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REVISIÓN

Resumen

El carcinoma de células de Merkel es un raro carcinoma neuroendocrino primario de la piel que generalmente se pre-senta como un nódulo redondeado, violáceo, solitario o como una placa indurada en áreas fotoexpuestas de pacientes añosos.

El diagnóstico histopatológico puede ser difícil debido a su semejanza con el carcinoma metastásico de células peque-ñas de pulmón, linfomas y otros tumores cutáneos. Para la distinción de tumores primarios pobremente diferenciados o metástasis se requiere de análisis inmunohistoquímico. La citoqueratina 20 constituye un marcador sensible y específico

para este tumor y es útil para distinguirlo de otras neoplasias, malignas o benignas.

Presentamos dos casos vistos en nuestro Servicio con este diagnóstico y una breve revisión de la literatura.

Palabras clave: Células de Merkel, tumor neuroendo-crino, citoqueratina 20.

María Elsa Maira P.,1 Ligia Araníbar D.,1 Trinidad Hasbún Z.,2 Tirza Saavedra U.,1 Stewart Brant G.,2 Claudia Morales H.,3 Ivo Sazunic Y.,3 Ximena Worstman C.41Servicio de Dermatología, 2Residente de Dermatología, 3Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico, Universidad de Chile, 4Servicio de Radiología, Clínica Servet

Carcinoma de Células de Merkel: A Propósito de Dos Casos

Correspondencia: Dra. María Elsa Maira Palma E-mail: elsamaira@hotmail.com

Summary

Merkel cell carcinoma is a rare primary neuroendocrine carcinoma of the skin that usually appears as a solitary, viola-ceous, dome-shaped nodule or indurated plaque in a sunex-posed area of elderly patients.

Histopathologic diagnosis may be difficult because of his-tologic and immunohistochemical similarities with metastatic small cell lung carcinomas, lymphomas, and other cutaneous neoplasms. Distinction from poorly differentiated oat cell pri-mary tumors or metastasis requires immunohistochemical analysis. Cytokeratin 20 is a sensitive and specific marker

for Merkel cell carcinoma and is helpful in distinguishing this tumor among other malignant and benign neoplasms.

We report two cases with this diagnosis seen at our department and a brief report of the literature.

Key words: Merkel cells, neuroendocrine tumor, citoquera-tin 20.

CASO CLÍNICO 1Paciente de sexo femenino, de 75 años, con antece-

dentes de hipertensión arterial, hipotiroidismo secundario a tiroidectomía por cáncer tiroídeo y dislipidemia en trata-miento. Consulta por lesión en mejilla derecha de aproxi-madamente dos meses de evolución, con crecimiento progresivo.

Al examen físico destaca un tumor nodular, rojo intenso, de 1,2 x 1,5 cm, de consistencia firme, superfi-cie lisa con telangiectasias, ubicado en región nasogeniana derecha (Figuras 1 y 2). Sin adenopatías palpables.

Se solicita biopsia excisional de la lesión con los diag-nósticos presuntivos de carcinoma de células de Merkel vs carcinoma basocelular vs carcinoma sebáceo.

Los hallazgos histológicos demostraron una dermis

extensamente infiltrada por una neoplasia epitelial maligna dispuesta en patrón sólido, con células de núcleos ovoides, cromatina fina, nucléolo poco prominente y numerosas mitosis, concordante con tumor de Merkel o metástasis de tumor neuroendocrino (Figuras 3 y 4).

Para diferenciar entre tumor de Merkel o metástasis de otros tumores neuroendocrinos, se complementó el estudio con técnicas inmunohistoquímicas. La citoqueratina 20 demostró positividad muy focal en células neoplásicas, y cromogranina y sinaptofisina fueron negativas en primera instancia, pero al repetirlas, resultaron positivas. También se realizó TTF-1, el cual resultó negativo, con lo cual se con-firma el diagnóstico de carcinoma de células de Merkel (Figura 5).

Se realizan hemograma, pruebas tiroídeas, radiografía de tórax y ecografía abdominal, que resultan normales.

La paciente fue derivada a Oncología para completar estudio y manejo. Se realizó resección amplia, con 1 cm de margen y biopsia de ganglio centinela, que no demostró

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compromiso de linfonodos. Se reparó el defecto con un colgajo de avance.

Actualmente la paciente se encuentra estable, en control periódico en Oncología.

Figura 1. Tumor nodular rojo intenso en región nasogeniana.

Figura 2. Tumor con mayor acercamiento.

Figura 3. Dermis infiltrada por neoplasia epitelial en patrón sólido.

Figura 4. Células de núcleos ovoides, cromatina fina y nucléolo poco prominente.

Figura 5. Citoqueratina 20 positivo.

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CASO CLÍNICO 2Paciente de sexo femenino, de 72 años, sin antece-

dentes mórbidos de importancia. Consulta por lesión en región supraciliar izquierda, de cuatro meses de evolución y rápido crecimiento.

Al examen se observa un tumor nodular, solevantado, de consistencia firme, de aproximadamente 5 cm de diáme-tro, ubicado en región supraciliar izquierda (Figuras 6 y 7).

Se solicita biopsia excisional de la lesión, con el diag-nóstico presuntivo de carcinoma de células de Merkel.

El diagnóstico histológico fue confirmatorio, pre-sentando tinciones inmunohistoquímicas concordantes (citoqueratina 20 positiva puntiforme paranuclear y cro-mogranina positiva).

Se realiza ecografía de partes blandas, la cual se informa como una formación sólida frontal izquierda alta-mente vascularizada, con linfonodos de la cadena cervical izquierda de tamaño normal.

Fue derivada a Oncología para completar estudio y manejo. Se realiza extirpación con márgenes amplios, pero dentro del estudio se constata compromiso cerebral inicial por metástasis. Además la paciente evoluciona con ceguera de ojo izquierdo en relación a la masa tumoral.

Actualmente se encuentra en control periódico en Dermatología.

DISCUSIÓNEl carcinoma de células de Merkel es una prolifera-

ción maligna de células anaplásicas que comparten rasgos estructurales e inmunohistoquímicos con varias células neuroectodérmicas. Aunque su origen exacto aún no está claro, probablemente deriva de las células neuroendocri-nas de la piel.

Las células de Merkel se localizan en la unión dermoe-pidérmica, y corresponden a células de origen epidérmico con rasgos neuroendocrinos. Son fácilmente identificables con técnicas inmunohistoquímicas.(1)

A este tumor se le han asignado varios nombres a través de los años: “tumor de Toker”, “carcinoma neuroen-docrino primario de la piel”, “carcinoma endocrino cutá-neo”, lo que refleja el origen neuroendocrino de las células de este tumor.(2)

Su etiología es desconocida; sin embargo, su propen-sión a ocurrir en zonas fotoexpuestas sugiere que la expo-sición solar podría jugar un rol importante. Se presenta con una frecuencia aproximada de un 50% en cabeza y cuello, seguido por las extremidades y glúteos, en un 40%.(2) Tam-bién ha sido reportada la ocurrencia de este tumor post-radiación(3) y terapia inmunosupresiva,(4) o en asociación a otros procesos malignos.(5) De hecho, se postula que en el 27% de los casos este tumor maligno se asocia con la exis-tencia concomitante de otras neoplasias cutáneas, como carcinoma de Bowen, carcinoma basocelular o carcinoma espinocelular.(6)

Generalmente se presenta en pacientes de edad avan-zada (sobre los 70 años), y es más prevalente en mujeres. El promedio de edad de presentación es de 68 años.(1)

La apariencia clínica característica corresponde a un nódulo solitario, rosado-violáceo, firme y de rápido creci-miento, que puede llegar a ulcerarse.

Se han definido ciertos rasgos clínicos que se compor-tan como “claves diagnósticas”, y que se pueden resumir en el siguiente acrónimo: AEIOU (asintomático, expansivo, inmunosupresión, older (mayor de 50 años) y radiación ultravioleta).(7)

A la histología aparece como una masa en la dermis mal definida, infiltrando el tejido subcutáneo, la fascia y el tejido muscular. Se compone de células redondas, peque-ñas, uniformes, con abundantes figuras mitóticas.

La inmunohistoquímica constituye una herramienta fundamental para diferenciarlo de otro tipo de tumo-res, siendo las citoqueratinas de bajo peso molecular las más útiles para este fin. Existe un patrón característico de refuerzo perinuclear que se observa con citoqueratina 20, cromogranina positiva y sinaptofisina positiva débil. TTF1 (thyroid transcriptor factor 1) es negativo, a diferencia de las metástasis de tumores neuroendocrinos (tiroides, pulmón), en que es positivo.

Figura 6 y 7. Tumor nodular de rápido crecimiento en región supraciliar izquierda.

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Dentro de los diagnósticos diferenciales deben con-siderarse hemangioma, angiosarcoma, linfoma, carcinoma basocelular y metástasis (carcinoma neuroendocrino de pulmón, neuroblastoma, linfoma).

Este tumor se caracteriza por una alta incidencia de recurrencia local (12%-50%), metástasis nodales (17%-76%) y metástasis a distancia (12%-50%), principalmente pulmón, hígado, cerebro y tejido óseo. Además presenta un alto índice de mortalidad (20%-55%).(8)

En consecuencia, en aquellos pacientes asintomáticos, con tumor localizado y un examen físico normal, el estudio debe incluir una radiografía de tórax y exámenes generales (pruebas hepáticas y hemograma). Si los exámenes resul-tan alterados, el estudio debe continuar con un escáner o resonancia nuclear magnética de cabeza, tórax, abdomen y pelvis. La cintigrafía ósea resulta apropiada en aquellos pacientes con elevación de las fosfatasas alcalinas.(9)

Aquellos pacientes sin evidencia de metástasis regio-nales o a distancia se consideran en etapa 1. Aquellos con tumores menores de 2 cm se consideran en etapa 1A, mientras aquellos de tamaño mayor a 2 cm son considera-dos como etapa 1B. Los pacientes en etapa 2 tienen com-promiso de linfonodos regionales, y aquellos con metástasis a distancia son considerados dentro de la etapa 3.

Existen estudios que reportan hasta un 80% de sobre-vida global si los linfonodos son negativos.(10)

Dado su comportamiento clínico, el tratamiento de elección es la extirpación quirúrgica del tumor primario con márgenes amplios. La cirugía micrográfica de Mohs ha surgido como una alternativa razonable para el tratamiento de estos tumores, con buenos resultados publicados en la literatura.(11)

La radioterapia adyuvante ha sido de utilidad en el control local y regional de la enfermedad. Está indicada en tumores de alto riesgo (tumor > 2 cm, márgenes quirúrgi-cos positivos, invasión angiolinfática, compromiso de linfo-nodos, pacientes inmunocomprometidos).

La quimioterapia en general está reservada para cuando existen metástasis a distancia.(7)

La regresión espontánea de este tumor también ha sido reportada; sin embargo, es muy rara.(9)

El factor pronóstico más importante a la fecha es la presencia o ausencia de compromiso nodal. Por lo tanto, la biopsia de ganglio centinela es fundamental y existen reportes actuales en la literatura que indican que debe ser realizado en todo paciente sin evidencia clínica de com-promiso nodal, para la identificación de aquellos que se pudieran beneficiar de una disección nodal regional.(12)

Finalmente, existen reportes actuales que indican que el carcinoma de células de Merkel podría ser causado por un virus, específicamente un poliomavirus (poliomavirus de

células de Merkel), lo cual fue observado en un estudio de Feng et al., en el cual se analizaron 10 tejidos de pacien-tes con el diagnóstico de carcinoma de células de Merkel, detectándose la secuencia genómica del virus en ocho de ellos.(14) En un segundo estudio, la PCR permitió identificar el virus en 30 de 39 pacientes con carcinoma de células de Merkel (77%).(15)

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Akhtar S, Oza KK, Wright J. Merkel cell carcinoma: report of 10 cases and

review of the literature. J Am Acad Dermatol 2000 (Nov); 43(5 Pt 1):755-67. 2. Krasagakis K, Tosca A. Overview of Merkel cell carcinoma and recent advance

in research. Int J Dermatol 2003; 42:669-676. 3. Lunder EJ, Stern RS. Merkel-cell carcinomas in patients treated with methox-

salen and ultraviolet A radiation. N Engl J Med 1998 (Oct 22); 339:1247-8. 4. Plunkett TA, Haris AJ, Ogg CS, McDonald DM, Harper PG. The treatment of

Merkel cell carcinoma and its association with immunosuppression. Br J Der-matol 1998; 139:345-6.

5. Iacocca MV, Abernethy JL, Stefanato CM, Allan AE, Bhawan J. Mixed Merkel cell carcinoma and squamous cell carcinoma of the skin. J Am Acad Dermatol 1998; 39:882-7.

6. Smith DE, Bielamowicz S, Robert Kagan A, et al. Cutaneous Neuroendocrine (Merkel Cell) Carcinoma. Am J Clin Oncol 1995; 18 (3):199-203.

7. Heath M. Clinical characteristics of Merkel cell carcinoma at diagnosis in 195 patients: the AEIOU features. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 375-81.

8. Giovanni A, Mancini M, Torroni A, Lore B, Ianetti G, Sardella B. Total Sponta-neous Regression of Advanced Merkel Cell Carcinoma after Biopsy: Review and a New Case. Dermatol Surg 2008; 34:815-822.

9. Brady M. Current Management of Patients with Merkel Cell Carcinoma. Der-matol Surg 2004; 30:321-325.

10. Allen PJ, et al. Merkel cell carcinoma: Prognosis and treatment of patients from a single institution. J Clin Oncol 2005; 23(10): 2300-09.

11. O’Connor WJ, Roenigk RK, Brodland DG. Merkel cell carcinoma: comparison of Mohs micrographic surgery and wide excision in eighty-six patients. Dermatol Surg 1997; 23:929-33.

12. Bichakjian C, et al. Merkel Cell Carcinoma: Critical Review with Guidelines for Multidisciplinary Management. Cancer 2007; 110:1-12.

13. Viscidi R, Shah K. A Skin Cancer Virus? Science 2008; 319: 1049-50.14. Feng H, Shuda M, Chang Y, Moore PS. Clonal Integration of a polyomavirus in

human Merkel cell carcinoma. Science 2008; 319:1096.15. Kassem A, Schopflin A, Diaz C, et al. Frequent detection of Merkel cell pol-

yomavirus in human Merkel cell carcinomas and identification of a unique deletion in the VP1 gene. Cancer Res 2008; 68:5009.

María Elsa Maira P. y cols.

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