Caracterización clínica e imagenológica de pacientes con ... · los especímenes quirúrgicos y...

Caracterización clínica e imagenológica de

pacientes con glioblastoma o astrocitoma

anaplásico atendidos en el Instituto Nacional

de Cancerología durante el periodo enero

2007 – diciembre 2013

Alejandro Vega Molina

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Medicina

Departamento de Imágenes Diagnósticas

Bogotá, Colombia

2016

Caracterización clínica e imagenológica de pacientes con glioblastoma o

astrocitoma anaplásico atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología durante

el periodo enero 2007 – diciembre 2013.

Alejandro Vega Molina

Médico y cirujano

Residente de IV año de Radiología e Imágenes Diagnósticas Universidad Nacional de

Colombia

Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:

Especialista en Radiología e Imágenes Diagnósticas

Director:

Dr. Alfonso Lozano, Radiólogo

Docente Departamento de Imágenes Diagnósticas Universidad Nacional de Colombia

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Medicina

Departamento de Imágenes Diagnósticas

Bogotá, Colombia

2016

V

Resumen

Objetivo: describir las características clínicas, terapéuticas e imagenológicas de pacientes con gliomas de alto grado (glioblastoma y astrocitoma anaplásico).

Métodos: estudio observacional retrospectivo, tipo serie de casos, se incluirán pacientes, del Instituto Nacional de Cancerología (INC) entre enero de 2007 y diciembre de 2013, con diagnóstico patológico confirmado de glioblastoma y astrocitoma anaplásico; se hará revisión de la historia clínica, y las imágenes de resonancia magnética previa y posterior al tratamiento de estos pacientes.

Resultado: se incluyeron 73 pacientes, 66 con glioblastoma y 7 con astrocitoma anaplásico; la edad mediana de presentación fue de 50 años. La mayoría de los pacientes recibió tratamiento inicial extra institucional; el 51 % de quienes fueron inicialmente intervenidos quirúrgicamente extra institucional requirieron nueva intervención en el INC. En las imágenes, las características más comunes fueron la localización supratentorial, realce anular grueso y la presencia de necrosis para ambos tumores. En los pacientes que fueron seguidos con resonancia magnética (RM) posquirúrgica, únicamente en el 26 % de estos se logró una resección total o subtotal de acuerdo con los criterios morfológicos de las imágenes de resonancia magnética.

Discusión: la evaluación temprana de la respuesta en tumores de alto grado con resonancia magnética, es necesaria para evitar errores en la interpretación de los hallazgos en las imágenes. Las características clínicas, terapéuticas y de las imágenes fueron similares a las descritas en la literatura. El uso de técnicas avanzadas de resonancia tales como difusión cualitativa, espectroscopia y perfusión, son herramientas complementarias con potencial valor pronóstico al momento del diagnóstico y en el seguimiento.

Palabras clave (DeCS): Glioblastoma; Imagen por Resonancia Magnética; Neoplasias Encefálicas

VII

Abstract

Objective: To describe the clinical, therapeutic and imaging features in patients with high-

grade gliomas (glioblastoma and anaplastic astrocytoma).

Methods: A case series of patients treated at the Instituto Nacional de Cancerología (INC),

with a confirmed diagnosis of glioblastoma and anaplastic astrocytoma, in the period from

January 2007 to December 2013, were included. Medical records and magnetic resonance

images were reviewed.

Result: 73 patients were included, 66 with glioblastoma and 7 with anaplastic astrocytoma;

the median age at presentation was 50 years. Most patients received previous external

treatment; half of the patients surgically intervened, must be brought to a new surgical

procedure. Most common features at images were the supratentorial location, thick ring

enhancement and the presence of necrosis for both tumors. In patients who were followed

by magnetic resonance imaging (MRI) postoperative, total or subtotal resection was

achieved in only 26 % of them, according to the morphological criteria of the MRI.

Discussion: Early response evaluation with MR in high-grade tumors is necessary to avoid

errors in the interpretation of imaging findings. The clinical, therapeutic and images findings

were similar to those described in the literature. Using advanced MR techniques such as

qualitative diffusion, spectroscopy and perfusion are complementary tools with potential

prognostic value at diagnosis and monitoring.

Keywords (MeSH): Glioblastoma; Magnetic Resonance Imaging; Brain Neoplasms

IX

Tabla de contenido

Resumen .......................................................................................................................... V

Abstract .......................................................................................................................... VII

Tabla de contenido .......................................................................................................... IX

Lista de tablas ................................................................................................................. XI

Lista de Figuras ............................................................................................................. XIII

1. Justificación ................................................................................................................ 1

2. Objetivos .................................................................................................................... 3

2.1 Objetivo general ....................................................................................................... 3

2.2 Objetivos específicos ............................................................................................... 3

3. Metodología ............................................................................................................... 5

4. Marco Teórico .......................................................................................................... 15

4.1 Características generales de los tumores primarios del sistema nervioso central

de alto grado. ............................................................................................................... 15

4.1.1 Características epidemiológicas. ................................................................ 15

4.1.2 Características histopatológicas. ................................................................ 16

4.2 Características imagenológicas del glioblastoma y astrocitoma anaplásico. .......... 16

4.2.1 Glioblastoma multiforme. ................................................................................. 16

4.2.2 Astrocitoma anaplásico. ................................................................................... 17

4.3 Factores pronóstico en tumores gliales de alto grado. ....................................... 18

4.3.1 Histopatológicos ......................................................................................... 18

4.3.2 Clínicas y del tratamiento. .......................................................................... 18

4.3.3 Imágenes de resonancia magnética ........................................................... 18

4.4 Seguimiento y evaluación de la respuesta al tratamiento en gliomas de alto

grado. 19

5. Resultados ............................................................................................................... 21

6. Discusión.................................................................................................................. 29

7. Conclusiones ............................................................................................................ 31

X

8. Bibliografía ............................................................................................................... 33

Anexo 1: Formulario de recolección. ............................................................................... 39

XI

Lista de tablas

Tabla 1- Operacionalización de las variables. ................................................................... 6

Tabla 2 - Cronograma de actividades .............................................................................. 13

Tabla 3 - Características sociodemográficas y clínicas con diagnóstico patológico

confirmado de glioblastomas y astrocitomas anaplásicos en el Instituto Nacional de

Cancerología durante el periodo enero 2007 a diciembre 2013 (n=73). ......................... 22

Tabla 4 - Características imagenológicas de las lesiones en los pacientes con diagnóstico

patológico confirmado de glioblastoma y astrocitoma anaplásico en el Instituto Nacional

de Cancerología durante el periodo enero 2007 a diciembre 2013 (n=73). .................... 24

XIII

Lista de Figuras

Figura 1 - Distribución de la localización de las lesiones en los pacientes con diagnóstico

patológico confirmado de glioblastoma y astrocitoma anaplásico en el Instituto Nacional

de Cancerología durante el periodo enero 2007 a diciembre 2013 (n=73). .................... 23

Figura 2 - Resección parcial. ........................................................................................... 25

Figura 3 - Resección subtotal. ......................................................................................... 26

Figura 4 - Resección Total. ............................................................................................. 27

1

1. Justificación

Los tumores gliales de alto grado constituyen el grupo de neoplasias primarias malignas más común del sistema nervioso central. Aunque su diagnóstico definitivo se realiza mediante el estudio de patología, las imágenes de resonancia magnética aportan información relevante sobre la celularidad, neoangiogénesis y permeabilidad capilar, aspectos relevantes para el diagnóstico y pronóstico de los pacientes. Además, es fundamental en el seguimiento y evaluación de la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes sometidos a manejo quirúrgico para determinar el grado de resección y con ello el pronóstico de sobrevida global y libre de progresión. En la última década la mayor disponibilidad local de equipos de resonancia, con un adecuado campo magnético, ha permitido su mayor uso. No se cuentan con estudios en Colombia que determinen las características clínicas, terapéuticas e imagenológicas de los pacientes con glioblastoma y astrocitoma anaplásico; con el fin de conocer estos aspectos, se plateó el estudio en un centro de referencia oncológica como lo es el Instituto Nacional de Cancerología (INC). Se plantea realizar un estudio observacional descriptivo, tipo serie de casos, en pacientes tratados en el INC, con el fin de generar un conocimiento relevante sobre las características clínicas, terapéuticas e imagenológicas de este grupo de pacientes. Adicionalmente, los resultados pueden ser base para el planteamiento de hipótesis y posteriores estudios analíticos y prospectivos.

3

2. Objetivos

2.1 Objetivo general

Describir las características clínicas y radiológicas de pacientes con glioblastomas y astrocitomas anaplásicos atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología durante el periodo enero de 2007 a diciembre de 2013.

2.2 Objetivos específicos

Describir las características sociodemográficas de los pacientes con glioblastomas o astrocitomas anaplásicos en el momento del diagnóstico en el Instituto Nacional de Cancerología durante el periodo enero de 2007 a diciembre de 2013.

Caracterizar la presentación clínica y el estado funcional al momento del diagnóstico de los pacientes a estudio.

Identificar las principales características de las imágenes por Resonancia Magnética (RM) cerebral, tales como tamaño, localización-extensión, necrosis, realce del tumor, edema perilesional, tejido tumoral que no realza, y comportamiento en las series de difusión en la población a estudio.

Describir las diferentes opciones y estrategias terapéuticas empleadas para el tratamiento en este grupo de pacientes.

Caracterizar los cambios en imágenes de resonancia magnética una vez finalizado el tratamiento quirúrgico.

5

3. Metodología

Tipo de estudio

Observacional descriptivo tipo serie de casos.

Población

Pacientes con diagnóstico confirmado histopatológicamente de gliomas de alto grado

(glioblastoma o astrocitoma anaplásico) atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología

en el periodo enero de 2007 a diciembre de 2013.

Criterios de selección

Criterios de inclusión:

Hombres y mujeres de cualquier edad.

Pacientes con diagnóstico patológico confirmado de espécimen (biopsia, resección

subtotal o total), en el Instituto Nacional de Cancerología, de tumor astrocítico

maligno de alto grado (glioblastoma o astrocitoma anaplásico).

Pacientes sometidos a algún tipo de tratamiento en el Instituto Nacional de

Cancerología, que permita el seguimiento imagenológico con RMN.

Pacientes que cuenten con imágenes de resonancia magnética cerebral

pretratamiento.

Criterios de exclusión:

Ausencia de información clínica que permita caracterizar al paciente

Fuente de la información

Como fuente de información de los casos fueron consultados los reportes de patología de

los especímenes quirúrgicos y biopsias de tumores primarios del sistema nervioso central,

de los cuales se extrajo aquellos con diagnóstico de tumores astrocíticos malignos de alto

grado evaluados en la institución. La información fue recolectada por uno de los

coinvestigadores en la historia clínica electrónica de los pacientes. Todas las imágenes

fueron evaluadas por un investigador con experiencia en la lectura de imágenes

diagnósticas. En el caso de pacientes en quienes se presentaron lesiones multifocales en

las imágenes de resonancia magnética, únicamente se evaluó el tumor con características

de mayor agresividad.

6

Variables:

Tabla 1- Operacionalización de las variables.

Variable Definición

conceptual

Definición operacional Escala de

medición

Sociodemográficas

Fecha de

Nacimiento

Fecha en la cual el

paciente nació.

DD/MMM/AAAA No aplica

Sexo Condición orgánica

que define masculino

o femenino

1. Femenino

2. Masculino

Cualitativa

nominal

Clínicas

Estado Funcional Valor en escala

funcional de

Karnofsky al momento

del diagnóstico

Calificación de

Karnofsky

Cualitativa

ordinal

Tipo de tumor Variedad histológica

determinada por

patología

1. Astrocitoma

anaplásico

2. Glioblastoma

Cualitativa

nominal

Comorbilidades Enfermedad que

acompaña la entidad

actual

1. Hipertensión arterial

2. Diabetes

3. EPOC

4. Insuficiencia renal

5. Ninguna

6. Otra - ¿Cuál?

Cualitativa

nominal

Tratamiento

previo extra

institucional

Tratamiento realizado

antes de su atención

en el INC

1. Si 2. No

Cualitativa

nominal

Tipo de

tratamiento

previo extra

institucional

Tipo de tratamiento

realizado antes de su

atención en el INC

(selección múltiple)

1. Cirugía 2. Radioterapia 3. Quimioterapia 4. Otro ¿Cuál?

Cualitativa

nominal

7


conceptual


medición

Características en la resonancia magnética al momento del diagnóstico

Localización Sitio de origen del

tumor identificado en

imágenes (selección

múltiple)

1. Lóbulo frontal derecho

2. Lóbulo frontal izquierdo

3. Lóbulo temporal derecho

4. Lóbulo temporal izquierdo

5. Lóbulo parietal derecho

6. Lóbulo parietal izquierdo

7. Lóbulo occipital derecho

8. Lóbulo occipital izquierdo

9. Cerebelo 10. Tallo cerebral

Cualitativa

nominal

Diámetro mayor

anteroposterior

Medida del diámetro

mayor en el eje

anteroposterior del

tumor.

Medición en milímetros Cuantitativa

discreta

Diámetro mayor

transverso


mayor en el eje

transverso del tumor.


discreta

Diámetro mayor

longitudinal


mayor en el eje

longitudinal del tumor.


discreta

Volumen Producto de los

diámetros longitudinal,

transverso y

anteroposterior.

Medición en centímetros

cúbicos

Cuantitativa

discreta

Edema Presencia de edema

peritumoral

1. Si

2. No

Cualitativa

nominal

Compromiso de

la línea media

Presencia de

alteración de las

estructuras

localizadas en la línea

1. Si

2. No

Cualitativa

nominal

8


conceptual


medición

media por edema o

extensión del tumor

Necrosis Presencia de tumor

que no realza,

hipointensa en T1 e

hiperintensa en T2, de

márgenes irregulares.

1. Presente

2. Ausente

Cualitativa

nominal

Realce Presencia de aumento

en la intensidad, de

manera homogénea,

de la señal en T1

posterior al contraste.

1. Presente

2. Ausente

Cualitativa

nominal

Realce en anillo Presencia de realce

en la periferia del

tumor, con morfología

circunferencial.

1. Si

2. No

Cualitativa

nominal

Morfología del

realce en anillo

Espesor del tejido

tumoral que presenta

realce periférico.

1. Delgado (< 3mm

homogéneo)

2. Grueso (> 3mm o

nodular)

Cualitativa

ordinal

Tumor que no

realza

Presencia de región

hiperintensa en T2 e

hipointensa en T1,

con efecto de masa y

distorsión de la

arquitectura, sin

realce.

1. Presente

2. Ausente

Cualitativa

nominal

Lesiones

satélites

Presencia de lesión

en área de edema

adyacente al tumor de

mayor tamaño, sin

continuarse con este.

1. Presentes

2. Ausentes

Cualitativa

nominal

Multifocalidad Lesión (es), con o sin

realce, en otra región,

la cual no es contigua

1. Presente 2. Ausente

Cualitativa

nominal

9


conceptual


medición

con la masa

dominante y está por

fuera del edema

perilesional.

Tratamiento

Tipo de

Tratamiento

realizado en el

INC

Tipos de tratamientos

realizados en el INC

(selección múltiple)

1. Cirugía 2. Radioterapia 3. Quimioterapia 4. Otro ¿Cuál?

Cualitativa

nominal

Dosis de

esteroides

Dosis diaria en

miligramos prescrita

de dexametasona

posterior al

diagnóstico.

Cantidad en miligramos Cuantitativa

continua

Cirugía Resección quirúrgica

con fin terapéutico o

diagnóstico para

glioma de alto grado.

Total: ausencia de

residuo tumoral.

Subtotal: disminución

mayor del 90 % visible

en imágenes de

resonancia magnética

posterior a la cirugía.

Parcial: disminución

menor del 90 % visible

en imágenes de

resonancia magnética

posterior a la cirugía.

1. Total

2. Parcial

3. Subtotal

Cualitativa

nominal

Radioterapia Dosis de radioterapia

total recibida

Dosis total en Gray (Gy) Cuantitativa

continua

Quimioterapia Tipo de terapia

sistémica como

manejo antineoplásico

1. Temozolamida

2. Bevacizumab

Cualitativa

nominal

10


conceptual


medición

suministrado al

paciente

3. Ninguna

4. Otro ¿Cuál?

Características en la resonancia magnética posterior al tratamiento quirúrgico

Diámetro mayor

anteroposterior


mayor en el eje

anteroposterior del

tumor.


discreta

Diámetro mayor

transverso


mayor en el eje

transverso del tumor.


discreta

Diámetro mayor

longitudinal


mayor en el eje

longitudinal del tumor.


discreta

Volumen Producto de los

diámetros longitudinal,

transverso y

anteroposterior.

Medición en centímetros

cúbicos

Cuantitativa

discreta

Edema Presencia de edema

peritumoral

1. Si

2. No

Cualitativa

nominal

Compromiso de

la línea media

Presencia de

alteración de las

estructuras

localizadas en la línea

media por edema o

extensión del tumor

1. Si

2. No

Cualitativa

nominal

Necrosis Presencia de tumor

que no realza,

hipointensa en T1 e

hiperintensa en T2, de

márgenes irregulares.

1. Presente

2. Ausente

Cualitativa

nominal

Realce Presencia de aumento

en la intensidad, de

manera homogénea,

1. Presente

2. Ausente

Cualitativa

nominal

11


conceptual


medición

de la señal en T1

posterior al contraste.

Realce en anillo Presencia de realce

en la periferia del

tumor, con morfología

circunferencial.

1. Si

2. No

Cualitativa

nominal

Morfología del

realce en anillo

Espesor del tejido

tumoral que presenta

realce periférico.

1. Delgado (< 3mm

homogéneo)

2. Grueso (> 3mm o

nodular)

Cualitativa

ordinal

Tumor que no

realza

Presencia de región

hiperintensa en T2 e

hipointensa en T1,

con efecto de masa y

distorsión de la

arquitectura, sin

realce.

1. Presente

2. Ausente

Cualitativa

nominal

Lesiones

satélites

Presencia de lesión

en área de edema

adyacente al tumor de

mayor tamaño, sin

continuarse con este.

1. Presentes

2. Ausentes

Cualitativa

nominal

Multifocalidad Lesión (es), con o sin

realce, en otra región,

la cual no es contigua

con la masa

dominante y está por

fuera del edema

perilesional.

1. Presente 2. Ausente

Cualitativa

nominal

Plan de análisis estadístico Las variables serán analizadas de forma descriptiva: la información de las variables categóricas nominales y ordinales se resumirán mediante distribuciones de frecuencias absolutas y relativas. Con respecto a las variables continuas se utilizarán medidas de

12

tendencia central y medidas de dispersión. Se validará el supuesto de normalidad mediante la prueba de Shapiro-Wilks de las variables cuantitativas. Las características sociodemográficas y clínicas de los pacientes serán distribuidas según el tipo de tumor analizado (astrocitoma o glioblastoma), así como los tratamientos recibidos por los pacientes. Se realizaran comparaciones en forma de proporciones acerca de los cambios imagenológicos entre la resonancia magnética durante el diagnóstico y la resonancia magnética posterior al tratamiento quirúrgico en cada uno de los tumores estudiados. Los datos serán digitados en un formulario online en Google Docs, posteriormente validado en Microsoft Excel 2010 para luego ser exportado al paquete estadístico Stata 11®, licenciado por el Instituto Nacional de Cancerología.

13

Tabla 2 - Cronograma de actividades

Fase Etapa Actividades Unidad de Tiempo: meses

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Fase de Pre-

estudio

Carga de actividades en el Sistema de Gestión de Proyectos SAP

Cargue de las actividades incluidas en el cronograma de actividades en el módulo PS, con sus respectivos responsables

X X

Capacitación del equipo de investigación

Capacitación del equipo de investigación en Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y Sistema de Monitoria X X

Preparación del archivo del investigador

Organización del archivo del investigador X X

Revisión y aprobación del archivo X X

Gestión de datos

Elaboración de formatos para la recolección de datos X X

Elaboración de Instructivos X X

Prueba piloto y ajustes de la metodología o los instrumentos * X X

Definición de bases de datos X X

Certificación de la gestión de datos X X

Organización del Sitio de

investigación

Evaluación del sitio de investigación X X

Aprobación del sitio de investigación X X

Conducción del estudio

Asistencia a reuniones de monitoria X X

Fase de Ejecución

Emisión y firma de Acta

de Inicio Elaboración y firma de acta de inicio

X

Recolección de información

Revisión de fuentes secundarias (historias clínicas, bases de datos, registros fílmicos, muestras de tejidos, registros imagenológicos u otras) X X X X

Selección e inclusión de las unidades de análisis X X X X

Recolección de los datos X X X X

Control de calidad de la información X X X X

Sistematización de la información X X X X

Procesamiento de los datos

Validación de la base de datos y control de calidad de la misma X X X X

Análisis estadístico de los datos y diagramación de las salidas del análisis (tablas, gráficos, esquemas, etc.) X

Interpretación y análisis de los resultados X

Conducción del estudio

Asistencia a reuniones de monitoria X X X X X

Presentación de informes de avance al CEI X

Fase de Cierre

Cierre Técnico-Científico

Elaboración de manuscritos científicos X X X X

Sometimiento y aprobación de manuscritos científicos. X X X X X

Elaboración de Informe final técnico-científico y ético X

Sometimiento y aprobación del informe final (CEI). X

Asistencia a reuniones de monitoria X X X X

Cierre Administrativo

Disposición final de archivos X

Disposición final base de datos X

CIERRE DEFINITIVO

15

4. Marco Teórico

4.1 Características generales de los tumores primarios del sistema nervioso central de alto grado.

4.1.1 Características epidemiológicas.

Los tumores primarios cerebrales y del sistema nervioso central corresponden en general

al 2 % de todos los tipos de cáncer, con una mayor frecuencia en menores de 20 años

representando el 10 al 15 % (1), y una incidencia global de 18,1-21,47 x 100.000

habitantes; los más comunes son tumores derivados de las meninges y la hipófisis,

seguidos en frecuencia por los neuroepiteliales; la incidencia de tumores malignos

neuroepiteliales es 6,61 x 100.0000, de estos el glioblastoma corresponde

aproximadamente al 45,6 % y el astrocitoma anaplásico al 6,1 % (2). Se calcula el costo

promedio de un paciente con este tipo de tumor en Europa es de € 21.590 (Euros) (1).

Entre 2010 y 2011 en el Instituto Nacional de Cancerología-ESE los tumores primarios del

sistema nervioso central correspondieron al 1,5-1,7 % del total de pacientes atendidos (3).

De acuerdo a la clasificación de la OMS los tumores del sistema nervioso central (SNC)

pueden ser divididos en 7 grandes grupos según el tejido del cual se deriven, estos son:

neuroepiteliales, nervios craneales y paraespinales, meninges, hematopoyético y linfomas,

células germinales, región selar y metástasis (4). A su vez los tumores neuroepiteliales

pueden originarse de varios tipos celulares siendo los astrocíticos los más comunes (5).

Además de esta clasificación se incluye el grado histológico el cual busca aproximarse al

comportamiento biológico del tumor, en una escala de I a IV, siendo los grado I lesiones

con bajo potencial proliferativo y posiblemente curables luego de resecarlos, y los grado IV

altamente malignos, mitóticamente activos, con necrosis, asociados a rápida evolución a

pesar del tratamiento, con desenlace fatal. El astrocitoma anaplásico y el glioblastoma

multiforme (GBM), son neoplasias grado III y IV respectivamente (4).

El glioblastoma afecta con mayor frecuencia a adultos mayores, con un pico de incidencia

entre la 5ta y 7ma década, es más común en hombres que mujeres 1,6 veces, y en

personas de raza blanca 2 veces más que raza negra (2). Pueden originarse a partir de

lesiones de menor grado histológico (astrocitomas grado II y III), sin embargo en más del

16

90 % no se asocian a lesiones precursoras. Tienen un pobre pronóstico con una sobrevida

global a 5 años de 5-9,8 % y una sobrevida media de 12-16,9 meses (6–10).

El astrocitoma anaplásico, ocupa el cuarto lugar en frecuencia dentro de los gliomas

malignos, luego del GBM, astrocitoma difuso y gliomas malignos por lo demás no

específicos (2); puede originarse a partir de tumores astrocíticos grado II o surgir de novo;

similar al GBM tiene un pobre pronóstico con una sobrevida global a 5 años del 28 % y una

sobrevida media de 30 meses (11–13).

4.1.2 Características histopatológicas.

Los astrocitomas anaplásicos agrupan un grupo heterogéneo de tumores de infiltrativos y

márgenes mal definidos. Por histología se diferencian de los astrocitomas II por presentar

marcada hipercelularidad, atipia nuclear, pleomorfismo celular y división mitótica en las

células tumorales y algunos vasos; frecuentemente se observa degeneración quística y

hemorragias, pero ausencia de necrosis, la cual es característica típica del GBM (13,14).

El glioblastoma tiene un estroma altamente vascularizado con necrosis central,

presentando un aspecto heterogéneo macroscópicamente. Se caracteriza además por una

alta actividad mitótica y atipia celular, múltiples áreas de necrosis con estructuras celulares

en “pseudopalizada” formadas por células endoteliales con marcada proliferación y núcleos

hipercromáticos (14,15).

4.2 Características imagenológicas del glioblastoma y astrocitoma anaplásico.

El diagnóstico definitivo es establecido por medio del análisis patológico. En el estudio

preoperatorio, las características en resonancia magnética (RM) pueden brindar una

aproximación al tipo histológico, grado tumoral y extensión de la lesión.

4.2.1 Glioblastoma multiforme.

El glioblastoma multiforme se presenta como una masa de gran tamaño

predominantemente supratentorial, aunque también pueden comprometer el tallo cerebral

y cerebelo; se localizan preferencialmente en la sustancia blanca, aunque no limitados allí;

17

tienen área de necrosis central, paredes gruesas de tejido tumoral viable que realza

ávidamente con el contraste (realce en anillo), edema vasogénico extenso perilesional,

importante efecto de masa y marcada restricción de la difusión tisular por su gran

celularidad. Puede diseminarse a través de tractos de sustancia blanca, epéndimo,

leptomeninges, y excepcionalmente diseminación hematógena y linfática extracraneal (16–

18).

Los hallazgos en resonancia magnética convencional pueden tener similitud en otros tipos

de lesiones tales como: abscesos cerebrales (piógenos o por toxoplasma, entre otros),

necrosis por radiación, linfoma, metástasis necrosadas y lesiones desmielinizantes

tumefactas; las técnicas avanzadas de espectroscopia, perfusión y susceptibilidad

permiten estrechar la posibilidad diagnóstica. El glioblastoma se caracteriza en la

espectroscopia protónica por aumento significativo de la colina, descenso del n-

acetilaspartato, mioinositol y creatina; adicionalmente muestra aumento del lactato y lípidos

por necrosis, aunque la presencia de lípidos también se encuentra en el linfoma; por su

frecuente patrón infiltrativo difuso la elevación de la colina comúnmente se extiende fuera

de los márgenes aparentes del tumor (19–22). En las imágenes de perfusión se evidencia

aumento del volumen sanguíneo cerebral relativo (rCBV por sus siglas en inglés) debido a

la angiogénesis (21,22). En las imágenes ponderadas en susceptibilidad (SWI) se hallan

múltiples señales de susceptibilidad intralesionales, a diferencia de otras lesiones que

pueden imitar su apariencia como los abscesos piógenos y las metástasis necrosadas (23).

4.2.2 Astrocitoma anaplásico.

El astrocitoma anaplásico se localiza más frecuentemente en lóbulos frontal y temporal; la

diseminación del tumor a estructuras subcorticales y hemisferio contralateral es menos

común. En tomografía computarizada (TC) tiene aspecto heterogéneo con densidad mixta;

de forma habitual no realza con el medio de contraste, sin embargo puede presentar algún

grado de acumulación del contraste heterogéneo o nodular. El realce con morfología en

anillo puede indicar un área de trasformación a glioblastoma (14).

En la resonancia magnética tiene unos márgenes mal definidos, con señal heterogénea

hipointensa en las imágenes en T1, con intensidad de señal alta heterogénea en T2; el

edema peritumoral y los cambios quísticos son mejor visualizados en las imágenes con

información T2; pueden presentar gran efecto de masa por el tamaño tumoral o edema

perilesional marcado. El realce con el contraste puede ser variable, aunque es más

evidente que en el estudio tomográfico, usualmente es heterogéneo y focal, los quistes

pueden tener realce fuerte de las paredes. Pueden presentar diseminación a través de

tractos de sustancia blanca, ependimaria, por la piamadre y espacio subaracnoideo.

Presentan restricción a la difusión. Por su crecimiento infiltrativo y el patrón de diseminación

18

conduce a destrucción de tractos de sustancia blanca, que pueden ser valorados por medio

de la tractografía (14). Adicionalmente presentan aumento moderado en los valores del

CVB y CBF. En espectroscopia los valores de Colina y creatinina aumentan, y disminuyen

el de n-acetilaspartato y el mioinositol (19,20).

4.3 Factores pronóstico en tumores gliales de alto grado.

4.3.1 Histopatológicos

Algunas características de histopatológicas han demostrado implicación en el pronóstico

sido el tipo y grado histológico del tumor, la presencia de componente oligodendroglial en

tumores astrocíticos, el índice de proliferación (Ki-67) celular, la presencia de necrosis e

invasión vascular, la metilación del gen promotor de la metilguanina-DNA metiltransferasa

(MGMT) y la presencia de algunos receptores como por ejemplo el receptor tirosin quinasa

c-Met, entre otros, se han relacionado con menores tasas de sobrevida (7,24–27).

4.3.2 Clínicas y del tratamiento.

Respecto a los factores clínicos asociados a un mejor pronóstico se encuentran la edad

del paciente por debajo de 40-65 años, el estado funcional al momento del diagnóstico,

determinado mediante el índice de Karnofsky (28,29). Uno de los factores más importantes

en la sobrevida libre de progresión y global de los pacientes es el grado de resección

tumoral, logrando resultados significativamente mejores cuando se obtiene resecciones

totales. Según el volumen de resección tumoral el resultado de la cirugía se subdivide en:

total (resección del 100 % de la lesión medible), subtotal (resección mayor del 90 % de la

lesión medible) y parcial (resección menor del 90 % de la lesión medible) (30,31). . El

tratamiento complementario con quimioterapia con temozolamida y/o bevacizumab, y la

radioterapia también aumentan, aunque en menor proporción frente al tipo de resección,

la sobrevida de los pacientes.

4.3.3 Imágenes de resonancia magnética

Además de la aproximación diagnóstica por medio de las imágenes de resonancia

magnética, existen características de los tumores de alto grado asociadas a una menor

sobrevida global y libre de progresión de los pacientes, tales como: presencia de necrosis,

19

realce en anillo (especialmente grueso), compromiso de la línea media por el tumor,

lesiones satélites o multifocales (32,33). En el análisis de espectroscopia los valores altos

en las regiones 0,98 y 1,25, atribuibles a grupos metil y metileno de los lípidos y en parte a

la presencia de lactato, así como valores bajos en el pico 3.67 se asocian a una menor

sobrevida global. (34) Valores altos de rCBV y de K-trans, calculados en el análisis de la

perfusión, los cuales explican la angiogénesis tumoral y el grado de permeabilidad

endotelial respectivamente, han sido correlacionados a menores tasas de sobrevida

(35,36).

4.4 Seguimiento y evaluación de la respuesta al tratamiento en gliomas de alto grado.

La valoración pos tratamiento de los gliomas de alto grado debe ser realizada mediante

resonancia magnética siguiendo los criterios de RANO (response assesment in neuro-

oncology). Los pacientes sometidos a cirugía, conviene realizarles control con RM,

idealmente en las primeras 48 horas pos intervención (37).

Las áreas de realce y el aumento de la intensidad de señal en el FLAIR, deben analizarse

en el contexto del manejo realizado a los pacientes, con el fin de evitar errores en su

interpretación. Entre las 48 a 72 horas posterior a la cirugía, la alteración de la

permeabilidad en la barrera hematoencefálica permite el paso de contraste lo cual hace al

realce un signo poco confiable de presencia de viabilidad tumoral; durante el tratamiento

de quimio-radioterapia y hasta 12 semanas una vez terminado el mismo, la diferenciación

entre los cambios inducidos por el tratamiento frente a la recurrencia o progresión tumoral

resultan difícil de realizar. Técnicas como la difusión, perfusión, espectroscopia y el PET

pueden ayudar en la diferenciación entre estos (38–41).

21

5. Resultados

Según la base de datos del servicio de patología del Instituto Nacional de Cancerología, entre enero de 2007 a diciembre de 2013, se analizaron 455 especímenes patológicos en pacientes con diagnóstico confirmado de tumores primarios del sistema nervioso. De este total de pacientes 151 fueron glioblastomas y 23 astrocitomas anaplásicos. Teniendo en cuenta la definición de caso se incluyeron para este estudio 73 casos, de los cuales correspondieron a 66 glioblastomas (90,4 %) y 7 (9,6 %) astrocitomas anaplásicos.

Las características sociodemográficas y clínicas de la población se presentan en la tabla 3. El promedio de edad de los pacientes fue 49,9 años (DE 15,7 años). La comorbilidad más común fue la hipertensión arterial (n= 11). Los pacientes con una edad mayor a 65 años tuvieron un índice de Karnofsky al diagnóstico de 70 (RIQ 25), en comparación con los paciente menores de 65 años (90 puntos, RIQ 20).

La localización y características de las lesiones de los pacientes con glioblastomas y astrocitomas anaplásicos, en la resonancia magnética al ingreso se describen en la tabla 4 y figura 1.

Un 38,4 % de los pacientes recibieron tratamiento conjunto de cirugía, radioterapia y quimioterapia, seguido de cirugía exclusiva (17,8 %), quimioterapia concomitante a radioterapia (16,4 %) y cirugía con quimioterapia (6,9 %); solo un paciente recibió radioterapia exclusiva y dos pacientes quimioterapia exclusiva. 62 pacientes recibieron manejo con esteroides (dexametasona) con una mediana de 24 mg diarios (RIQ 8-24).

Del total de paciente llevados a cirugía (n=48) solo en 27 pacientes fue posible conocer el tipo de resección por medio resonancia de control; el 74,1 % tuvo una resección parcial, 14,8 % resección total y 11,1 % resección subtotal. Un 51 % de los pacientes que recibieron tratamiento quirúrgico extrainstitucional, requirieron una nueva intervención quirúrgica en el instituto nacional de cancerología. Algunos ejemplos de los subtipos de resección se muestran en las figuras 2, 3 y 4.

43 pacientes recibieron manejo complementario con radioterapia, con una mediana de dosis de 60 Gy.

47 pacientes recibieron manejo con quimioterapia, 43,8 % temozolamida, 10,9 % temozolamida con bevacizumab, en menor proporción carmustina (2,7 %), temozolamida con bevacizumab e irinotecan (2,7 %) y temozolamida con carmustina (2,7 %). Solo un paciente recibió bevacizumab e irinotecan.

22

Tabla 3 - Características sociodemográficas y clínicas con diagnóstico patológico

confirmado de glioblastomas y astrocitomas anaplásicos en el Instituto Nacional de

Cancerología durante el periodo enero 2007 a diciembre 2013 (n=73).

Frecuencia

n (%)

Sexo

Masculino 39 (53,4)

Femenino 34 (46,6)

Grupo de edad

Menores de 65 años. 61 (83,6)

Mayores o iguales de 65 años 12 (16,4)

Estado Funcional

Menor o igual a 70 (IK) 20 (27,4)

Mayor a 70 53 (72,6)

Tratamiento previo extrainstitucional 65 (89,0)

Tipo de tratamiento extrainstitucional

Cirugía 58 (79,5)

Cirugía y radioterapia 2 (2,7)

Cirugía, radioterapia y quimioterapia 5 (6,9)

Ninguno 8 (10,9)

23

Figura 1 - Distribución de la localización de las lesiones en los pacientes con diagnóstico patológico confirmado de glioblastoma y astrocitoma anaplásico en el Instituto Nacional de Cancerología durante el periodo enero 2007 a diciembre 2013 (n=73).

42,5%

21,9%

36,9%

8,2%

36,9%

10,9% 10,9%

6,9%

4,1%

10,9%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

Frontalderecha

(31)

Frontalizquierda

(16)

Temporalderecha

(27)

Temporalizquierda

(6)

Parietalderecha

(27)

Parietalizquierda

(8)

Occipitalderecha

(8)

Occipitalizquierda

(5)

Cerebelo(3)

Tallocerebral,

N. basales(8)

24

Tabla 4 - Características imagenológicas de las lesiones en los pacientes con diagnóstico

patológico confirmado de glioblastoma y astrocitoma anaplásico en el Instituto Nacional de

Cancerología durante el periodo enero 2007 a diciembre 2013 (n=73).

Frecuencia

n (%)

Volumen (centímetros cúbicos) mediana

(RIQ)

40.8 (61,5)

Edema perilesional 73 (100)

Compromiso de línea media 30 (41.1)

Necrosis 69 (94,5)

Realce homogéneo 3 (4,11)

Realce en anillo 68 (93,2)

Morfología del realce en anillo

Delgado 11 (15,1)

Grueso 57 (78,1)

Sin información 5 (6,9)

Tumor sin realce 12 (16,4)

Lesiones satélites 27 (36,9)

Lesiones multifocales 7 (9,6)

25

Paciente de 40 años con glioblastoma talámico y núcleo basal derecho. Las imágenes

FLAIR y T1 poscontraste prequirúrgicas (A y B) demuestran una lesión tumoral expansiva

con zonas de necrosis y realce anular grueso en el centro de la lesión, y leve edema

peritumoral. En el control posoperatorio 6 meses después (C y D) hay una leve disminución

del tamaño tumoral en la imagen FLAIR, pero con incremento en el número de lesiones

que realzan en forma anular al interior de la lesión y aumento de la señal T2 peritumoral.

A B

C D

Figura 2 - Resección parcial.

26

Paciente de 51 años con GBM frontal derecho, quien fue intervenido inicialmente en otra

institución. El estudio de control (A y B) 2 meses posterior a la cirugía, muestra los cambios

posquirúrgicos con extensa afectación de la sustancia blanca y gran residuo tumoral que

presenta realce anular grueso, con volumen estimado de 23 cc, por lo cual fue necesaria

una nueva operación. En el estudio de control (C y D) 1 mes luego de la intervención, se

observa disminución en la hiperseñal T2 de la sustancia blanca, con pequeño residuo

tumoral que realza en el margen posterosuperior del lecho quirúrgico con volumen de 2 cc

(disminución > del 90 % respecto al estudio previo).

A B

D

B

C

Figura 3 - Resección subtotal.

27

Paciente de 41 años con GBM frontal derecho. Con residuo tumoral de cirugía inicial

externa (A y B), quien fue reintervenido en el INC con amplia resección frontal derecha (C

y D) sin evidencia de residuo tumoral que realce con el gadolinio y escasa hiperseñal T2

adyacente. En el seguimiento (E y F) 84 meses posterior a la segunda intervención, se

aprecia estabilidad de la hiperintensidad T2 sin signos de recidiva tumoral.

A

B

C

D

E

F

A

B

C

D

E

F

Figura 4 - Resección Total.

29

6. Discusión

Este estudio demostró que la mitad de los pacientes intervenidos de forma extra institucional requirieron una nueva cirugía en el INC. Distinto a lo publicado en algunas series, el porcentaje de resección completa y subtotal en los pacientes operados en el INC fue menor, y en conjunto representaron el 26 % (28,30,31,42); sin embargo, en un importante número de pacientes correspondía a la segunda intervención quirúrgica por residuo tumoral.

De acuerdo a la propuesta del grupo de trabajo para la evaluación de la respuesta en neuro oncología (RANO) los pacientes llevados a cirugía idealmente deben ser evaluados con resonancia magnética durante las primeras 48 horas posteriores a la intervención con el fin de evaluar el grado de resección logrado. El compromiso tumoral de la sustancia blanca en el T2-FLAIR, considerado como enfermedad no medible, resulta difícil de diferenciar de los cambios propios del tratamiento por lo cual se debe seguir dichos cambios en el tiempo (37). Solo en el 56 % de los pacientes llevados a cirugía en el INC, se contó con imágenes de RM institucional en controles de mediano y largo plazo; únicamente en 2 casos se realizó RM en las primeras 48 horas luego de la cirugía.

Los hombres fueron ligeramente más afectados que las mujeres y la edad promedio de presentación cercana a los 50 años; el índice de Karnofsky fue mayor en los individuos menores de 65 años. Aunque no se realizó evaluación de la sobrevida, factores como una edad menor de presentación y un mayor valor en el índice funcional de Karnofsky, de acuerdo a lo reportado por Stark y col. (28), y Ma y col. (29) se relacionan con mayor sobrevida global.

La localización de los tumores fue principalmente supratentorial, con una dominancia en el hemisferio derecho y mayor afección del lóbulo frontal. En el análisis de las imágenes de resonancia la mayoría los tumores tipo glioblastoma presentaron características típicas tales como: edema, necrosis y realce anular grueso, además un importante porcentaje comprometían la línea media y presentaban lesiones satélites; la presencia de tumor que no realzaba y el realce homogéneo tumoral fueron hallazgos menos frecuentes. Aunque el número de pacientes con astrocitomas anaplásicos fue menor, una característica particular fue que en su mayoría presentaron edema, necrosis, realce anular grueso y lesiones satélites. De acuerdo a lo encontrado por Pope y col (32) las características relacionadas con menor sobrevida en pacientes con glioblastomas incluyen la ausencia de tumor que no realce, el edema peritumoral, y las lesiones satélites y multifocales. En cuanto a los astrocitomas anaplásicos autores como Chaichana y col (33) y Ekici y col (43) reportan que la presencia de necrosis y de realce tumoral son hallazgos que indican mayor agresividad y se correlacionan con menor sobrevida.

Aunque no se dispuso en todos los pacientes de las imágenes de difusión para el análisis, en los pacientes a quienes les fue realizado la difusión y el mapa de ADC se caracterizaron

30

por presentar restricción. Higano y col (18) encontraron que el glioblastoma presentaba valores de ADC inferiores al astrocitoma anaplásico, 0,834 x 10-3 mm2/seg vs 1,06 x 10-3 mm2/seg. Las imágenes de difusión tisular y el mapa de ACD resultan útiles para la aproximación al grado tumoral, también ha demostrado correlación con la sobrevida en pacientes con gliomas de alto grado (44), y adicionalmente en el seguimiento y evaluación de la respuesta al tratamiento (45–47).

Otras técnicas avanzadas de resonancia como la espectroscopia y la perfusión no fueron realizadas habitualmente a los pacientes del INC, por lo tanto no se incluyeron dentro del análisis. La espectroscopia permite el análisis de los metabolitos y macromoléculas presentes en los tumores; niveles altos de lípidos y lactato, y bajos de mioinositol caracteriza a los tumores más agresivos (20,22). La perfusión evalúa indirectamente parámetros como la neovascularización y el grado de permeabilidad endotelial, valores altos de CBV relativo (por la sigla cerebral blood volumen) y de K-trans se asocian a tumores de alto grado y menores tasas de sobrevida (35,36,48). En el seguimiento y evaluación de la respuesta al tratamiento los cambios atribuibles a la radioterapia o al uso de antiangiogénicos pueden simular tejido tumoral o por el contrario no ser visibles con el contraste en las imágenes convencionales de resonancia; dichos escenarios de “pseudoprogresión” o “pseudorespuesta” pueden ser mejor evaluados mediante técnicas avanzadas (39,41,49).

El tratamiento complementario con quimioterapia y radioterapia conjunta se realizó en un 54 %. Similar a los esquemas de quimioterapia y dosis de radioterapia descritos en la literatura (7,10,42,50), la temozolamida fue el principal medicamento empleado como primera línea, seguido por la carmustina; agentes de segunda línea incluyeron temozolamida, bevacizumab e irinotecan; la dosis mediana de RT fue de 60 Gy.

Este estudio presenta algunas limitaciones, en primer lugar se trató de un estudio retrospectivo descriptivo en cual no se evaluó sobrevida global ni libre de progresión; tampoco la adherencia a los tratamientos de quimioterapia o radioterapia. El manejo inicial extra institucional y la evaluación con resonancia distante del tiempo quirúrgico pueden ser factores de confusión en el análisis de los hallazgos en las imágenes y explicar el aparente bajo porcentaje de resecciones completas y subtotales, asimismo las características de los astrocitomas anaplásicos. Otra limitación fue no disponer de los estudios realizados fuera del INC, asimismo en las imágenes institucionales de seguimiento no fueron realizadas de manera habitual técnicas avanzadas de difusión, espectroscopia y perfusión.

Resulta importante establecer de forma temprana el grado de resección en los pacientes con tumores gliales de alto grado, pues es el tratamiento que ha demostrado mayor tasa de sobrevida global y libre de progresión, y la resonancia magnética aporta es una herramienta fundamental para la evaluación de los tejidos. Se pueden plantear estudios prospectivos sobre la evaluación de la respuesta al tratamiento con resonancia magnética multiparamétrica (difusión cualitativa, espectroscopia, perfusión, entre otras técnicas) y determinar factores pronósticos en los pacientes con este tipo de tumores tratados en el Instituto Nacional De Cancerología.

31

7. Conclusiones

Las características morfológicas en RM del grupo de pacientes fueron similares a las descritas en la literatura del glioblastoma; sin embargo como hallazgo particular los astrocitomas anaplásicos presentaron frecuentemente realce anular y necrosis características típicas del GBM. La evaluación posquirúrgica tardía con RM puede inducir a errores en la interpretación de los hallazgos, especialmente si no realizan imágenes avanzadas como son la difusión, espectroscopia y perfusión; por lo tanto es aconsejable la valoración posquirúrgica temprana, y en el seguimiento a mediano y largo plazo con imágenes avanzadas, especialmente a los pacientes que han recibido tratamiento complementario con quimioterapia y radioterapia concomitante, ya que pueden presentar cambios de radionecrosis o disminución del realce con los agentes antiangiogénicos, que simulan respectivamente persistencia-progresión de la enfermedad o respuesta parcial-completa. Pueden ser planteados estudios prospectivos que evalúen la utilidad pronóstica de las técnicas avanzadas de resonancia en la evaluación prequirúrgica de este grupo de pacientes, asimismo en la determinación de la respuesta al tratamiento, con el fin de identificar las características propias en nuestro medio local, y propiciar la generación de conocimiento en este campo.

33

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Anexo 1: Formulario de recolección.

Caracterización clínica e imagenológica de pacientes con ... · los especímenes quirúrgicos y...

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