3CA Mutaciones 13%

ALK Fusiones/Mutaciones Sumamente

raro

COSMIC accessed on 2/16/16; Kuntsman, Human Molec Biol, 2015; and Landa, JCI 2016

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Antes del

tratamiento

Después de 1 mes

de tratamiento

Masa indefinida obstruyendo la

vía aérea (antes de

dabrafenib/trametinib) I

La misma lesión mostrando

regresión significativa

resultando en una vía aérea

patente.

Ensayo clínico con estos dos

agentes está reclutando

pacientes (internacional)

Cabanillas, Dadu, Waguespack, International Thyroid Congress 2015

INHIBIDORES DE BRAF/MEK—DABRAFENIB/TRAMETINIB—EN ATC

LENVATINIB

Takahashi et al, ESMO 2014

ATC cohort (n=11)

Median progression free survival

(months)

7.4

Median overall survival (months) 10.6

Partial response (%) 3 (27.3)

Stable diease (%) --all with

regression

7 (63.6)

Progression (%) 1 (9.1)

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LENVATINIB

Takahashi et al,

ESMO 2014

ATC es ideal para inmunoterapia

Densidad de CD8+ (49-319 células/m2); Foxp3+ 22-95 células/m2); PDL1 H-score (5-80)—Dadu et al

Carga alta de mutaciones (Rizvi, Science March 2015)

ATC es una enfermedad sistémica aun cuando no hay metástasis distantes—la mayoría mueren con metástasis

Limitaciones mayores

Inmunoterapia se tarda meses y no es ideal para tumores que crecen rápidamente (esp con tumores primarios que causan compresión de la vía respiratoria)

PD-L1 PD-1

CD4 CD8

CD45Ro Foxp3

Granzyme B CD68

Dadu et al, International Thyroid Congress, 2015

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Ensayo clínico con pembrolizumab +

lenvatinib para DTC se está

planificando (fase 2)

Dadu et al

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Guías nuevas:

Recomiendan que cuando la citología es sugestiva de MTC, calcitonina “wash out” se puede medir en la aspiración.

Eliminación de la entidad de FMTC (carcinoma medular familiar)

Crearon categorías de riesgo para MEN2: sumamente alto riesgo (M918T), alto riesgo (C634 y A883F), riesgo moderado (incluye C609, C611, C618, C620, V804)—basado en agresividad del cancer medular.

Recomendación sobre cuando operar a los pacientes con MEN2 (más evidencia para observación)

Recomiendan disección contralateral profiláctica en pacientes con enfermedad lateral si la calcitonina es >200 pg/mL. Esto sigue siendo controversial.

Wells et al, Thyroid, 2015

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GRACIAS Maria E. Cabanillas, MD

Endocrinóloga oncológica

The University of Texas MD Anderson

Cancer Center

Houston, Texas

Para referir pacientes: 1-877-632-6789

o mdanderson.org