CARBAPENEMASE PRODUCING ENTEROBACTERIACEAE

Veroniek Saegeman UZLeuven

Veroniek Saegeman

• Introduction on antibiotic resistance • Classification of ß-lactamases • Definition and history of ESBL/CPE • Laboratory diagnosis of CPE • Reporting of results • Belgian CPE epidemiology • Outcome of CPE infections

Carbapenemase producing Enterobacteriaceae (CPE)

Introduction resistance- UK

Livermore, 2012

MRSA bacteraemia decreasing (UK)

E. coli bacteraemia quinolone + cephalosporin

resistance increasing

CTX-M

PresentatorPresentatienotitiesDe proportie MRSA bacteriëmieën op STAU bacteriëmieën steeg in de jaren 90 in de UK, maar ook bij ons. Door nationale campagnes handhygiëne, invoeren van zorgbundels, betere infectiecontrole bewustheid, beter screeningsbeleid, ook aanpakken van het reservoir in de gemeenschap, Ook clonale shift kan gedeeltelijk deze cijfers verklaren.

Voor de gns ziet men sinds 2000 een gestage toename in R aan 3° cefalosporines en quinolones, zowel in UK als bij ons (EARS 2011 en jaarraport WIV 2011 Bea Jans)1, 1° CTX-M ESBL in UK2, community acquired ESBLs

Introduction resistance- Belgium

EARS net, 2011

• Invasive S. aureus isolates resistant (R/total N°) to methicillin in Belgium, 2001 – 2011

• Invasive E. coli isolates resistant (R/total N°) to 3° cephalosporins - fluoroquinolones in Belgium, 2001 – 2011

PresentatorPresentatienotities↑ prevalence of ESBL ↑ use of carbapenemsCarbapenem resistance of Enterobacteriaceae and non-fermenters ↑

Introduction resistance • Impact on infection and resistance by

• Newly prosperous countries (eg. India, China) • Increased migration between countries • Globalised market for goods and services

• Overuse of antibiotics in agriculture (China) • Contamination of food with multiresistant bacteria • 18% of drinking water contaminated with faecal flora (India)

• NDM carrying nonfermenters and Enterobacteriaceae in surface water

• River sediment: Fluoroquinolone concentrations > those in serum of a treated patient

• Modern sophisticated hospitals offering complex procedures to ‘medical tourists’ global spread of multiresistant strains

PresentatorPresentatienotitiesWelvarende landen, grote omvangLivermore D, 2012In China wordt veel AB gebruikt in de landbouw en er is vaak contaminatie van voedsel met multiR bacteriënIn Indië zijn er gesofisticeerde ziekenhuizen die complexe operaties aanbieden aan lokale bevolking en medische toeristenEchter heeft de helft van de populatie geen toegang tot een toilet met flush, 18% vh drinkwater toont evidentie van besmetting met faecale floraEr is een disproportie tussen de medische diensten aangeboden en de rioolwater infrastructuur.

Introduction resistance -Europe

K. pneumoniae, 3° cephalosporin R, 2011

EARS-net, 2013

K. pneumoniae, carbapenem R, 2011

Introduction resistance - Europe

Canton R, 2012 Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae up to January 2012

PresentatorPresentatienotitiesCarbapenemasen worden vnl gevonden in K pneumonie, minder in ESCO en andere enterobacteriaceae. Hoge prevalentie in Z-Europa en Azië vgln met andere werelddelen. In hospitaalsetting vnl verspreiding van KPC type K pneumoniae en in gemeenschap E coli met NDM of OXA-48.Italië en Griekenland vnl KPC en VIMRest van Europa: alles

Classification ß-lactamases • Ambler molecular classification

• 4 major classes: A to D • Protein homology (aminoacid similarity) • Class A, C and D:

serine ß-lactamases • Class B: metallo ß-lactamases (Zn)

• Bush-Jacoby-Medeiros functional classification

• Functional similarities: substrate and inhibitor profile • 3 main groups, multiple subgroups • Immediate relevance for microbiologist, physician

Drawz and Bonomo, 2010

PresentatorPresentatienotitiesClass B: Zn in actieve site

Classification ß-lactamases Ambler/Bush-Jacoby-Medeiros classification

Ambler Bush-Jacoby-Medeiros Preferred substrates Inhibited by clavulanate Representative enzyme(s)

A (serine penicillinases) 2a Penicillins + PC1 from S. aureus

2b Penicillins, narrow-spectrum cephalosporins + TEM-1, TEM-2, SHV-1

2be Penicillins, narrow-spectrum and extended- spectrum cephalosporins + SHV-2 to SHV-6, TEM-3 to TEM-26,

CTX-Ms BEL-1, VEB-1, PER-1

2br Penicillins − TEM-30, SHV-72, SHV-10

2c Penicillins, carbenicillin + PSE-1

2e Extended-spectrum cephalosporins + FEC-1, CepA

2f Penicillins, cephalosporins, carbapenems ± KPC-2, SME-1, NMC-A

B (metallo-β-lactamases) 3 Most β-lactams, including carbapenems − IMP-1, VIM-1, NDM-1, CcrA, and BcII (B1); CphA (B2); L1(B3)

C (cephalosporinases) 1 Cephalosporins − AmpC, CMY-2, ACT-1

D (oxacillinases) 2d Penicillins, cloxacillin ± OXA-1, OXA-10

2de Extended-spectrum cephalosporins ± OXA-11, OXA-15

2df carbapenems ± OXA-23, OXA-48, OXA-40, OXA-58

Adapted from Bush and Jacoby, 2010

PresentatorPresentatienotitiesESBLs niet gerelateerd aan TEM, SHV of CTX-M: VEB en PER familie, BEL-1, BES-1Algemeen: inhibitie door clavulaanzuur wat gebruikt wordt voor de detectie2de: nieuwe subgroep: cloxacilline en oxacilline hydrolyzerende enzymes met een uitgebreid spectrum tot de oxyimino betalactams, niet carbapenems, afgeleid van OXA-10, vnl in PSAE2df: nieuwe subgroep: Oxa enzymen met carbapenem hydrolyzerende activiteit, chrom gecodeerd opAcinetobacter baumannii, OXA-23 n OXA-48: plasmide gecodeerd bij Enterobacteriaceae2f: klasse A serine carbapenemases: SME: chromosomaal gecodeerd, zorgwekkender plasmide gecodeerde 2f betalactamases: KPC bv, large outbreaks in New York, Israël

TEM-1 : meest voorkomende plasmide gemedieerde betalactamase van ampi R gns : E coliSHV-1: meeste KLPN produceren dit ESBLs afkomstig van TEM-1, TEM-2 en SHV-1: slechts 1 az verschillend van hun voorouder ernstige wijziging in enzymatische activiteit: 3° cefalosporines of aztreonamTEM en SHV ESBLs werden vervoegd door de functionele gelijkende maar sneller verspreidende CTX-Ms die gerelateerd zijn aan chromosomaal gecodeerde betalactamases in Kluyvera sp. (betere hydrolyse van cefotaxime versus ceftazidime (meestal).

Reaction scheme class A betalactamase

Drawz and Bonomo, 2010

PresentatorPresentatienotitiesSerine in de actieve site valt carbonyl aan vh betalactam intermediairTerugval van dit intermediair naar lagere E toestand, klieven van de C-N binding en vorming van acyl-enzymeWatermolecule valt acyl-enzyme complex aan hoge E intermediairHydrolyse van binding tussen carbonyl en O van serine regeneratie actief enzyme en loslaten van inactief betalactam

History of ESBL • Plasmid mediated ß-lactamase

• 1960: TEM-1 E. coli (Greece) • Spread to Enterobacteriaceae, Pseudomonas

aeruginosa,… • R to ampicillin, 1° cephalosporin

• Chromosomal encoded ß-lactamase • SHV-1 K. pneumoniae

• R to ampicillin, 1° cephalosporin

• 1980s: introduction of oxyimino-cephalosporins • 1985: plasmid encoded SHV-2 in K. ozaenae (Germany)

• Increased activity spectrum: penicillins, 1°-3° cephalosporins ESBL

• 1989: Plasmid mediated ESBL

• CTX-M ~ AmpC Kluyvera ascorbata • Hydrolysis cefotaxime > ceftazidime • Worldwide spread

PresentatorPresentatienotitiesEerste plasmide gemedieerde betalactamase bij gns werd beschreven in 1960: tem-1. Werd oorspronkelijk gevonden in een e coli stam.op enkele jaren tijd verspreidde dit betalactamase zich wereldwijd en wordt nu gevonden in Enterob, pseud, neisseria en hemophilus.Een ander frequent plasmide gecodeerd betalactamase is SHV-1 (sulfhydryl variabele), bij KLPN chromosomaal gecodeerd en bij Esco plasmide gemedieerd.Over de laatste 20 jrn zijn er vele nieuwe betalactams ontwikkeld specifiek gericht om resistent te zijn tegen deze hydrolyse door betalactamases.Echter werd steeds hierop door microorg een nieuw betalactamase ontwikkeld met resistentie hiertegen.De selectieve druk en het overgebruik van deze AB hebben vermoedelijk geleid tot nieuwe varianten betalactamase.Een van deze nieuwe klassen van AB waren de oxyiminobetalactams in de jaren 1980.Ook hiertegen ontwikkelde zich snel resistentie: SHV-2 Door dit uitgebreide spectrum tot de 3° cefalosp, werden zij ESBL genoemd.Later dook een nieuwe familie plasmide gemedieerde ESBLs op; de CTX-Ms, die preferentieel cefotaxime hydrolyseren. CTX-M zijn gerelateerd aanhet chromosomaal AmpC in Kluyvera

TEM ESBLs: aminoacid substitutions at limited N° positions

History of ESBL

Bradford, 2001

PresentatorPresentatienotitiesDe verschillende varianten van TEM betalactamasen: de az substituties bij deze enzymen gebeuren op een beperkt aantal posities.Combinaties van deze substituties resulteren in subtiele wijzigingen in ESBL fenotypes.Bv. TEM-2: eerste derivaat van TEM-1 had een enkele az substitutie, het substraatprofiel wijzigde niet. Er zijn een aantal az substituties belangrijk om te komen tot ESBL fenotype: glutamaat naar lysine op positie 104, arginine naar serine op positie 164, glycine naar serine op positie 238 en glutamaat naar lysine op positie 240.

History of ESBL

Most SHV ESBLs: mutants of Gly238 serine Bradford, 2001

PresentatorPresentatienotitiesIn vgl met de TEM betalactamasen zijn er maar een beperkt aantal SHV betalactamasen.De meeste SHV varianten die het ESBL fenotype hebben worden gekenmerkt door een substitutie van serine naar glycine op positie 238

History of ESBL • CTX-M

• plasmid dissemination and clonal success

Davies and Davies, 2010 Distribution of CTX-M ß-lactamases

PresentatorPresentatienotitiesEen vrij nieuwe groep van ESBLs zijn de CTX-Ms. Gerelateerd aan een chromosomaal bepaald (AmpC) betalactamase van Kluyvera spp. Functioneel gelijkend op SHV en TEM, maar slechts 40% identisch met de SHV en TEM betalactamasen.Snelle disseminatie, verticale en horizontale transmissie

Definition ESBL

• Betalactamases • Resistance to penicillins, 1°, 2°, 3° en 4° cephalosporins,

aztreonam (excl cephamycins and carbapenem) • Inhibition by betalactamase inhibitors eg. clavulanic acid

PresentatorPresentatienotitiesCefamAmong Gram-negative bacteria, the emergence of resistance to expanded-spectrum cephalosporins has been a major concern. It appeared initially in a limited number of bacterial species (E. cloacae, C. freundii, S. marcescens, and P. aeruginosa ) that could mutate to hyperproduce their chromosomal class C β-lactamase. A few years later, resistance appeared in bacterial species not naturally producing AmpC enzymes (K. pneumoniae, Salmonella spp., P. mirabilis) due to the production of TEM- or SHV-type ESBLs. Characteristically, such resistance has included oxyimino- (for example ceftizoxime, cefotaxime, ceftriaxone, and ceftazidime, as well as the oxyimino-monobactam aztreonam), but not 7-alpha-methoxy-cephalosporins (cephamycins); in other words, (cefoxitin and cefotetan) have been blocked by inhibitors such as clavulanate, sulbactam, or tazobactam, and did not involve carbapenems. Chromosomal-mediated AmpC β-lactamases represent a new threat, since they confer resistance to 7-alpha-methoxy-cephalosporins (cephamycins) such as cefoxitin or cefotetan are not affected by commercially available β-lactamase inhibitors, and can, in strains with loss of outer membrane porins, provide resistance to carbapenems.[5ycines: cefotetan en cefoxitine

Definition and history of CPE Carbapenemase producing Enterobacteriaceae (CPE)

• Class A betalactamases

• R to penicillins, cephalosporins, aztreonam, carbapenem • S (R) to betalactamase inhibitors

• Chromosomal encoded: SME, NMC, IMI

• 1982: Serratia marcescens: carbapenem R • 3-4° cephalosporin S • No mobile genetic element association single incidents,

rare

• Plasmide encoded: KPC, GES • 1996: K. pneumoniae: KPC • R to 3-4° cephalosporins • Transferable plasmids • Other Enterobacteriaceae (and Pseudomonas aeruginosa)

Definition and history of CPE

• Class B metallobetalactamases • R to penicillins, cephalosporins, carbapenems • R to betalactamase inhibitors • S to aztreonam • Inhibited by metal ion chelators (eg. EDTA)

• First: chromosomal encoded: B. cereus, S. maltophilia

• Not easily transferred • 1990: ↑ detection of metallobetalactamases associated with

integrons when in transposons, plasmids transfer to other species • VIM, IMP, GIM • Eg. Japan: P. aeruginosa: IMP-1 1990s: spread to

Enterobacteriaceae

PresentatorPresentatienotitiesSchultsz and Geerlings, no boundaries of NDM to spread because not plasmid or bacterial species relatedNDM ligt op een truncated IS: op verschillende plasmiden , verschillende spp, verschillende genetische elementen

Definition and history of CPE

• Class D OXA-type betalactamases • (weak) carbapenemase activity, R to penicillins, early

cephalosporins • Inhibitor resistant • Aztreonam S

• 1993: 1° oxacillinase with carbapenemase activity • Acinetobacter baumannii: OXA-23 • Spread of particular clones

• 2004: Enterobacteriaceae (K. pneumoniae)

• Plasmidal spread • OXA-48 • < 50% identity with other OXA-members

PresentatorPresentatienotitiesOXA betalactamasesn waren een van de meest prevalente plasmide gecodeerde betalactamasen families in de jaren 70-80. Ze kwamen vnl voor bij enterobacteriaceae en psae: penicillinases die oxacilline en cloxacilline hydrolyseerden. OXA-11 was de eerste extended spectrum variant van OXA-10 cefotaxime R.

De eerste OXA betalactamase met carbapenemase acitiviteit werd beschreven in 1993: ACBA

Definition and history of CPE

Laboratory diagnosis of CPE • Algorithm for CPE screening in UZLeuven

Growth on (chromogenic) agar

Malditof ID + Vitek AST

Meropenem ≥ 1.0 mg/L or Meropenem ≥ 0.5 mg/L and temocillin ≥ 32 mg/L

KPC/MBL disks Etest meropenem +/- temocillin

Modified Hodge test

Rectal Eswab

PresentatorPresentatienotitiesSensitiviteit van MHT is enkel voor KPC ok (>90%), voor OXA-48 70% en voor NDM 10%Ook lage specificiteit

Laboratory diagnosis of CPE • Screening (chromogenic) media • Enrichment broth?

author Number of samples

method Sensitivity (%)

Specifity (%)

Wilkinson KM et al, 2012

100 stool samples; 200 isolates

Brilliance CRE ChromID Carba ChromID ESBL Colorex KPC (CHROMagar KPC) TSB + ertapenem 10 µg

80 94 97 72 89

63 83 13 74 38

Girlich et al, 2012 142 isolates SUPERCARBA Brilliance CRE CHROMagar KPC

96.5 76.3 43

60.7 57.1 67.8

Perry et al, 2011 200 stool samples ID Carba (prototype) Colorex KPC

100 97

93 96

Vrioni et al, 2012 200 rectal swabs CDC-protocol: TSB-E-Mc BHI-E-ESBL ChromID ESBL ChromID Carba prototype Mc-M

89.1 92.4 92.4 92.4 89.1

86.4 93.3 84.7 96.9 85.2

Singh et al, 2012 95 surveillance rectal swabs

CHROMagar ESBL blaKPC PCR

77.3 97.0

100 96.6

Dévigne et al, 2013 202 characterized strains

ChromID OXA-48 + ChromID CARBA Colorex KPC Brilliance CRE

99 75 61

89 89 84

PresentatorPresentatienotitiesDe vergelijking voor berekening van sensitiviteit en specificiteit wordt bijna steeds gemaakt met andere platen (1 of meerdere), een maal met vitek/phoenix. Nooit tov PCR rechtstreeks op de rectale wisser. Missen we er? Te lage load? Is dit dan relevant?

Laboratory diagnosis of CPE • Screening (chromogenic) media • Enrichment broth? No extra CPE recovered (N=55, UZLeuven) • OXA-48 selective agar: UZLeuven data

CPE OXA-48 groei kleur OXA-48 ++++ blauwgrijs OXA-48 ++++ blauwgrijs OXA-48 ++++ roze OXA-48 +++ blauwgrijs OXA-48 ++ blauwgrijs OXA-48 +++ blauwgrijs OXA-48 ++ blauwgrijs OXA-48 +++ blauwgrijs

OXA-48; ESBL +++ blauwgrijs

NDM-1; ESBL (CTX-M-15); AmpC (CMY-58) 0 / KPC-2 like 0 / VIM 0 / VIM-2

KPC

IMP-13 0 / OXA-23 +++ beige OXA-72 0 / OXA-58 +++ beige GES 0 / ESBL (SHV 238S + 240K) 0 / ESBL (TEM-24) 0 /

ESBL (CTX-M 1, TEM WT); AmpC (ACT/MIR) 0 / ESBL (TEM 104K + 164S) 0 / AmpC (ACT/MIR) 0 / Hannosset S, 2013

Laboratory diagnosis of CPE • Algorithm for CPE screening in UZLeuven

Growth on chromogenic agar

Malditof ID + Vitek AST

Woodford et al, 2010

PresentatorPresentatienotitiesVals negatieven voor OXA-48 op vitel door gebrek in expertsysteem: hij verwacht R aan oxyiminocefalosporines (cefotaxime en ceftazidime) en carbapenem R voor carbapenemase positiviteit. Updat van AES is nodig.

Laboratory diagnosis of CPE • Algorithm for CPE screening • KPC/MBL disk test: interpretation

Meropenem + boronic acid

Meropenem + dipicolinic acid

Meropenem + cloxacillin

Temocillin

MIC > 128 µg/mL

KPC Meropenem 10 µg ≥ 4 mm < 5 mm < 5 mm variable

MBL Meropenem

10 µg

< 5 mm ≥ 5 mm < 5 mm yes

OXA-48 Meropenem 10 µg < 5 mm < 5 mm < 5 mm yes

AmpC + porin loss

Meropenem 10 µg

≥ 4 mm EN < 5 mm ≥ 5 mm variable

ESBL + porin loss

Meropenem 10 µg < 5 mm < 5 mm < 5 mm no

Laboratory diagnosis of CPE • Algorithm for CPE screening

• Alternative ‘quick’ tests • UV spectrophotometry • Malditof MS • Carba NP test

Phenotypical KPC/MBL disks positive

Confirmation PCRs • on isolate:

• In-house (multiplex endpoint) • CheckPoints: Ligation RT-PCR or micro-array

• on swab/faeces sample: • GeneXpert multiplex Real-time VIM, NDM, KPC, OXA-48 (end 2013)

•…

Laboratory diagnosis of CPE Malditof MS: detection of meropenem degradation products

Wang L et al, Anal Bioanal Chem 2013, April 13

PresentatorPresentatienotitiesVeel voorbereidend werk, te arbeidsintensief voor het ogenblik, instellingen aanpassen

Laboratory diagnosis of CPE Carba NP test: carbapenem hydrolysis

Nordmann P; Poirel L, Dortet L. Emerg Infect Dis. 2012 September;18(9):1503-1507

Bacteria + lysis buffer: 30’ incubation ↓ centrifugate

Supernatans ↓

+ phenol red pH 7.8, ZnSO4, imipenem Incubation at 37°C for max 2 hrs

↓ Yellow = carbapenemase production 100% sensitivity 100% specificity

PresentatorPresentatienotitiesRepresentative results of the Carba NP test. The Carba NP test was performed with a noncarbapenemase producer (Escherichia coli producing the extended-spectrum β-lactamase CTX-M-15, upper panel) and with a carbapenemase producer (Klebsiella pneumoniae–producing New Delhi metallo-β-lactamase-1, lower panel) in a reaction medium without (left panel) and with (right panel) imipenem. Uninoculated wells are shown as controls. Photographs were taken after a 1.5-hour incubation.Rapid Detection of Carbapenemase-producing EnterobacteriaceaeEmerg Infect Dis. 2012 September;18(9):1503-1507.Niet 100% sens en spec zoals Nordmann beweert, interpersonele veranderingen, afh van wie de test uitvoert, PH afh, vals neg met slijmerige KLPN, exacte timing aanhouden!

Reporting results

Leclercq et al, CMI 2013; CLSI M100-S23, 2013

EUCAST 2013

ESBL The cephalosporin breakpoints for Enterobacteriaceae will detect all clinically important resistance mechanisms (including ESBL and

plasmid mediated AmpC). Some isolates that produce beta-lactamases are susceptible or intermediate to 3rd or 4th generation cephalosporins with these breakpoints and should be reported as tested, i.e. the presence or absence of an ESBL does not in itself

influence the categorisation of susceptibility. In many areas, ESBL detection and characterisation is recommended or mandatory for infection control purposes.

CPE The carbapenem breakpoints for Enterobacteriaceae will detect all clinically important resistance mechanisms (including the majority of carbapenemases). Some isolates that produce carbapenemase are categorised as susceptible with these breakpoints and should be reported as tested, i.e. the presence or absence of a carbapenemase does not in itself influence the categorisation of susceptibility.

In many areas, carbapenemase detection and characterisation is recommended or mandatory for infection control purposes.

CLSI 2013

ESBL When using current interpretive criteria, routine ESBL testing is no longer necessary before reporting results , ie it is no longer

necessary to edit results for cephalosporins, aztreonam, or penicillins from S to R However, ESBL testing may still be useful for epidemiological and infection control purposes

CPE If using current interpretive criteria, MHT does not need to be performed other than for epidemiological and infection control purposes and no change in the interpretation of carbapenem susceptibility test results is required for MHT-positive isolates.

CPE producing isolates usually test I/R to ≥ 1 carbapenems using the current interpretive criteria + usually test R to ≥ 1 3° cephalosporin

PresentatorPresentatienotitiesVele jaren werd voor KLPN en ESCO met verminderde S voor 3° cefalosporines confirmatietesten uitgevoerd met betalactamase inhibitoren zoals clavulaaanzuur. S en I categorieën werden dan als R geïntepreteerd.Auteurs beweerden dat wanneer de interpretatiecriteria verlaagd werden de aanwezigheid van klinisch significante resistentiememechanismen (ook voor ESBLs) gedetecteerd zou worden. Dit vermijdt ook de delay in rapportering door confirmatietesten. Door hun R voor cefalosporines, aztreonam en penicillines te beschouwen, werden AB klassen zoals meropenem en FQ gebruikt. Dit veroorzaakt een selectieve druk op MO met andere R mechanismen, zoals CPE producers. Nieuwe EUCAST breakpunten laten wat ruimte om cefotaxime, ceftriaxone en die aantonen dat klinische outcome beter correleert met MIC waarde dan met ESBL aanwezigheid (Leclercq et al, 2013 EUCAST).

Reporting results

Livermore, 2012

Guidance Breakpoints (mg/L)

to 2011 from 2011 To 2011 From 2011

EUCAST

For ESBL producers, edit cephalosporin S to I and I to R

Report as found

CTX/CRO S ≤ 1 R > 2

FEP S ≤ 1 R > 8

CAZ S ≤ 1 R > 8

IPM/MEM

S ≤ 2 R > 8

CTX/CRO S ≤ 1 R > 2

FEP S ≤ 1 R > 4

CAZ S ≤ 1 R > 4

IPM/MEM S ≤ 2 R > 8

CLSI

Test for ESBL by clavulanate synergy or carbapenemases by Hodge test; report ESBL producers as cephalosporin resistant

No test for ESBL or

carbapenemase

report as found

S ≤ 8

R > 64

S ≤ 8

R > 32

S ≤ 8

R > 32

S ≤ 4

R > 16

S ≤ 1 R > 4

S ≤ 8 R > 32

S ≤ 4 R > 16

S ≤ 1 R > 4

PresentatorPresentatienotitiesVele jaren werd voor KLPN en ESCO met verminderde S voor 3° cefalosporines confirmatietesten uitgevoerd met betalactamase inhibitoren zoals clavulaaanzuur. S en I categorieën werden dan als R geïntepreteerd.Auteurs beweerden dat wanneer de interpretatiecriteria verlaagd werden de aanwezigheid van klinisch significante resistentiememechanismen (ook voor ESBLs) gedetecteerd zou worden. Dit vermijdt ook de delay in rapportering door confirmatietesten. Door hun R voor cefalosporines, aztreonam en penicillines te beschouwen, werden AB klassen zoals meropenem en FQ gebruikt. Dit veroorzaakt een selectieve druk op MO met andere R mechanismen, zoals CPE producers. Nieuwe EUCAST breakpunten laten wat ruimte om cefotaxime, ceftriaxone en die aantonen dat klinische outcome beter correleert met MIC waarde dan met ESBL aanwezigheid (Leclercq et al, 2013 EUCAST).

CPE epidemiology in Belgium • 2007: Sporadic cases • September 2008

• K. pneumoniae, VIM-1: import from Greece • June 2010

• E. coli, NDM-1: import from Pakistan and Balkan • > 2010: Nosocomial outbreaks

Jaarraport ESBL en CPE, B Jans & Y Gluczynski, NSIH 2011

PresentatorPresentatienotitiesDeze figuur komt uit het jaarraport van Bea Jans over CPE en ESBL: beperkt aantal (N=10) importgevallen uit het buitenland in eerste helft 2012Helft van de stammen afkomstig van een ziekenhuis in epidemische situatie (totaal N=217)

CPE epidemiology in Belgium • Species and carbapenemase type

Rapport CPE 2012, website NSIH 2013

CPE epidemiology in Belgium • OXA-48 K pneumoniae

Bauraing C et al, ECCMID 2013

Resistant to • Temocillin • Amoxicillin-clavulanic acid • Piperacillin-tazobactam Susceptible – low level R to • Meropenem • 3-4° cephalosporins

blaOXA48 located on a single self-transferable 62 Kb IncL/M type plasmid In numerous clonal lineages Horizontal gene transfer main mechanism of spread in K pneumoniae

CPE epidemiology in Belgium • Geographic distribution of carbapenemase cases

Rapport CPE 2012, website NSIH 2013

8-10% import

PresentatorPresentatienotitiesOXA-48 cases vnl in Antwerpen en O-VlaanderenKPC cases vnl in Luik en BrusselVIM vnl in Henegouwen

CPE epidemiology in Belgium • Patient characteristics

Rapport CPE 2012, website NSIH 2013

PresentatorPresentatienotitiesBias door zoeken bij outbreak: oxa-48 screening: daarom 65% kolonisatie oxa-48

CPE epidemiology in Belgium • Patient characteristics

Rapport CPE 2012, website NSIH 2013

CPE epidemiology in Belgium • Risk profile

• OXA-48: elderly population with colonisation • Geriatric wards

• KPC-2: elderly population with infection • Intensive care and high risk units

• Screening indications

• Recent hospitalization / stay abroad • Recent stay in hospital / home care facility in Belgium?

(50% of CPE cases)

Rapport CPE 2012, website NSIH 2013

Outcome of infections with CPE

Hussein et al, J Hosp Infect 2013;83:307

30-day survival of 317 patients with carbapenem resistant (KPC – 56%) versus carbapenem susceptible (KPS – 71%) K pneumoniae bacteremia (OR 1.3)

Daikos et al, AAC 2009;53:1868

14-day survival of 162 patients with VIM-neg,VIM-pos carbapenem S VIM-pos carbapenem R K pneumoniae BSI Independent risk factors fatal outcome: carbapenem resistance Severe underlying disease Advanced age

PresentatorPresentatienotitiesCarbapenem resistance was not an indepent predictor of mortality here, other variables related to death were chronic liver disease, bedlying status, comorbidity, mechanical ventilation, dialysis,

Outcome of infections with CPE

A: combination R/ of 2 active drugs of which 1 is carbapenem (MIC ≤4 µg/mL) 8.3% failure rate B: combination R/ of 2 active drugs without carbapenem 29% C: mono aminoglycoside 24% D: mono carbapenem (MIC ≤4 µg/mL 25% E: mono tigecyclin 35.7% F: mono colistin 47.2% G: inappropriate R/ 54%

Tzoulevekis et al, CMR 2012;25:682

34 clinical studies: 294 infections with CPE K. pneumoniae outcome according to treatment regimen

Outcome of infections with CPE

http://www.nsih.be/surv_carba/carbapenemase_nl.asp

Tzoulevekis et al, CMR 2012;25:682

BAPCOC recommendations 2012

In case meropenem MIC>8 µg/mL combination therapy with colistin, tigecyclin, aminoglycosides

PresentatorPresentatienotitiesBij een MIC 4 is de kans om 50% vd de tijd boven de MICte zitten 65%. Dus 100% indien hoge dosis en verlengde infusie gegeven wordt (2g/8h en infuus over 3u). Bij MIC 8 ok(85% kans) om 50% vd tijd boven MIC te zijn met deze hoge dosis en verlengde infusie.

The future

Livermore, 2012

carbapenemase producing EnterobacteriaceaeCarbapenemase producing Enterobacteriaceae (CPE)Dianummer 3Dianummer 4Dianummer 5Dianummer 6Dianummer 7Dianummer 8Dianummer 9Dianummer 10Dianummer 11Dianummer 12Dianummer 13Dianummer 14Dianummer 15Dianummer 16Dianummer 17Dianummer 18Dianummer 19Dianummer 20Dianummer 21Dianummer 22Dianummer 23Dianummer 24Dianummer 25Dianummer 26Dianummer 27Dianummer 28Dianummer 29Dianummer 30Dianummer 31Dianummer 32Dianummer 33Dianummer 34Dianummer 35Dianummer 36Dianummer 37Dianummer 38Dianummer 39Dianummer 40