CARDIOLOGÍA NUCLEAR NUEVOS AGENTES AGONISTAS A2A DE...

CARDIOLOGÍA NUCLEAR

NUEVOS AGENTES AGONISTAS A2A DE LA ADENOSINA

PAPEL ACTUAL

Dr. Mario Beretta Asociación Española

Montevideo, Uruguay

INTRODUCCIÓN

Las prueba de estrés farmacológico son usadas en cerca del 50 % de los EPM para el diagnóstico o evaluación de la enfermedad coronaria . 5 millones de estudios/año en EEUU *

* Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41

Cuándo está indicado el estímulo farmacológico en vez

del ejercicio físico ?

Discapacidad física Enf. vascular periférica AVE EPOC IM reciente (relativo) Terapia con ß - bloq. Desórdenes psiquiátricos BCRI

Angina inestable Marcapaso Valvulopatías Enf. sistémicas no card. HTA Endocarditis bacteriana Senilidad CHOI

INDICACIONES PARA EL STRESS FARMACOLÓGICO

CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PARA PROVOCAR STRESS FARMACOLÓGICO

VASODILATADORAS ADENOSINA DIPIRIDAMOL AGONISTAS A2A

ADENOSINA

INOTRÓPICAS DOBUTAMINA ARBUTAMINA

CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PARA PROVOCAR STRESS FARMACOLÓGICO

VASODILATADORAS No Selectivos

ADENOSINA DIPIRIDAMOL

Selectivos Agonistas A2A Adenosina REGADENOSON BINODENOSON APADENOSON

Cuál es el mecanismo de acción de las drogas

vasodilatadoras ?

REPOSO STRESS

Normal Estenosis Normal Estenosis Fl

ujo

coro

nari

o m

l / m

in

Normal

Estenosis

IMAGEN DE

PERFUSIÓN

REPOSO STRESS

Normal Estenosis Normal Estenosis Fl

ujo

coro

nari

o m

l / m

in

Normal

Estenosis

IMAGEN DE

PERFUSIÓN

Vasodilatadores ↑ flujo 3 – 5 veces Independencia del consumo O2 Presión capilar ≥ 30 mmHg

Distribución y acción de los receptores de adenosina

Tipo de receptor Localización Acción

A1

Nodo sinusal, auriculoventricular, miocitos auriculares y ventriculares

Dromotropismo negativo Efecto inotrópico y cronotrópico. Provoca dolor torácico Taquipnea Preacondicionamiento

A2A

Células musculares lisas

Vasodilatación coronaria Vasodilatación periférica (parcial) Efecto antinflamatório Estimulación simpática

A2B

Células musculares lisas

Vasodilatación de lechos vasculares Vasoconstricción renal de arteriolas aferentes y venas hepáticas Broncoconstricción Degranulación de mastocitos

A3 Miocitos ventriculares Preacondicionamiento Broncoconstricción

Zoghbi G J, Iskandrian A E. J Nucl Cardiol 2012;19:126-41

Receptores de adenosina en la membrana celular:

A1 A2A A2B A3

vasodilatación coronaria Efectos adversos

Bloque A -V Broncoespasmo

Distribución y acción de los receptores de adenosina

Gemignani AS, Abbott BG J Nucl cardiol 2012;17:494-7

Activa proteína Gi

↓ cAMP

Vasoconstricción Activa proteína Gs

Mecanismos de la adenosina para provocar broncoconstricción

Características del vasodilatador “ideal” para los estudios de perfusión miocárdica

Agonista selectivo de receptores A2A de adenosina Rápido inicio de acción Corta duración, pero que permita una adecuada captación

del trazador durante la máxima hiperemia Aumento del flujo coronario en 2 a 3 veces el nivel basal Fácil administración (en bolo) Seguro y tolerable con minimos efectos colaterales Rápido y fácil reversión de los efectos colaterales


Farmacología, farmacocinética y farmacodinámia de los agonistas A2A de

adenosina


Regadenoson (Lexiscan®) Es administrado en bolo de 10 segundos Concentración máxima plasmática 1 – 3 min Vida media 2 horas con clearance de 3

compartimientos 1 rápido inicial y 2 lentos 58 % se elimina por vía renal No es necesario el ajuste de dosis en pacientes

con falla renal


adenosina


CAMBIOS HEMODINAMICOS CON REGADENOSON

Variable

Total

(n = 36)

Regadenoson 400 µg (n = 18)

Regadenoson 500 µg (n = 18)

FC lat x min *

+ 24 (11) + 21 (10) + 26 (12)

PAS mmHg †

- 14 (10) - 11 (8) - 17 (12)

PAD mmHg †

- 10 (7) - 11 (6) - 9 (8)

* Máxima FC al minuto † Máxima caida de PA a los 4 min†

Heldel RC et al JACC 2005;46:2069-75

CAMBIOS HEMODINAMICOS CON REGADENOSON 400 µg vs 500 µg

Frecuencia Cardiaca Presión Arterial

500 µg 400 µg

400 µg 500 µg


Binodenoson (CorVue®) Es administrado en bolo de 30 segundos Concentración máxima plasmática al final de la

infusión Vida media 10 – 15 min con clearance de 2

compartimientos La presencia de efectos colaterales esta en

relación directa con la dosis administrada


adenosina


Apadenoson (Stedivaze ®) Aun no hay publicaciones sobre su cinética


adenosina


Propiedades de los agonistas A2A de adenosina

Binodenoson Apadenoson Regadenoson Selectividad +++ ++++ ++ Afinidad +++ ++++ + Potencia +++ ++++ ++ Inicio hiperemia < 1 min < 1 min 20 – 40 seg Duración hiperemia 10 min 4 – 5 min 2 – 3 min Eliminación 57 % renal Infusión Bolo de 30 seg Bolo Bolo 10 seg Dosis 1,5 µg/kg 250 µg 400 µg Antídoto Aminofilina Aminofilina Aminofilina Pruebas Clínicas Completas Fase III Completas Aprobación FDA No No Si


Estudios de los agonistas A2A en animales

Comparación del flujo coronario después de la infusión de adenosina y binodenoson

Glover DK et al Circulation 1996;94:1726-32

5 perros Binodenoson: 0,1 – 3 µg/kg/min infusión en 10 min Adenosina 300 µg/kg/min 4 min Se estudió el flujo en la DA y Cx Binodenoson: 1 µg/kg/min máxima hiperemia sin cambio en PA, FC, en la presión de la AI y del VI Adenosina hipotensión significativa limitó la la vasodilatación

Comparación del flujo coronario después de la infusión de adenosina y binodenoson


6 perros Estenosis de la DA por ligadura Binodenoson: 0,6 µg/kg/min 10 min Adenosina 250 µg/kg/min 4 min Se estudió el flujo en la DA y Cx en Reposo y estrés. El flujo se triplico en la art. Cx El flujo estenótico de la DA no se modifico Hipotensión adenosina

Comparación del flujo coronario después de la infusión de adenosina y apadenoson

Glover DK Circulatio 2001;104:1181-7

Perros normales y con lesión crítica de DA Apadenoson 0,25 ,- 0,5 - 0,75, - 1 – 1,5 µg/kg/ 10 min Adenosina 60 - 250 – 500 – 750 µg/kg 4 min Se estudió el flujo coronario Apadenoson: 1,5 µg/kg Incrementa del flujo

Basal: 35,3 ml/min Máxima dilatación: 142,3 ml/min El flujo no cambió en la DA estenótica Hiperemia máxima 3 – 4 min

Efecto de la adenosina y el binodenoson sobre la FC y la PA


Comparación regadenoson y adenosina en perros

Zhao G et al J Pharmacol Exp Ther 2003;307:182-9

Interacción farmacológica

La administración previa de aminofilina 20 mg/kg bloquea los efectos de: 1 µg/kg de regadenoson y atenua 2,5 µg/kg en perros

Interacción farmacológica

La administración previa de cafeína a dosis de 1, 2, 4 y 10 mg/kg no afecta el incremento del flujo coronario al

doble del basal pero, disminuye la duración de la hiperemia 17 %, 48 %, 62 %, y 82 % respectivamente

A dosis de 4 y 10 mg/kg atenúa los efectos del regadenoson significativamente

Agonistas A2A estudios clínicos

Vasodilatación

Lieu HD et al J Nucl Cardiol 2007;14:514-20

Regadenoson 10 – 500 µg IV bolo rápido Velocidad máxima de flujo promedio 33 seg (rango 20 – 40 seg) Independiente de la dosis

Vasodilatación

Tiempo

Regadenoson: Velocidad de flujo pico máximo a 2,3 – 2,4 min dosis de 400 µg – 500 µg respectivamente Lieu HD et al J Nucl Cardiol 2007;14:514-20

Vasodilatación


Efecto de la aminofilina sobre el regadenoson Velocidad al pico máximo del flujo y la FC

Efecto de la aminofilina sobre el reganedoson en voluntarios humanos

P < 0.05


Cambios en la FC y PA regadenoson vs adenosina

p< 0.05

Iskandrian AE et al J Nucl Cardiol 2007;14:645-58

Binodenoson comparado con adenosina intracoronaria


CAMBIOS HEMODINAMICOS CON BINODENOSON COMPARASIÓN CON ADENOSINA

Variable

Binodenoson 0.5 µg/kg (n = 58)

Binodenoson 1.5 µg/kg (n = 53)

Adenosina (n = 226)

PAS mmHg

- 15.7 (12.8) - 22.0 (17.2) - 22.3 (15.9)

PAD mmHg

- 12.1 (9.3) - 12.2 (7.0) - 13.9 (9.2)

FC lat x min

+ 18.7 (10.1) + 30.9 (13.0)* + 23.1 (11.8)

Udelson JE et al Circulation 2004;109:457-464

* α = 0.05 Corección Bomferroni de α (α=0.05/4 = 0.0125

Efecto hemodinámico del binodenoson

Dosis 1,5 µg/kg 3,0 µg/kg Basal Post dosis Basal Post Dosis

FC 75 ± 14 97 ± 15 75 ± 15 108 ± 11 PA sistólica 133 ± 23 103 ± 20 126 ± 21 103 ± 17 PA diastólica 72 ± 8 55 ± 10 74 ± 11 59 ± 10

Los cambios sobre la FC y PA esta directamente relacionados a la dosis de binodenoson Los niveles basales se restablecen en 15 min.

Duración y extensión de la vasodilatación coronaria

Gao Z et al J Pharmacol Exp Ther 2001;298:209-18

Protocolos de administración

SUSPENSIÓN 24 HRS. ANTES DE: Medicamentos con teofilina y cafeína Té, café, mate. Bebidas cola Chocolate

DESCARTAR ASMA – EPOC ? BLOQUEO A-V HIPERSENSIBILIDAD

CONSIDERACIONES PARA LA INFUSIÓN DE AGONISTAS A2A

2 4 6 8 10 12

ADENOSINA 0.14 mg /kg / min

Radiofármaco

Monitoreo de signos vitales

14

DIPIRIDAMOL 0.14 mg /kg / min

Radiofármaco


2 4 6 8 10 12

1a 2a

Aminofilina

Aminofilina ?

2 4 6 8 10 12

BINODENOSON 1,5 µg /kg/ min IV en 30´´

Radiofármaco


14

REGADENOSON 400 µg IV bolo < 10´´ Sol. Salina 5 cc bolo

Radiofármaco


2 4 6 8 10 12

Aminofilina ?

Aminofilina ?

Estudios de perfusión miocárdica

COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE REGADENOSON Y ADENOSINA

Reg Ade

Reg Ade

Reg Ade

Varón, 57 años estudiado por dolor precordial

Al Jaroundi Iskandrian AE JACC 2009;54:1123-30



SSS MODELO DE 17 SEGMENTOS


ANALISIS CUANTITATIVO DE LAS IMAGENES

Score

Regadenoson χ ± δ

Adenosina χ ± δ

Regadenoson χ ± δ

Adenosina χ ± δ

Reposo (SRS)

5.0 (4.8) 4.8 (5.2) 6.2 (6.8) 6.4 (6.8)

Stress (SSS)

13.2 (7.7) 13.9 (8.8) 13.6 (9.5) 13.7 (9.0)

Diferencia (SDS)

8.2 (5.9) 9.1 (6.4) 8.0 (5.6) 7.9 (5.3)

Visual Cuantitativo

Tasa correlación 69 % 57 %

Modelo de 17 segmentos Análisis cuantitativo 4D-MSPECT



ANALISIS VISUAL DE LAS IMAGENES

Mahmarian JJ et al JACC 2008;1:307-16

ADVANCE MPI Trial n = 784

Protocolo SPECT

Tasa promedio Concordancia

Adenos/adenos 0,64 ± 0,04 Regad/adenos 0,63 ± 0,03

r = 0,97 p< .001

Evaluación cuantitativa Concordancia > 90%

r = 0,95 p< .001


ANALISIS VISUAL DE LAS IMAGENES

Cerqueira MD et al JACC 2008;1:307-16

COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE BINODENOSON Y ADENOSINA ANALISIS DE LAS IMAGENES

COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE BINODENOSON Y ADENOSINA

ANALISIS CUANTITATIVO DE LAS IMAGENES



COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE BINODENOSON Y ADENOSINA ANALISIS DE LAS IMAGENES

0.5 µg/kg bolo

n = 48

1.0 µg/kg bolo

n = 56

1.5 µg/kg bolo

n = 48

1.5 µg/kg infusión n = 56

Concordacia con adenosina

%

85 %

79 %

87 %

86 %

Kappa (límites 90%)

0.73 (0.56 0.90)

0.69 (0.55 0.82)

0.85 (0.76 0.85)

0.72 (0.56 0.87)

Coefficiente Correlación r2

0.51

0.68

0.90

0.80

Dosis de BINODENOSON

COMPARACION ESTUDIO DE PERFUSIÓN ENTRE BINODENOSON Y ADENOSINA

VISION 302 Trial

Publicado en forma de resumen Doble ciego y doble simulación 402 pacientes binodenoson 1,5 µg/kg 404 pacientes adenosina 140/µg/kg/min La concordancia fue de 61 % La discordancia del 3 %

Seguridad y efectos colaterales

EFECTOS COLATERALES DEL REGADENOSON SEGÚN LA DOSIS

Total n=36 400 µg n = 18 500 µg n = 18 Angor 12 (33) 6 (33) 6 (33) Cefalea 9 (25) 4 (22) 5 (28) Dolor Ab. 4 (11) 3 (17) 1 (6) Rubor 11 (31) 3 (17) 8 (44) Palpitaciones 2 (6) 2 (11) 0 (0) Disnea 11(31) 3 (17) 8 (44) Malestar 7 (19) 2 (11) 5 (28) Hipoestesia 3 (8) 2 (11) 1 (6) Total 26 (72) 11 (61) 15 (83)

Heldel RC et al JACC 2005;46:2069-75 (%)

Efectos colaterales adenosina vs regadenoson

Efecto Colateral

Adenosina n = 267(%)

Regadenoson n= 517 (%)

Valor p

Dolor torácico 34 (13) 41 (8) 0,04 Discomfort torácico 42 (16) 57 (11) 0,07 Angina 22 (8) 40 (8) 0,78 Sensación de Calor 63 (24) 86 (17) 0,02 Disnea 49 (18) 128 (15) 0,05 Nauseas 12 (4) 29 (6) 0,61 Molestia abdominal 5 (2) 32 (6) < 0,01 Cefalea 42 (16) 148 (29) < 0,001 Mareos 9 (3) 35 (7) 0,05 Cualquier síntoma severo

18 (7) 25 (5) 0,32

Cualquier síntoma 210 (79) 409 (79) 0,93


Efectos colaterales adenosina vs regadenoson

Efecto Colateral

Adenosina n = 267(%)

Regadenoson n= 517 (%)

Valor p

Score objetivo Score de síntomas 1,1 ± 0,08 0,9 ± 0,05 0,013 Score de Tolerabilidad 2,6 ± 0,06 2,3 ± 0,05 < 0,001

Cambios en ECG Bloqueo Av 2do grado 3 (1,1) 0 (0) 0,043 Cambios ST-T 42 (17) 80 (17) NS

Eventos Mayores Muerte 0 (0) 0 (0) NS Infarto de miocardio 0 (0) 0 (0) NS Broncoespasmo 0 (0) 0 (0) NS


Score objetivo de síntomas


p<0.05

p<0.05

Efectos colaterales adenosina vs binodenoson

Efecto Colateral

Adenosina n = 226 (%)

Binodenoson n= 55 (%)

Valor p

Dolor torácico 138 (61) 24 (45) < 0,05 Sensación de Calor 128 (57) 18 (34) < 0,05 Disnea 130 (58) 22 (42) < 0,05 Cualquier síntoma 207 (92) 38 (72) < 0,021 Intensidad del síntoma 8,8 5,0 < 0,01 Bloqueo AV 7 (3) 0 < 0,004 Broncoespasmo 0 0 Hipotensión 0 0 FC < 125 lpm 1 (0,4) 2 (4) Cambio PAS 122,3 ± 15,9 -22,0 ± 17,2 Cambip PA D -13,9 ± 9,2 -12,2 ± 7,0 Cambio en la Fc 23,1 ± 11,8 30,9 ± 13,0 < 0,5


Agonistas A2A en poblaciones especiales

Pacientes con asma o EPOC

n = 48 pts con asma leve/moderada, randmizados regad/placebo y visceversa. Suspención inhaladores 6 hrs antes de la prueba. A) FEV1s sin diferencias B) la FEV1s basal fue mas alta después del regadenoson. C) La disnea no estuvo vinculada a disminución de la FEV1s , sin diferencia con placebo

Leaker BR et al J Nucl Cardiol 2008;15:329-36

Pacientes con asma o EPOC

n = 49 pts con EPOC moderada/ severa randmizados regad/placebo y visceversa. Suspención inhaladores 8 hrs antes de la prueba. Se valoró: FEV1s, capacidad vital forzada, frecuencia respiratoria, examen físico, saturación O2

Regadenoson Placebo p FEV1s 0,11 ± 0,002 L 0,12 ± 0,02 L 0.55 Sibilancias 6 % 12% 0.33 Brocoespasmo silente

12,2 % 6,1 % 0.31

Disnea 61 % 0 %

Thomas GS et al J Nucl Cardiol 2008;15:319-28

Pacientes con insuficiencia renal y regadenoson

IRC (n = 277) Control (n = 134) Valor p EPM anormal 19 % 18 % NS FEVI 57 ± 12 % 64 ± 12 % < 0.001 Cambio en la FC 20 ± 12 lpm 22 ± 13 lpm NS Cambios en la PA - 11 ± 24 mmHg - 12 ± 23 mm Hg NS

Muy pocos efectos colaterales en ambos grupos Regadenoson bien tolerado por los pacientes con IRC

Aljaroudi W et al Am J Cardiol 2009;150:133-5

Pacientes con insuficiencia hepática y regadenoson

Hepatopatía (n = 168)

Control (n = 168)

Valor p

Edad 58 ± 7 años 62 ± 12 años 0.0002 EPM normal 96 % 96 % FEVI 72 ± 10 % 66 ± 11 0.0001 Cambios en la FC 16 ± 11 lpm 23 ± 16 lpm 0.0001 Cambios en la PAS - 9 ± 12 mmHg - 11 ± 14 mmHg NS Cambios en PAD - 6 ± 8 mmHg - 7 ± 10 mmHg NS

No hubo eventos ni muertes relacionados a la medicación en 30 días siguientes

Aljaroudi W et al Am J Cardiol 2009;150:133-5

Regadenoson y Ejercicio n = 1263 Regadenoson +

Ejercicio (n=596) Regadenoson

(n=667) Disnea 23 % 32 % Mareo 12 % 19 % Palpitaciones 6,7 37 % Nauseas 1,2 % 3,3 % Dolor torácico 33 % 37 % Cefalea 0,7 % 2,1 % Bloqueo AV transitorio 0,34 % 0, 15 % Caída de PAS > 10 mmHg 56 % 47 % Caída de PAS > 30 mmHg 12 % 7 % FC al máximo estrés 104 ± 19 lpm 91 ± 17 lpm

p = NS

Kwon DH et al J Nucl Cardiol 2010;17:853-7

GRACIAS POR SU ATENCIÓN

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