CARCINOMA PROSTATICO FOCUS SU PROGRESSIONE BIOCHIMICA IN CORSO DI FOLLOW-UP L. Cindolo.
Carcinoma Prostatico - ilte-cml.org · Carcinoma della prostata La cellula neoplastica del...
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CLASSIFICAZIONE:
Ghiandole
ESOCRINEGhiandole
ENDOCRINE
Ghiandole
UNICELLULARIGhiandole
PLURICELLULARI
Le ghiandole
PLURICELLULARI sono
costituite
da
una
porzione
secernente
(parenchima) e da
una
rete
di
sostegno
(stroma).Il parenchima è
di
natura
epiteliale
ed è
formato
da
unità
secernenti-adenomerie da
dotti
escretori.
Le ghiandole
Epitelio ghiandolareC. epiteliali basali C. epiteliali basali
C. neuroendocrineC. neuroendocrineC. colonnari secretorieC. colonnari secretorie
StromaStromaFibroblasti, Fibroblasti, cellule della cellule della muscolatura liscia, muscolatura liscia, cellule endoteliali, cellule endoteliali, cellule dendritiche,cellule dendritiche,nervi e vasi nervi e vasi sanguignisanguigni
Prostata: struttura microscopicaProstata: struttura microscopica
Prostata: struttura microscopicaProstata: struttura microscopica
Cellule epiteliali basali:Cellule epiteliali basali:
Cellule colonnari secretorie:Cellule colonnari secretorie:
Cellule neuroendocrine:Cellule neuroendocrine:
Cellule staminali pluripotenti
capaci di autorinnovarsi
e differenziarsi;Secernono componenti della lamina basale
Secernono
componenti
del liquido
prostatico, esprimono
il
recettore
degli
androgeni
(AR) e PSA (antigene
prostatico
specifico)
Funzione
non ancora
completamente
compresa; sembra
siano
coinvolte
nella
regolazione
della
crescita
dell’epitelio
prostatico
Epitelio ghiandolareC. epiteliali basali C. epiteliali basali
C. neuroendocrineC. neuroendocrineC. colonnari secretorieC. colonnari secretorie
StromaStromaFibroblasti, Fibroblasti, cellule della cellule della muscolatura liscia, muscolatura liscia, cellule endoteliali, cellule endoteliali, cellule dendritiche,cellule dendritiche,nervi e vasi nervi e vasi sanguignisanguigni
Prostata: struttura microscopicaProstata: struttura microscopica
Prostata: struttura microscopicaProstata: struttura microscopica
Stroma:Stroma: Le cellule stromali
esprimono recettori androgenici
(AR)Secernono fattori di crescita regolazione omeostatica dell’epitelio
Il crossIl cross--talk tra stroma e talk tra stroma e epitelio epitelio èè importante per la importante per la regolazione della crescita e regolazione della crescita e
delldell’’omeostasi della prostataomeostasi della prostata
≥
70% dei carcinomi prostatici
20% dei carcinomi prostatici
3) ZONA PERIFERICA3) ZONA PERIFERICARegione posterolaterale
1) ZONA DI TRANSIZIONE1) ZONA DI TRANSIZIONEIntorno all’uretra prostatica
2) ZONA CENTRALE2) ZONA CENTRALECirconda i dotti eiaculatori
Il parenchima della prostata può essere suddiviso in 3 zone
1-5% dei carcinomi prostatici
Gli androgeni regolano lGli androgeni regolano l’’omeostasi, la crescita e lo sviluppo della prostataomeostasi, la crescita e lo sviluppo della prostata
ANDROGEN RESPONSE ELEMENT (ARE)ANDROGEN RESPONSE ELEMENT (ARE)
Legame diretto dei recettori androgenici
a sequenze contenute nella regione regolatoria
dei geni targets
dette
Recettore degli Androgeni
Struttura simile a quella di altri recettori steroidei (Domino legante il DNA e dominio legante
gli androgeni in regione N-terminale)
Meccanismo
di
azione
degli
androgeni
ARE
REGIONE REGOLATORIAREGIONE REGOLATORIA
ARAR
GENE TARGETGENE TARGET
Il gene del PSA, sotto stimolo androgenico, è
selettivamente espresso nelle cellule prostatiche e non in altri tessuti,
I prodotti dei geni targets
di AR controllano
ProliferazioneProliferazione
ApoptosiApoptosi
AngiogenesiAngiogenesi
DifferenziazioneDifferenziazione
Il testosterone ha anche
un’azione
indipendente
dalla
trascrizione, inducendo
la proliferazione
attivando
il
pathway PI3K/Akt e MAPK
Patologia
Prostata
BPH: iperplasia
prostatica
benigna
PIN: neoplasia
prostatica
intraepiteliale Carcinoma prostatico
Prostatite
Durante l’invecchiamento
e’
molto frequente
lo sviluppo
di
BPH
(iperplasia
prostatica
benigna):le cellule mantengono
le loro
caratteristiche
ma aumentano
di
numero
Anche
lo sviluppo
di
PIN
(neolpasia
prostatica
intraepiteliale) e’
associato
all’invecchiamento:lesione
non invasiva, caratterizzata
da
proliferazione
cellulare
dello
strato
secretorio
e alterazioni
citologiche
quali
ingrandimento
di
nucleo
e nucleolo, ipercromasia
nucleare
Prostata
normale PIN
Carcinoma della
prostata
Lesione
PIN: stadio
precursore
di
cancro
alla
prostata?
PIN CARCINOMA PROSTATICO?
Completa
assenza
di
cellule basali, dotti
indefiniti, fusi
l’uno
con l’altro
INFIAMMAZIONE E CANCRO DELLA PROSTATAINFIAMMAZIONE E CANCRO DELLA PROSTATA
Negli ultimi anni si sono accumulate evidenze a supporto del ruolo critico
svolto dalla infiammazione prostaticanella patogenesi del cancro della prostata
Nella prostata di uomini sottoposti a prostatectomia radicale
per cr
prostatico sono quasi sempre presenti modificazioni infiammatorie
Carcinoma della prostataCarcinoma della prostata
La cellula neoplastica del carcinoma prostatico La cellula neoplastica del carcinoma prostatico origina dallorigina dall’’epitelio prostaticoepitelio prostatico
Le cellule trasformate possono mantenere alcuni attributi fenotiLe cellule trasformate possono mantenere alcuni attributi fenotipici delle cellule pici delle cellule colonnari differenziate come lcolonnari differenziate come l’’espressione di recettori espressione di recettori androgeniciandrogenici
e PSAe PSA
Al contrario delle cellule epiteliali colonnari, le cellule neopAl contrario delle cellule epiteliali colonnari, le cellule neoplastiche lastiche sono capaci di proliferazionesono capaci di proliferazione
Le cellule neoplastiche Le cellule neoplastiche rispondono agli ormoni rispondono agli ormoni androgeniciandrogenici
non solo con la differenziazione non solo con la differenziazione come le cellule normali, come le cellule normali,
ma anche con la proliferazionema anche con la proliferazione
LA CELLULA NEOPLASTICALA CELLULA NEOPLASTICA
differenziazionedifferenziazione proliferazioneproliferazionedifferenziazionedifferenziazione
C. normaleC. normale C. neoplasticaC. neoplastica
Quando le cellule fuoriescono dalla ghiandola prostatica e proliferano nei linfonodi, nelle ossa e in altri organi,
diventano progressivamente meno dipendenti dagli androgeni
Nella fase iniziale dell’evento tumorigenicola crescita e la sopravvivenza delle cellule neoplastiche
dipendono dagli androgeni
EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA
Neri americaniNeri americani 137/100000 casi anno137/100000 casi anno
AsiaAsia 33--4/100000 casi anno (raro)4/100000 casi anno (raro)
EuropaEuropa 40/100000 casi anno40/100000 casi anno
Stati UnitiStati Uniti 70/100000 casi anno70/100000 casi anno
IncidenzaIncidenza
Incidenze cosIncidenze cosìì diverse sono imputabili a fattori genetici, diverse sono imputabili a fattori genetici, stile di vita, dieta, fattori ambientali stile di vita, dieta, fattori ambientali
Cancro
alla
prostataSi stimano
circa 9000 nuovi
casi
in Italia ogni
anno
Fattori di rischio:
Età40 anni: 1/1000060-80 anni: 1/8
Origine etnicaPiù
comune
in nord
america
e in Europa
occidentale
rispetto
a Asia e Sud
America; Neri
americani
hanno
un’aumentata
incidenza
rispetto
ai
connazionali
bianchi
DietaIl rischio
può
essere
aumentato
da
una
dieta
ricca
di
acidi
grassi
saturi
Storia familiare
Gli antiossidanti riduconoGli antiossidanti riduconoil rischio di danno il rischio di danno ossidativoossidativo
del DNA del DNA
Dieta
RISCHIORISCHIODieta ricca in grassi animali e carne rossa Dieta ricca in grassi animali e carne rossa
povera in frutta e verdurapovera in frutta e verdura
Consumo di vegetali e di Consumo di vegetali e di micronutrientimicronutrienti
antiossidanti antiossidanti
Stress ossidativiStress ossidativi
carcinogenesicarcinogenesi
Diagnosi
Esame
rettale
Dosaggio
del PSA(Antigene Prostatico Specifico, enzima prodotto dalle cellule della prostata; > 4ng/mL possibile associazione con la presenza del tumore)
Biopsia
Tac, RMN, scintigrafia
ossea
PSA (Prostate PSA (Prostate SpecificSpecific
AntigenAntigen))
Gene della callicreina
umana locallizzato
nel cr. 19Selettivamente espresso dal tessuto prostatico
Espressione regolata dagli androgeni
Sintetizzato dalle cellule colonnari secretorie e contenuto dell’eiaculato
Dosabile nel siero dalla pubertDosabile nel siero dalla pubertààI suoi livelli aumentano con lI suoi livelli aumentano con l’’etetàà e le dimensioni della prostatae le dimensioni della prostata
PSAPSA
Codifica per una Codifica per una serinoserino--proteasiproteasidella famiglia delle callicreine della famiglia delle callicreine tissutalitissutali
umaneumane
PSAPSA Marcatore estremamente sensibile ma non specifico del cancro della prostata
Ipertrofia prostaticaIpertrofia prostaticaProstatitiProstatitiCarcinoma prostaticoCarcinoma prostatico
Rischio di tumore prostatico in relazione al livello di PSARischio di tumore prostatico in relazione al livello di PSAPSA<=4,0 PSA<=4,0 ngng/ml/ml 5%5%
PSA tra 4,1 PSA tra 4,1 ngng/ml e 9,9 /ml e 9,9 ngng/ml/ml 25%25%
PSA >=10 PSA >=10 ngng/ml/ml 55%55%
CutCut--offoff:: PSA=4,0 PSA=4,0 ngng/ml/ml
Diviene un marcatore specifico dopo terapia radicale per il carcDiviene un marcatore specifico dopo terapia radicale per il carcinoma prostaticoinoma prostaticoEstremamente utile nella valutazione della ripresa di malattia dEstremamente utile nella valutazione della ripresa di malattia dopo terapiaopo terapia
ISTOPATOLOGIAISTOPATOLOGIA
■■
95% 95% AdenocarcinomaAdenocarcinoma
(vari gradi di differenziazione) (vari gradi di differenziazione)
■■
≥≥
70% Origine dai gruppi ghiandolari della zona periferica70% Origine dai gruppi ghiandolari della zona periferica
MacroscopicamenteMacroscopicamente: consistenza duro: consistenza duro--elastica, superficie bernoccolutaelastica, superficie bernoccoluta
Microscopicamente:Microscopicamente:
Rare altre forme istologicheRare altre forme istologiche
■■
Frequentemente Frequentemente multifocalemultifocale
Cancro alla prostata
ISTOPATOLOGIAISTOPATOLOGIA
GRADING ISTOLOGICOGRADING ISTOLOGICOGrado di differenziazione cellulareGrado di differenziazione cellulare
GLEASON SCOREGLEASON SCORE
Si basa sullSi basa sull’’assegnazione di un numero, assegnazione di un numero, da 1 (ben differenziato) a 5 (scarsamente differenziato), da 1 (ben differenziato) a 5 (scarsamente differenziato),
in base ai in base ai patternspatterns
morfologici osservati microscopicamente.morfologici osservati microscopicamente.Dato che le neoplasie sono solitamente eterogenee, lo score si cDato che le neoplasie sono solitamente eterogenee, lo score si calcolaalcola
come somma dei due tipi istologici picome somma dei due tipi istologici piùù
rappresentatirappresentaticon un valore finale compreso tra 2 e 10.con un valore finale compreso tra 2 e 10.
Il Il GleasonGleason
score rappresenta il principale fattore score rappresenta il principale fattore che influenza la pianificazione terapeuticache influenza la pianificazione terapeutica
Il piIl piùù
utilizzato utilizzato èè
ilil
Correla conCorrela con stadiostadiosopravvivenzasopravvivenza
Gli
stadi
del cancro
alla
prostata(sistema
TNM: dimensioni
del tumore, numero
di
linfonodi
coinvolti, metastasi)
Stadio
1 (T1): tumore
che
interessa
solo la prostata; negativo
all’esplorazione
rettale, negativo
nella
diagnostica
per immagini
Stadio
2 (T2): tumore
più
avanzato
ma che
rimane
comunque
confinato
alla
prostata
Stadio
3 (T3):
il
tumore
ha invaso
anche
i
tessuti
circostanti
Stadio
4 (T4):
tumore
metastatico
(linfonodi, ossa)
STORIA NATURALESTORIA NATURALE
Cancro alla prostata
Inizialmente la neoplasia si origina all’interno della ghiandola prostatica. La diffusione del carcinoma ad altri tessuti è
generalmente tardiva
Inizialmente il tumore diffonde nei tessuti e organi Inizialmente il tumore diffonde nei tessuti e organi circistanticircistanti
(vescichette seminali, (vescichette seminali, collo collo vescicalevescicale, ureteri e uretra);, ureteri e uretra);
La diffusione linfatica avviene prima nei linfonodi regionali, sLa diffusione linfatica avviene prima nei linfonodi regionali, successivamente nei uccessivamente nei linfonodi extralinfonodi extra--regionali;regionali;
La diffusione per via ematica La diffusione per via ematica èè
generalmente successiva al coinvolgimento generalmente successiva al coinvolgimento linfonodalelinfonodale, e comporta principalmente la formazione di , e comporta principalmente la formazione di metatstasimetatstasi
osseeosseeLe Le metatstasimetatstasi
viscerali (polmoni, fegato, rene, surrene) sono tardiveviscerali (polmoni, fegato, rene, surrene) sono tardive
Le metastasi del carcinoma prostatico avvengono principalmente aLe metastasi del carcinoma prostatico avvengono principalmente a
livello dello scheletro livello dello scheletro
Lesioni Lesioni metastatichemetastatiche
del carcinoma prostatico: del carcinoma prostatico: principalmente principalmente osteoblasticheosteoblastiche
Prostatic adenocarcinoma with mandibular metastatic lesion: Case report
Daniel Reyes
Court, Susana
Encina, Irene LevyMed Oral Patol Oral Cir Bucal 2007 Oct 1; 12(6): E424-7
Oral metastasis: report of 24 cases
R.I.F.
van
der
Waal, J. Buter, I. van
der
WaalBritish journal of oral and maxillofacial surgery, 2003, 41: 3-6
Diverse modalitDiverse modalitàà
di presentazione:di presentazione:
Carcinoma latente (o istologico)Carcinoma latente (o istologico) Dimostrabile casualmente alla Dimostrabile casualmente alla autopsiaautopsia
Carcinoma incidentaleCarcinoma incidentale Diagnosi istologica su prostata Diagnosi istologica su prostata asportata per lesioni benigneasportata per lesioni benigne
Carcinoma clinicoCarcinoma clinico Neoplasia clinicamente manifesta Neoplasia clinicamente manifesta
Carcinoma occultoCarcinoma occultoNeoplasia che si manifesta con metastasi Neoplasia che si manifesta con metastasi (ossee) senza evidenze cliniche di (ossee) senza evidenze cliniche di neoplasia primitivaneoplasia primitiva
Cancro alla prostataMANIFESTAZIONI CLINICHEMANIFESTAZIONI CLINICHE
MANIFESTAZIONI CLINICHEMANIFESTAZIONI CLINICHE
Stadi non metastatici: Disuria, urgenza minzionale, ematuriaEmatospermia, disfunzione erettile
Rari sintomi in fase iniziale
Sintomatologia: malattia localmente avanzata o metastatica
Metastasi linfonodali, ossee: Dolore osseo, edema arti inferiori
N.B. Oggi in oltre il 90% dei pazienti la diagnosi viene fatta tN.B. Oggi in oltre il 90% dei pazienti la diagnosi viene fatta tramite ramite esplorazione rettale e/o dosaggio del PSAesplorazione rettale e/o dosaggio del PSA
Terapia
Osservazione(es. in pazienti anziani con tumore a crescita lenta)
Prostatectomia
radicale(es. in tumore localizzato)
Rimozione chirurgica di prostata e vescicole seminali (anche mediante laparoscopia)
Complicanze Complicanze postchirurgichepostchirurgiche
Incontinenza urinariaIncontinenza urinaria
Disfunzione erettileDisfunzione erettile
Terapia chirurgicaTerapia chirurgica
Sopravvivenza libera da progressione biochimica di malattia (risSopravvivenza libera da progressione biochimica di malattia (risalita del PSA) alita del PSA) dopo prostatectomia radicale per un tumore localizzatodopo prostatectomia radicale per un tumore localizzato
5 ANNI5 ANNI 8383--94%,94%,
10 ANNI10 ANNI 5353--91%91%
15 ANNI15 ANNI 4040--57%.57%.
Elevate percentuali di guarigioneElevate percentuali di guarigione
Terapia
Prostatectomia
radicale(es. in tumore localizzato)
Osservazione(es. in pazienti anziani con tumore a crescita lenta)
Radioterapia(es. in tumore localizzato o che comincia a espandersi ai tessuti circostanti)
Irradiazione con raggi esterni
Irradiazione interstiziale (brachiterapia)sorgente radioattiva temporaneamente portata all'interno della ghiandola attraverso sottili cateteri infissi con approccio transperineale(tra ano e scroto) sotto guida ecografica
Radioterapia(es. in tumore localizzato o che comincia a espandersi ai tessuti circostanti)
Prostatectomia
radicale(es. in tumore localizzato)
Osservazione(es. in pazienti anziani con tumore a crescita lenta)
Terapia
ormonale
(es. in casi di tumore avanzato o ricaduta dopo chirurgia/radioterapia)
intervento
chirurgico
(orchiectomia: ablazione
dei
testicoli
terapia
farmacologica
(anti-androgeni; LH/RH
analoghi)
Terapia
ormonale
(es. in casi di tumore avanzato o ricaduta dopo chirurgia/radioterapia)
Chemioterapia(es. tumore avanzato, casi che non rispondono più a terapia ormonale)
Radioterapia(es. in tumore localizzato o che comincia a espandersi ai tessuti circostanti)
Prostatectomia
radicale(es. in tumore localizzato)
Osservazione(es. in pazienti anziani con tumore a crescita lenta)
Terapia
Carcinoma prostatico
Si origina
da
cellule che
accumulano
successive mutazioni
nel
genoma
(Knudson , 1971)
gli
eventi
molecolari
alla
base dello
sviluppo
del tumore
alla
prostata
non sono
stati
ancora
definitivamente
chiariti
Alterazioni genetiche associate al carcinoma prostatico
Predisposizione geneticaPredisposizione geneticaMutazioni germinali e predisposizione ereditariaMutazioni germinali e predisposizione ereditaria
RNAseLRNAseLCodifica per una Codifica per una endoribonucleasiendoribonucleasi
che svolge una funzione nel che svolge una funzione nel ruolo antivirale e antiproliferativo dellruolo antivirale e antiproliferativo dell’’interferoneinterferone
Riduzione di attivitRiduzione di attivitàà
(es. mutazioni) /perdita di espressione di (es. mutazioni) /perdita di espressione di RNAseLRNAseL
Associate a comparsa di carcinoma prostaticoAssociate a comparsa di carcinoma prostatico
Predisposizione geneticaPredisposizione geneticaMutazioni germinali e predisposizione ereditariaMutazioni germinali e predisposizione ereditaria
MSR1MSR1Codifica per una proteina Codifica per una proteina transmembranatransmembrana
espressa espressa principalmente dai macrofagiprincipalmente dai macrofagi
Riduzione di attivitRiduzione di attivitàà
(es. mutazioni) /perdita di espressione di MSR1(es. mutazioni) /perdita di espressione di MSR1
Associate a comparsa di carcinoma prostaticoAssociate a comparsa di carcinoma prostatico
Alterazioni genetiche associate al carcinoma prostatico
SuscettibilitSuscettibilitàà alle infezioni viralialle infezioni viraliAttivitAttivitàà
IFNIFNαα
VulnerabilitVulnerabilitàà
alle infezioni da alle infezioni da Listeria Monocytogenes, Listeria Monocytogenes, StaphylococcusStaphylococcus AureusAureus, , EscherichiaEscherichia Coli, HSV1Coli, HSV1
MSR1MSR1Riduzione di attivitRiduzione di attivitàà
(es. mutazioni) /perdita di espressione di MSR1(es. mutazioni) /perdita di espressione di MSR1
RNAseLRNAseLRiduzione di attivitRiduzione di attivitàà
(es. mutazioni) /perdita di espressione di (es. mutazioni) /perdita di espressione di RNAseLRNAseL
Queste mutazioni germinali hanno portato a supporre che le infezioni e/o le infiammazioni possano contribuire alla patogenesi del carcinoma prostatico
RNAseL
e MSR1 (geni di suscettibilità) codificano per proteine la cui funzione è
importante nella risposta alle infezioni
Predisposizione geneticaPredisposizione geneticaMutazioni germinali e predisposizione ereditariaMutazioni germinali e predisposizione ereditaria
ELAC2ELAC2
Perdita di attivitPerdita di attivitàà
di ELAC2 associata a carcinoma prostaticodi ELAC2 associata a carcinoma prostatico
Funzione non ancora ben Funzione non ancora ben conpresaconpresa
Alterazioni genetiche associate al carcinoma prostatico
Alterazioni genetiche associate al carcinoma prostatico
Mutazioni somaticheMutazioni somatiche
OverOver--espressioneespressione didi ERG/ETV1/ETV4ERG/ETV1/ETV4
Fattori
di
trascrizione
appartenenti
alla
famiglia
ETS
Recentemente
individuate tra
il
70-80% dei
casi
di
tumore
alla
prostataIndividuato
anche
in PIN
ERG è
il
fattore
ETS più
frequentemente
over-espressoRiarrangiamenti
di
ERG sono
presenti
anche
in altri
tumoriEwing Sarcoma EWS/ERG
Leucemia
Linfoblastica
Acuta
(AML) FUS/ERG
TraslocazioneTraslocazione didi ERG/ETV1/ETV4ERG/ETV1/ETV4
TMPRSS2 ERGChr. 21
TMPRSS2 viene over-espresso
in presenza di androgeni (ARE: androgen response element nella regione regolatoria)
Dopo la traslocazione
il promotore di TMPRSS2 regola l’espressione di ERG
Il risultato della traslocazione
è
l’over-espressione del fattore ETS coinvolto nella traslocazione
Viene traslocata la regione 5’UTR
(regolatoria) di TMPRSS2
ANCORA NON è
CHIARA LA FUNZIONE BIOLOGICA DI QUESTA TRASLOCAZIONE
Chr. 21mRNA
proteina
Alterazioni genetiche associate al carcinoma prostatico
Mutazioni somaticheMutazioni somatiche
Favorisce reazioni di detossificazione
Vulnerabilità agli stress ossidativi
Inattivazione del geneInattivazione del gene
GSTP1 GSTP1 codifica per un isoenzima codifica per un isoenzima della della glutationeglutatione
transferasitransferasi
Inattivazione di Inattivazione di GSTP1 GSTP1
GSTP1GSTP1OncosoppressoreOncosoppressore
CDKN1B (p27kip1)CDKN1B (p27kip1)
OncosoppressoreOncosoppressore
p27 è
coinvolto nella regolazione del ciclo cellulare
Espressione di p27
Evento che si ritrova sia nelle lesioni Evento che si ritrova sia nelle lesioni preinvasivepreinvasive (PIN) che nel carcinoma prostatico (PIN) che nel carcinoma prostatico
Progressione del ciclo cellulare
NKX3.1NKX3.1
Fattore di trascrizione prostataFattore di trascrizione prostata--specificospecifico
Selettivamente espresso nelle cellule prostatiche dell’uomo adulto
Espressione di NKX3.1 Si associa a progressione della neoplasia
Evento precoce: nel 63% dei PIN e nel 90% dei carcinomi prostatici
PTENPTEN
OncosoppressoreOncosoppressore
Codifica per una fosfatasi che inibisce la progressione del ciclo cellulare:Inibisce il pathway
PI3K/Akt(pathway
coinvolto nella progressione e nella sopravvivenza cellulare)
Espressione di PTEN
Si trova anche nelle lesioni preinvasive
(PIN)Generalmente dovuto a perdita della regione cromosomica 10q23
HepsinHepsinSerinSerin--proteasiproteasi di membranadi membrana
Espressione di Hepsin Associata a invasività
AMACRAMACRalpha-Methylacyl Coenzyme A Racemase
Espressione di AMACR
TelomerasiTelomerasi
Aumento attività
Epitelio normale di
prostata
PIN
Carcinoma prostatico
Mutazioni germinaliRNAseL, ELAC2, MSR1
Down-regolazione
/diminuzione dell’attività
diNKX3.1, PTEN, p27, GSTP1
Over-espressione/aumento dell’attività
diFattori di trascrizione ETS, Hepsin, AMACR,
Telomerasi
Down-regolazione
/diminuzione dell’attività
di RBCarcinoma prostatico
metastatico
Down-regolazione
/diminuzione dell’attività
dip53, NM23,EZH2, E-cadherin
Overespressione
di Myc
Gli
stadi
precoci
del cancro
alla
prostata
sono
caratterizzati
da
una
mantenuta
sensibilità
all’effetto
degli
androgeni
Negli
stadi
più
avanzati
le cellule tumorali
possono
acquisire
ulteriori
mutazioni
genetiche
che
le rendono
indipendenti
dall’azione
degli
androgeni(AIPC: androgen independent prostate cancer)
Meccanismi
di
indipendenza
dagli
androgeni
in AIPC(androgen independent prostate cancer)
1)
Amplificazione
dell’AR
(individuato
in circa il
30% di
pazienti
resistenti
alla
terapia
ormonale)
Un aumento
della
quantità
di
AR può
essere
presente
anche
in assenza
di
amplificazione
genica
2)
Aumento
dell’attività
della
5-α-reduttasi
E’
stato
individuato
il
polimorfismo
A49T (Alanina→Treonina) che
aumenta
l’efficienza
enzimatica
della
proteina. Questa variante
polimorfica
è
associata
all’alta
incidenza
del tumore
alla
prostata
negli
uomini
africani
residenti
in Nord America.
3)
Over-espressione
di
coattivatori
di
AR
E’
stata
dimostrata
l’over-espressione
di
TIF2 e SRC1 (due attivatori
di
AR) in campioni
di
prostata
e in linee
cellulari. E’
quindi
plausibile
che
in queste
condizioni
l’AR
dia
una
risposta
anche
a
concentrazioni
basse
di
androgeni.
Meccanismi
di
indipendenza
dagli
androgeni
in AIPC(androgen independent prostate cancer)
4)Mutazioni in AR
E’
stata
osservata
un’alta
incidenza
di
mutazioni
somatiche
a carico
dell’AR
in campioni
metastatici
Queste
mutazioni
possono
contribuire
al manifestarsi
del fenotipo
AIPC perchè
possono
alterare
la specificità
di
AR per testosterone e DHT, rendendo
il
recettore
capace
di
legare
e di
essere
attivato
anche
da
altre
molecole
Meccanismi
di
indipendenza
dagli
androgeni
in AIPC(androgen independent prostate cancer)
5) Over-espressione
di
HER-2/neu (membro
della
famiglia
di
recettori
di
EGF con attivita’
tirosin-chinasica)
E’
stato
osservato
che
in linee
cellulari
sensibili
agli
androgeni
l’over-espressione
di
HER-2/neu le rende
indipendenti
(possibile
meccanismo
di
conversione
da
un fenotipo
dipendente
dagli
androgeni
ad uno
indipendente)
Si ipotizza
che
HER-2/neu possa
attivare
l’AR
attraverso
l’attivazione
delle
MAPK e di
AKT
Bcl-2 family
Kuwana
et
al., Mol. Cell., 17(4), 2005
Anti-apoptotic membersBcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, Mcl-1 and A1
Pro-apoptotic members
Bax
subfamily
Bax, Bak and Bok
BH3-only protein
Bim, Bad, Bid, Bik, Bmf, Puma, Hrk, Bnip3
selezione di preesistenti cloni cellulari androgeno-resistenti
Acquisizione di capacità
proliferative indipendenti dagli androgeni
?Origine del tumore
androgeno-indipendente
La deprivazione di androgeni costituisce il trattamento cardine del carcinoma prostatico avanzato
Se emergono cloni androgeno-indipendentila neoplasia diviene insensibile a questo tipo di
terapia
Per questo si è
alla ricerca continua di nuovi targets
terapeutici