Capítulo 3

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Control genetico de la sintesis

proteica, de la funcion celular

y de la reproduccion celular

APiTULO 3

Praeticamente todo el mundo sabe que los genes,localizados en los micleos de todas las celulas delcuerpo, control an la herencia de padres a hijos,pero la roayoria de 1a gente no es consciente de queestos mismos genes controlan tambien las funcio-

nes cotidianas de todas las celulas. Los genes regu-Ian la funci6n celular determinando las sustanciasque van a sintetizar en el interior de la celula, enque estructuras, mediante que enzimas y a partirde que compuestos quimicos.

La Figura 3-1 representa el esquema general delcontrol genetico, Cada gen, que es un acido nuclei-co denominado ticido desoxirribonucleico (AnN),controla automaticamente la formaci6n de otroacido nucleico, el acido ribonucleico (ARN), el cualse dispersa por toda la celula y dirige la formacionde una protefna especifica. Puesto que existen cer-ea de 100 000 genes diferentes en cada celula, es

teorieamente posible formar un gran numero deproteinas celulares diferentes.

Algunas proteinas celulares son proteinas es-tructurales, las cuales, asociadas a diversos lipidose hidratos de carbono, forman las estrueturas delas divers as organelas intracelulares descritas enel Capitulo 2. Sin embargo, con difereneia, la ma-yor parte de las proteinas son enzimas que catali-zan las diferentes reacciones quimieas en las celu-las. Por ejemplo, las enzimas estimulan todas lasreacciones oxidativas que aportan energia a la c e -lula, y promueven la sfntesis de diversos compues-

tos quimicos, como los lfpidos, el glucogeno y el tri-fosfato de adenosina (ATP).

L o s g en e s

En el micleo celular, un gran numero de genesesta unido por sus extremos formando largufsimasmolecules helicoid ales de doble hebra de ADN con

pesos moleculares de miles de millones. La Figu-ra 3-2 muestra un segmento muy corto de una deestas moleculas, las euales estan formadas por va-rios compuestos quimicos seneillos siguiendo unpatr6n constante que se explica en los siguientesparrafos.

COMPONENTES BAsIC OS DEL ADN. La Figu-ra 3-3 representa los eomponentes qufrnicos basi-cos que participan en la formaci6n del ADN. Estosson: 1) el acido fosf6rico, 2) un azucar denominadodesoxirribosa, y 3) cuatro bases nitrogenadas (dospurinas, adenina y guanina, y dos pirimidinas,tim ina y citosina). EI aeido fosf6rieo y la desoxi-

rribosa constituyen las dos hebras helicoidalesque forman el esqueleto de 1a molecula de ADN,y las bases se situan entre las dos hebras y las conectan.

NUCLEOTIDOS. La primera etapa de la forma-cion del ADN es la combinacion de una moleculade acido fosf6rieo con otra molecula de desoxirribo-sa y con una de las euatro bases para dar lugar aun nucle6tido. De este modo, se forman cuatro nu-cleotidos distintos, uno por cada una de las cuatrobases: son los acidos desoxiadenilico, desoxitimidi-lico, desoxiguantlieo y desoxicitidtlico. La Figu-ra 3-4 representa la estructura quimica del acidodesoxiadenflico, y la Figura 3-5 muestra los sfmbo-

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30 Tratado de flslologfa medica

G en (A ON )

lfn te sis d e A RN

l7 ~ d ' P " , ' \

Estructura ceiu lar Enzimas celu lares

\ /Func i6 n c e tu la r

FIGURA 3-1. Esquema general de control de 10funcl6n ce-lulor por los genes.

los simples de los cuatro nucle6tidos baeicos queforman el ADN.

ORGANIZACION DE LOS NUCLEOTIDOS PARA

FORMAR DOS HEBRAS DE AnN UNIDAS LAXAMENTEENTRE sf. La Figura 3-6 muestra la manera enque un gran numero de nucle6tidos se une para

formar dos hebras de ADN. Las dos hebras estan, asu vez, laxamente unidas entre sf mediante enla-ces cruzados debiles, representados en la Figura3-6 por lfneas discontinuas. Observese que el es-queleto de cada hebra de ADN esta compuesto poracido fosf6rico alternando con moleculas de desoxi-rribosa. Las bases puricas y pirimidfnicas se an-clan a los lados de las molecules de desoxirribosa, ylas dos hebras de ADN se mantienen unidas entre

sf mediante enlaces de hidr6geno laxos (lfneas dis-continuas) entre las bases puricas y pirimidinicas.No obstante, tenganse en cuenta los siguientes he-

chos:

1. La base piirica adenina de una hebra siem-pre se une a la base pirimidinica timina de la otra

hebra,y2. La base piirica guanina siempre se une a la

base pirimidinica citosina.

FIGURA 3-2. Estructuro helicoidal de doble ccceno delgen. Lashebras exterlores, eston compuestos de 6cldo tosto-rico y el mucor desoxlrrlboso. Lasmolecules Internas que co-nectan los dos hebras de 10hellce son las bases purlcas y

plrlmldlnlcos. que determlnan el «c6dlgo» del gen,

Acldo fosf6rlco 0

I IH-O-P-O-H

IoIH

Deaoxlrrlbosa H

H H 1

1 I/O-O-O-H

H-O-C-C I

I \c..-O-HH /1 \

H ? H

Bases H

H......./H

t/N....../CN

H-C I I I'/c~ C-HN "'N#

/

H Adenina

H

\N-H/

N=C/ ,

o=c C-H, ~N-C/ ,

H H

Citosina

Plrlmldfnlcas

Guanina

Purlcas

FIGURA 3-3. Componentes boslcos del ccldo desoxlrrlbonu-clelco (ADN).

En la Figura 3-6, por tanto, la secuencia de pa-

res de bases complsmenearias es CG, CG, GC, TA,CG, TA, GC, AT y AT. Dada la debilidad de los en-laces de hidr6geno, las dos hebras pueden separar-se con facilidad, 10que ocurre muehas veces duran-te el curso de sus funciones en la celula,

Con el fin de conseguir la perspectiva fisieaapropiada del ADN de la Figura 3-6, basta con coger los dos extremos y enrosearlos formando unahelice, Cada vuelta eompleta de la helice de la mo-lecula de ADN contiene diez pares de nucle6tidos,tal y como muestra la Figura 3-2.

H_N/HAdanlna I

N c~I -c"" N

H-C " I' w . . . . . .<, ~C-HFosfato H H I N

~ I l/o"_C-HH- 0- p-o-C-C I Deaoxlrrlbosa

I I 'c..-C-H? H / I IH H ° H

IH

FIGURA 3-4. Acldo desoxiadennico, uno de los nucle6tldosque forman el ADN.

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Control genetfco de fa sfntesls protelca. de 10funcl6n celular y de 10reproduccl6n celular 31

II

1

t-P-D-

Acldo delloxiadenlllco

II

IG

I-P-D-Acldo d 8Oxlguan{Uco

IIIT

I-p-o-

Acldo deloxltlmldilleo

f

I

!c

IP-D-Acldo cle80XlcltldRico

FIG URA 3 -5 . Srmbolos de los cuatro nucle6tldos que secomblnan para formar el ADN. Coda nucle6tldo contleneoctdo fosf6rlco (P). desoxlrrlbosa (D) y una de los cuatro ba-sesnucleoffdlccs: A: adenlna; T:tlmlna; G: guanlna; 0C: clto-sino.

C6digo genetico

La importancia del ADN radica en su capacidadde controlar 1afonnaci6n de proteinas en la celula,funci6n que lleva a cabo mediante el denominadoc6digo genetico. Cuando las dos hebras de una mo-Iecula de ADN se separan, las bases puricas y piri-midfnicas se proyectan allado de cada hebra, tal ycomo se muestra en la hebra superior de la Figu-ra 3-7, Son estas bases proyectadas las que deter-minan el c6digo.

El c6digo genetico consta de «tripletes» de basessucesivos, es decir, cada tres bases sucesivas esuna palabra del c6digo. Los tripletes sucesivos

-d-O-d-O-d-OI f Ip '9 0

I I II I II I IC C GI I I

-P-D-P-D-P-D

d-O-d-O-d-OI I I

"I '9 "I

I I II I II I IT C TI I I

P-D-P-D-P-D

d-O-d-Q-d-O-d-I I I:J 1 1I I II I II I IG A A

I I IP-D-P-D-P-D-

controlaran la secuencia de aminoacidos de unamolecula proteica sintetizada en la celula. Obser-vese en la Figura 3-6 que la hebra superior neva supropio e6digo genetico. Leyendo de izquierda a de-recha, el c6digo genetico es GGC, AGA, CTT, y lostripletes estan separados unos de otros por las fle-chas. A medida que seguimos el c6digo genetico enlas Figuras 3-7 y 3-8, comprobamos que estos tres

tripletes respectivos son responsables de la coloca-cion sucesiva de los tres aminoacidos prolina, seri-na y acido gluiamico en una molecula de proteina.

EL C 60lG O DEL A DN SE TR AN SFIER EA U N C 60lG O D E A~N: EL PR O C ESOD E L A T RA N SC R IP C IO N

Practieamente todo el ADN se encuentra en emicleo de la celula y, sin embargo, la mayor parte

de las funciones celulares se realizan en el cito-plasma. Debe existir, pues, algun mediador paraque los genes de ADN del nucleo dirijan las reac-ciones qufmicas del citoplasma. Dicho mediador esotro tipo de acido nucleico, el ARN, cuya formaci6nesta bajo el control del ADN del micleo. Asi, comose ilustra en la Figura 3-7, el c6digo se transfiere alARN, en un proceso que recibe el nombre de trans-cripci6n. A continuaci6n, el ARN difunde a travesde los poros nucleares desde el micleo hasta ecompartimiento citoplasmico, donde controla lastntesis proteica.

FIGURA 3·6. Organizacl6n de los nucle6tldos dedesoxlrribosa en una doble habra de ADN.

Habra, de ADN

d-O-d-O-d-O-d-O-d-O-d-O-d-O-d-O-d-O-d-I I I I I I I888 ~ 8 ~ 1

C C G U C

I I I I IP-R-P-R-P-R-P-R-P-R-

Molkula de ARN

ARNpollmeras&

FIGURA 3-7. Comblnacl6n de los nucle6tldos derlbosa con una hebra de ADN para formar unamolecule de ocldo ribonuclelco eARN) que lIeva elc6dlgo genetlco del gen 01 cltoplasmo. La ARN

pollmerasa se desplaza a 10 largo de 10hebra deAD N y va elaborando la molecule de ARN.

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32 Tratado de flslologfa medica

Prollna Serlna

C C G U C U G A A

I I I r I I I I IP-R-P-R-P-R P-R-P-R-P-R P-R-P-R-P-R-

Acldo glutamlco

FIGURA3-8. Porcl6n de una molecule de ocldo rlbonuclel-co que muestra tres «codones» de ARN, CCG, UCU YGAA.que controlan respectivamente la formacl6n de lostres aml-nooctdos prollno, serino y 6cldo glut6mlco.

Sint,esis de ARN

Durante la smtesis del ARN, las dos hebras de lamolecula de ADN se separan temporalmente. Acontinuacion, una de estas hebras se utiliza comomoIde para la sfntesis de las moleculas de ARN.Los tripletes del c6digo del ADN determinan la for-maci6n de los tripletes complementarios (denomi-

nados codones) en el ARN. Estos codones, contro-Ian a su vez, la seeuencia de aminoacidos de laprotefna que se sintetizara posteriormente en el ci-toplasma. Cuando una hebra del ADN se empleade este modo para dar lugar a la formaci6n delARN, la hebra opuesta permanece inactiva, Cadahebra de ADN de cada cromosoma es una moleeulatan grande que contiene el c6digo de unos 4000 ge-nes por termino medio.

COMPONENTES BAsICOS DEL ARN. Los com-ponentes basicos del ARN son practicamente losmismos que los del ADN, pero se diferencian en

dos aspectos. En primer lugar, en su formaci6n nose utiliza la desoxirribosa, sino otro azucar de com-posicion ligeramente diferente, la ribosa, que con-tiene un ion hidroxilo extra unido a1anillo de ribo-sa que no existe en la desoxirribosa. En segundolugar, la timina es sustituida por otra pirimidina,e1 uracilo.

FORMACION DE LOS NUCLEOTIDOS DEL ARN.Los componentes basicos del ARN forman primeronucle6tidos exaetamente igua1 ala descrito para lasfntesis del ADN. De nuevo se emplean cuatro nu-c1e6tidos distintos en la formacion del ARN. Estosnucleotidos eontienen las bases adenine, guanine,

citosina y uracilo. Observese que son las mismasque en el ADN, a excepcion de una de ellas; el ura-cilo del ARN sustituye ala timina del ADN.

«ACTIVACION» DE LOS NUCLEOTIDOS DEL ARN.E1 siguiente paso en la smtesis del ARN es la «acti-vacion» de los nucleotidos del ARN por accion de laARN polimerasa. Este proceso tiene lugar median-te la adici6n a cada nucle6tido de dos radicales fos-fato para formar trifosfatos (mostrados en la Figu-ra 3-7 par los dos nucle6tidos de ARN del extremoderecho durante 1a formaci6n de la cadena deARN). Estos dos ultimos fosfatos se combinan cone1nucle6tido mediante enlaces fosfato de alta ener-gia procedentes del ATP de 1a celula,

El resultado de este proceso de activaci6n es quetodos los nucle6tidos disponen de grandes cantida-des de energta. Dicha energfa se emplea para pro-mover las reacciones qufrnicas que aiiaden nuevosnucle6tidos de ARN al extremo de la cadena deARN.

Ensomblaje de Ie molecula de ARNa partir de los nucl,eotidos activados,utilizando 10 hebro de ADN comomolde: el proceso de 10 c<transcripcion»

EI ensamblaje de la molecula de ARN se efectuade la forma representada en la Figura 3-7 bajo lainfluencia de la enzima ARN polimerasa. Esta en-zima es una protetna grande que posee much aspropiedades funcionales necesarias para la forma-cion de la molecula de ARN. Estas propiedades son

las siguientes:1. En la hebra de ADN inmediatamente por de-

lante del gen inicial existe una secuencia de nucle6-tidos denominada promotor. La ARN polimerasaposee una estructura complementaria apropiada,que reconoce este promotor y se une a el. Este asun paso esencial para iniciar 1a formaci6n de lamolecula de ARN.

2. Una vez unida al promotor, la ARN polime-rasa deshace unas dos vueltas de la helice de ADNy separa las porciones desenrrolladas de las doshebras.

3. A continuaci6n, la polimerasa se desplaza a10 largo de la cadena de ADN, desenrollando y se·parando temporalmente las dos hebras en cad aetapa de su movimiento. A medida que se despla-za, va aftadiendo un nuevo nucle6tido activado deARN a1 extremo de la nueva cadena de ARN enformacion mediante los pas os siguientes:

3a. En primer lugar, hace que se forme un en-lace de hidr6geno entre la base final de la hebradel ADN y la base de un nucle6tido del ARN delnucleop1asma.

3b. A continuaci6n, la ARN polimerasa rompe,de uno en uno, dos de los tres radicales fosfato, se-

parandolos de estes nucle6tidos de ARN y liberan-do grandes cantidades de energfa procedente de larotura de estes enlaces fosfato de alta energia.Esta energfa se emplea para formar un enlace co-valente entre el fosfato que queda en el nuc1e6tidoy 1a ribosa del extremo de la molecula de ARN enformaci6n.

3c. Cuando la ARN polimerasa aleanza el ex-trema del gen de ADN, se encuentra con una nue-va secuencia de nucleotidos de ADN, denominadasecuencia finalizadora de la cadena, 1a cual deter-mina que la polimerasa se separe de la hebra deADN. La polimerasa liberada puede utilizarse unay otra vez para formar nuevas cadenas de ARN.

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Control genetico de 10sintesis proteico. de 10funclon celular y de 10reproduce Ion celular 33

3d. A medida que se forma la nueva cadena deARN, se rompen sus enlaces de hidr6geno con elmolde de ADN porque el ADN tiene gran afinidadpara volver a enlazarse con su propia hebra com-plementaria. De este modo, la cadena de ARN esobligada a alejarse del ADN y liberada al nucleo-plasma.

Debe recordarse de nuevo que existen cuatro ti-

pos de bases de ADN y cuatro tipos de bases denucIe6tidos de ARN. Es mas, estas siempre seunen entre sf en combinaciones especificas. Asipues, el codigo que aparece en la hebra de ADN setransmite a la molecula de ARN de manera com-plementaria. Las bases de los nucle6tidos de ribosasiempre se combinan con las bases de desoxirribo-sa de la siguiente forma:

Base deADN Base de ARN

guaninacitosina

adeninatimina

citosina

guanina

uraciloadenina

TRES TIPOS DIFERENTES DE ARN. Existes trestipos distintos de ARN, cada uno de los cuales de-sempefia un papel independiente y completamentediferente en la sintesis proteica. Estos tipos son lossiguientes:

1. EI ARN mensajero, que transporta el c6digogenetico al citoplasma para controlar la formaci6nde las proteinas;

2. EIARN de transferencia, que transporta losaminoacidos activados a los ribosomas para serutilizados en el ensamblaje de las moleculas pro-teicas; y

3. EI ARN ribosomico, que junto con unas 75protefnas diferentes constituye los ribosomas, es-tructuras ffsicas y qutmicas sobre las que bene lu-gar el ensamblaje en sf de las moleculas proteicas.

A RN m ensajero : los codo nes

Las moleculas de ARN mensajero son largas ca-denas sencillas de ARN que se encuentran suspen-

didas en el citoplasma. Estas moleculas estan com-puestas por varies cientos 0 varios miles denucle6tidos en hebras no emparejadas, y contienenlos codones que son exactamente complementariosa los tripletes del c6digo de los genes de ADN. LaFigura 3-8 muestra un pequefio segmento de unamolecula de ARN mensajero. Sus codones sonCCG, DCD y GAA. Estos son los codones que espe-cifican la prolina, la serina y el acido glutamico, LaFigura 3-7 muestra la transcripci6n de estos codo-nes desde la molecula de ADN hasta la molecula deARN.

CODONES DEARN

PARALOS DIFERENTES AMI·

NoAcIDOS. El Cuadro 3-1 recoge los codones de

CUADRO 3-1. CODONES DE ARN PARA LOS AMtNOACIDOS

Y CODONES DE INICIO Y TERMINACI6N

Amln06oldo ARN Codo,,"

Alanine GCU GCC GCA GCG

Arginine CGU CGC CGA CGG AGA AGG

Asparagine AAU MC

Aspartlco. Ocldo GAU GAC

Cisterna UGU UGC

Fenllalanlna UUU UUC

Gllclna GGU GGC GGA GGG

Glutamlco. Ocldo GM GAG

Glutamlna CM CAG

Histidine CAU CAC

Isoleucina AUU AUC AUA

Leuclna CUU CUC CUA CUG UUA UUG

Uslna AAA MG

Metlonlna AUG

Proline CCU CCC CCA CCG

Serino UCU UCC UCA UCG AGC AGU

Treonlna ACU ACC ACA ACG

Trlpt6fano UGG

Tlroslna UAU UAC

Valine GUU GUC GUA GUG

Inlclo (Ie) AUG

Termlnacl6n (TC) UAA UAG UGA

.IC. Inlclo de cadena: TC, termlnacl6n de cadeno

ARN para los .20 aminoacidos encontrados en lasproteinas. Observese que la mayor parte de losaminoacidos estan representados por mas de uncodon. Hay, ademas, un codon que representa lasefial para «empezar la sfntesis de una moleculeproteica», y tres codones para «finalizar la sfntesisde una molecula proteica». En el Cuadro 3-1, estosdos tipos de codones se designan IC (<<iniciode ca-

dena») y TC para (sterrrrinacicn de cadena»),

A R N d e tra ns fe re nc ia : lo s o ntic od on es

Otro tipo de ARN que desempefia una funci6nesencial en la sintesis proteica es el denominadoARN de transferencia, que debe su norobre al he-cho de que transfiere los aminoacidos a las molecu-las proteicas a medida que se sintetizala proteina.Cada tipo de ARN de transferencia se combina es-pecfficamente con uno de los 20 aminoacidos que

van a incorporarse a las proteinas. El ARN detransferencia actua entonces como transportadorpara llevar su tipo especifico de aminoacido hastalos ribosomas, donde se estan forroando las mole-culas proteicas, En los ribosomas, cada tipo especi-

fico de ARN de transferencia reconoce un cod6n de-terminado sobre el ARN mensajero, como sedescribira a continuaci6n, y proporciona as! el ami-noacido adecuado en ellugar correcto de la cadenade la nueva proteina en formaci6n.

EI ARN de transferencia, que solo contiene unos80 nucle6tidos, es una molecula relativamente pe-

quefia en comparaci6n con el ARN mensajero. Esuna cadena de nucle6tidos plegada con aspecto de

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34 Tratodo de flslologfa medica

hoja de trebol, similar a la mostrada en la Figu-ra 3·9. En uno de los extremos de la molecula exis-te siempre un aeido adenflico, El aminoacidotransportado se une a un grupo hidroxilo de la ri-bosa de este acido adenflico. Una enzima especfficaes la responsable de esta uni6n para cada tipo es-pecifico de ARN de transferencia y, al mismo tiem-po, determina tambien el tipo de aminoacido quese une a cada tipo respectivo de ARN de transfe-rencia.

La funci6n del ARN de transferencia es producirla uni6n de un aminoacido especffico a una cadenaproteica en formaci6n. Por tanto, es esencial quecada tipo de ARN de transferencia posea tambienespecificidad por un cod6n determinado del ARNmensajero.El c6digo especffico en el ARN de trans-ferencia que le permite reconocer un cod6n especf-fico es tambien un triplete de bases de nucle6tidosdenominado anticod6n. Este se localiza aproxima-damente hacia la mitad de la molecula del ARN detransferencia (en el pie de la configuraci6n en tre-

bol mostrada en la Figura 3-9). Durante la forma-cion de una molecule proteica, las bases del antico-d6n se unen debilmente mediante enlaces dehidr6geno con las bases del cod6n del ARN mensa-jero. De este modo, los aminoacidos respectivos sealinean uno tras otro a 1 0 largo de la cadena delARN mensajero, estableciendo asf la secuencia co-rrecta de aminoacidos de la nueva molecula protei-ca en formaci6n.

El tercer tipo de ARN en la celula es el ARN ribo-s6mico, que constituye aproximadamente el 60 %

del ribosoma. El resto de esta organela es proteico

P ro te fna en f ormac i6 n

ARNde

Ribosome

FIGURA3-9, Una habra de ARN rnensolero se desplaza atroves de dos rlbosomas. A medlda que paso coda «codon»,se onode un ommooctoo a la cadena de protefna en creel-mlento, 10que se muestra en el rlbosoma de la derecno. Lamolecelo de ARN de transferencla determlna cuol de los 20ornlnoocldoa se anadlra en coco fase de la sfnteslsprotelca.

y contiene cerca de 75 tipos de proteinas, tanto es-tructurales como enzimas necesarias para la smte-sis de molecules proteicas.

El ribosoma es la estructura fisica del citoplasmasobre la que tiene lugar la sintesis en sf de las mole-culas proteicas. No obstante, actua siempre en aso-ciaci6n con los otros tipos de ARN: elARN de trans-ferencia transporta los aminoacidos al ribosoma paraincorporarse a la molecula proteica que se esta for-mando, mientras que el ARN mensajero proporcio-na la informaci6n necesaria para establecer la se-cuencia de aminoacidos en el orden apropiado paraque se sintetice cada tipo determinado de proteina.

El ribosoma actua, pues, como una planta de pro-ducci6n en Ia que se fabric an moleculas proteicas.

FORMACI6N DE LOS RmOSOMAS EN EL NUCLEO-

LO. Los genes de ADN para la formaci6n del ARNribos6mico se situan en cinco pares cromos6micosdel micleo, y cada uno de estos cromosomas contie-ne muchos duplicados de dichos genes debido alagran cantidad de ARN ribos6mico necesario para

la funci6n celular.A medida que se forma, el ARN ribos6mico se va

acumulando en el nucleolo, una estructura espe-cializada adyacente a los cromosomas. EI nucleoloes una estructura grande cuando se estan sinteti-zando grandes cantidades de ARN ribos6mico,como sucede en las celulas que producen grandescantidades de protefnas, pero puede incluso no servisible en las celulas con una sintesis proteica es-casa. El ARN ribos6mico se procesa especialmenteen el nucleolo, donde se une a las «proteinas ribo-somicas» para originar productos de condensaci6ngranulares que son las subunidades primordialesde los ribosomas. Estas subunidades se liberandesde el nucleolo y son transportadas a traves degrandes poros de la envoltura nuclear a, practica-mente, todas las regiones del eitoplasma, Una vezque han penetrado en el citoplasma, las subunida-des se acoplan para formar ribosomas maduros yfuncionales. As! pues, las proteinas no se sinteti-zan en el nucleo, sino en el citoplasma, porque elnucleo no contiene ribosomas maduros.

F orm acio n d e las p ro te in as

en los rib osom as: el p ro cesod e 1 0 c ctra du cc io n »

Cuando una molecula de ARN mensajero entraen contacto con un ribosoma, se va desplazando a1 0 largo de este, comenzando desde un extremopreestablecido de la molecula de ARN especificadopor una secuencia apropiada de bases de ARN.Como muestra la Figura 3-9, a medida que el ARNmensajero se desplaza a 10 largo del ribosoma, seva formando una molecula de proteina en un pro-ceso denominado traducci6n ..Asi, el ribosoma leelos codones del ARN mensajero del mismo modo

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Control genetlco de 10sfntesis protelca, de 10funcl6n celulor y de 10reproduccl6n celular 3

en que se «lee» una cinta de mtisica a su paso porel cabezal de una grabadora. Posteriormente,cuando un cod6n de «parada» ( 0 «de terminaci6nde la cadena») pas a POt e1 ribosoma, se senala elfinal de la molecula de protefna y esta se liberaen el citoplasma,

POLIRRIBOSOMAS. Como se observa en la par-te inferior izquierda de la Figura 3-9, una sola mo-

lecula de ARN mensajero puede formar moleculesproteicas en varios ribosomas al mismo tiempo, yaque la cadena de ARN puede ir pasando por riboso-mas sucesivos al abandonar el primero. Las mole-culas proteicas estan en diferentes etapas del de-sarrollo en cada ribosoma. En consecuencia, amenudo se generan grupos de ribosomas, pudien-do estar anclados a la vez entre 3 y 10 ribosomas aun unico ARN mensajero. Estos grupos se denomi-nan polirribosomas.

Es especialmente importante sefialar que unARN mensajero puede dar lugar a la formacion deuna molecula proteica en cualquier ribosoma, es

decir, no existe especificidad de los ribosomas paradeterminados tipos de protefnas. El ribosoma essimplemente la planta de producci6n en la que tie-nen lugar las reacciones quimicas.

MUCHOS RIBOSOMAS BE UNEN At RETicULO .EN-

DOpLASMICO. En el Capitulo 2, se sefial6 el he-cho de que muchos ribosomas se unen al reticuleendoplasmico, Esto se debe a que los extremos ini-ciales de much as moleculas proteicas en formaci6ntienen secuencias de aminoacidos que se unen in-mediatamente a receptores especfficos situados enel reticulo endoplasmico, El resultado es que estasproteinas atraviesan la pared del reticule y pene-tran en la matriz del mismo. Esto ocurre mientrasel ribosoma esta sintetizando todavia la moleculeproteica, la cual tira del ribosoma hacia el rettculoendoplasmico, y es la causa del aspecto granularde las porciones del reticulo en las que se estan for-mando las proteinas que penetran en su matriz.

La Figura 3-10 muestra Ia relaci6n funcional delARN mensajero con los ribosomas y la forma enque los ribosomas se unen a la membrana del reti-culo endoplasmico, Observese que el proceso detraduecion esta teniendo lugar en varios riboso-mas al mismo tiempo en respuesta a la misma ca-

dena de ARN mensajero. Observense tambien las

ARNde

transferencia

FIGURA3-1O. Estructura ffslca de los rlboso-mas y surelacl6n funclonal con el ARNmen-solero. el ARN de transferencla y el reticuloendopl6smlco durante 10sfnteslsde las mo-leculas protelcas. (Redlbujado de Bloom W,

Fawcett DW: A Textbook of Histology. 10th

ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 1975.)

nuevas cadenas polipeptfdicas (proteinas) en fomaci6n atravesando la membrana del reticulo endoplasmico hacia la matriz del mismo.

Debemos sefialar ademas que, salvo en las celulas glandulares en las que se forman grandes cantidades de vesiculas secretoras Henas de proteinas,la mayoria de las protefnas sintetizadas por los rbosomas se Iibera directamente al citosol en vez d

en el reticule endoplasmico, Estas son las enzimasy las protein as estructurales internas de la celulaFASES QUlMICAS UE LA SOOEBIB PROTEICA. E

Ia Figura 3-11 se ilustran algunos de los acontecimientos qutmicos que tienen lugar en la sfntesis duna molecula proteica. Esta figura muestra unserie de reacciones representativas de tres ami

noaoidos distintos, AAl, ~ y ~o. Las fases dlas reacciones son las siguientes: 1) cada aminoaci-do es activado mediante un proceso qufmico enque el ATP se combina con el aminoacido para dalugar a un complejo de monofosfato de adenosinacon el aminoacido, liberando en el proceso dos en

laces fosfato de alta energia. 2) El aminoacido activado, con un exceso de energia, se combina con sARN de transferencia espectfico para dar lugarun complejo aminoacido-ARNt y, al mismo tiempolibera monofosfato de adenosina. 3) El ARN dtransferencia que transports el complejo de aminoacido entra en contacto entonces con la moleculade ARN mensajero en el ribosoma, donde el anticod6n del ARN de transferencia se une transi toriamente a su cod6n especffico del ARN mensajero,alineando asf a los aminoacidos en la secuencia correcta para formar una molecula proteica. A continuacion, y bajo la influencia de la enzimapeptidil-traneferasa, una de las protefnas del ribosoma, sforman enlaces peptidieos entre los aminoacidossucesivos, que se van afiadiendo progresivamentea la cadena proteica. Estos acontecimientos quimicos requieren la energta de otros dos enlaces fosfa

to de alta energia, por 10 que se emplea un total dcuatro enlaces de alta energfa por cada aminoacidoafiadido a la cadena proteica. Asi pues, la sfntesisproteica es uno de los procesos celulares que maenergia consume.

ENLACE PEPTtmco. Los aminoacidos sucesivos de Ia cadena proteica se combinan entre sf se

gun la reacci6n tipica:

ARN Rlbosoma

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36 Trotodo de flslologfo medica

Amlnoacldo AA , AA A~o

+ + +ATP ATP ATP

~AMP-AA, AMP-AA,.

+ARNt,

~.

ARNI,-AA,

\ + - f : _ 1

GeC UGU CAU CGU AUG

f l ~ t lGCC UGU CAU CGU AUG

I I I I I

j j j j j j. .I I J

J J J

Amlno ac id o a ot lv ad o

ARN mensa ,j ero

----

Complejo enlre e l ARN I.

e l A RN men sa je ro y el8mlnoacido

fGTPt GTP' GTP JGTP tGTPtGTP tGTP

~ - - - - - - - - ~ - - ~ ~ - -....C _8 _d_ en _8 ..;.p _ro_ le_ lc a AA _._ _,_AA;_s- A !o . - A A g - A A . . - AAu - A.~o

NH 0 H R

I 2 " I IR-C-C-OH + H-N-C-COOH ~

NH 0 H RI 2 II I I

R-C-C-N-C-COOH + H20

En esta reacci6n quimica, se elimina un radical

hidroxilo (OH-) de 1a porci6n COOH del primeraminoacido y un ion hidr6geno (H +) de la porci6n

NH2 del otro aminoacido. Estos se combinan paraformar agua, y los dos sitios reactivos que quedanen los dos aminoacidos sucesivos se unen entre sfpara formar una unica molecula, Este proceso sedenomina enlace peptidico. Posteriormente, cadavez que se afiada otro aminoacido, se forma unnuevo enlace peptidico.

S iNTES IS DE OTRAS SUSTANC IAS

EN LA CELU LA

Varios miles de enzimas proteicas sintetizadasde la forma anteriormente descrita controlan prac-ticamente el resto de las reacciones quimicas quetienen Iugar en las celulas. Estas enzimas estimu-Ian la sfntesis de ltpidos, gluc6geno, purinas, piri-midinas y cientos de otras sustancias. Muchos deestos procesos de sfntesis relacionados con el meta-bolismo de los hidratos de carbono, lipidos y protei-nas se abordan en los Capitulos 67 a169. Las nu-

merosas funciones ceIu1ares se llevan a cabomediante todas estas sustancias.

FIGURA3-11. Aconteclmlentos quimlcos

de 10sfnteslsde uno rnotecclo protelco.

CONTROL D E LA FU NCION GENETICAY D E LA ACT IV ID AD B IOQU iM ICADE LAS CELU LAS

Con 10 que ya se ha explicado, resulta evidenteque los genes controlan las funciones tanto quimi-cas como fisicas de las celulas, No obstante, el gra-do de activacion de los propios genes tambien debeser controlado. De 1 0 contrario, podria haber un so-

brecrecimiento de algunas partes de la celula,0

una hiperactividad de algunas reacciones quimi-cas, que podria Hegar incluso a destruir la celula,Cada celula posee potentes mecanismos internosde control de retroalimentaci6n que mantienen lasdiferentes operaciones funciona1es de la celulacoordinadas entre sf. Para cada gen (100 000 genesen total) * existe al menos uno de estos mecanis-mos de retroalimentaci6n.

Existen basicamente dos metodos de control delas actividades bioqufmicas en la celula. Uno dee110ses la denominada regulaci6n genetica, por laque se controla 1aactividad de los propios genes. EI

otro es la regulaci6n enzimatica, que controla elgrado de actividad de las enzimas ya formadas.

Regulacion genetica

EL OPER6N DE LA CELULA YSU CONTROL SOBRE

LA SiNrESIS BIOQu1MIcA: FUNCI6N DEL PROMO-

TOR. La sintesis de un producto bioqufrnico ce-

* Nota del E.: Los ultimos datos de investigaci6n seiialan queel mimero de genes del genoma humano es de 30000-35 000.

Considerarlc as! siempre que aparezca este dato a 1 0 largo delIibro.

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Control genetico de 10slritesls protelcc, de 10funclon celulor y de 10reproducci6n celulor 3

lular suele requerir una serie de reacciones, cadauna de las cuales es eatalizada pOI' una enzimaproteica especial. La formacion de todas las enzi-mas neceaarias para el proceso de sfntesis suele es-tar controlada pOI'una secuencia de genes situadosen serie, uno tras otro, en la misma hebra de ADNcromosomico. Esta zona de la hebra de ADN se de-nomina oper6n, y los genes responsables de formarlas enzimas respectivas se denominan genes es-

tructurales. En la Figura 3-12, se observan tres ge-nes estructurales respectivos en un oper6n, y estademostrado que controlan la formacion de tres en-zimas respectivas que, a su vez, dan lugar ala sin-tesis de un determinado producto intraeelular.

Observese en la figura el segmento de la hebrade ADN denominado promotor. Este consiste enuna serie de nucle6tidos que, como ya se ha descri-to, posee una afinidad especffica por la ARN poli-merasa. La polimerasa debe unirse con su promo-tor para poder desplazarse a 1 0 largo de la hebra deADN para sintetizar ARN. POI' tanto, el promotor

es el elemento esencial para activar el operon,CONTROL DEL OPERON MEDIANTE UNA PROTEi·

NA REPRESORA; EL OPERADOR REPRESOR. Ob-

servese tambien en la Figura 3-12 una banda adi-

cional de nuc1e6tidos situada en la mitad delpromotor. Esta zona se denomina operador repre-sor, porque se puede unir a ella una proteinasre-guladora» y evitar el acoplamiento de la ARN poli-merasa al promotor, bloqueando asf Iatranscripci6n de los genes del operon. Esta protei-na reguladora se denomina proteina represora.Cada proteina represora reguladora presenta ge-neralmente dos formas alostericas, una que puedeunirse al operador y evitar la transcripci6n, y otraque no se une ..As! pues, una de sus formas podriaser una rnolecula proteica recta y la otra la mismamolecula plegada en el medio, Solo una de estasformas es capaz de reprimir al operador. A su vez,

Operador

Operon~ __ ~ ~A~ ~

+ + . +I Enzima A Enzima B Enzima C

Inhibici6ndel + + +oper~dor r l

I Sustratos Producto

I sintetizado

I, (Retroalimenlaci6nnegaliva) i~ - - - - - - - - - - - - - - - - - ,

FIGURA3·12. Funcl6n del operon en el control de 10 slnteslsde un producto intracelular no proteico. como un compues-to metab61ico lntrocelulor, Observese que el producto slnte-tlzado ejarce una retroallmentaci6n negativo para inhlblr 10

funcl6n del oper6n, controlando automaticamente de estoforma 1 0 concentrocl6n del proplo producto.

divers as sustancias no proteicas de la celula, comalgunos de los metabolitos celulares, pueden unirse ala proteina represora para modifiear su estado. Una. sustancia que modifiea esta protefna dmodo que se pueda unir al operador y detener Itranscripcion se denomina sustancia represorasustancia inhibidora. POI'el contrario, lasustanciaque modifica la proteina represora de forma questa rompe su union con el operador se denominasustancia activadora 0sustancia inductora, ya quactiva 0 induce el proceso de la transcripcion eliminando a la protema represora.

Para ilustrar el control de la transcripci6n genica mediante una protefna represora, nos serviremos de un ejemplo. El disacarido lactose no suelestar disponible para las bacterias Escherichia cocomo sustrato alimentario. Por consiguiente, lbacteria no sintetiza en condiciones normales laenzimas necesariaa para el uso metab6lico de Ilactosa, Sin embargo, cuando hay lactosa disponible, esta induce un cambio de conformacidn aloste

rico en una proteina represora, hacienda que se separe del promotor del operon que transcribe laenzimas metab6licas necesarias ..AI cabo de unominutes, la ARN polimerasa se une al promotorva desplazandose a 10 largo del operon, formando

las enzimas adecuadas para producir la degrada-ci6n de la Iactosa. A medida que Ia Iactosa comienza a desaparecer del interior de Ia celula, la velocidad de sfntesis de las enzimas disminuye hasta enivel necesario para la cantidad de Iactosa disponible. La existencia de estes sistemas reguladores ela celula tiene, POI' tanto, su raz6n de ser.

CONTROL DEL OPER6N MEDIANTE UNA «PRO

TEINA ACTIVADORA,;.:EL "OPERADOR ACTIVADOR

Observese ahora en la Figura 3-12 otro operador,denominado operador activador, que esta situadoallado pero por delante del promotor. Cuando unaproteina reguladora se une a este operador, ayudaa atraer ala ARN polimerasa hast a el promotor,activando de este modo al oper6n. As! pues, unaprotefna reguladora de este tipo se denomina proteina actiuadora. El operon pu.ede activarse 0inhibirse mediante el operador activador del modexactamente contrario al control ejercido por eoperador represor.

CONTROL POR RETROALlMENTACI6N NEGATIVDEL OPER6N. POI' ultimo, observese en la Figura 3-12 que 1apresencia de una cantidad critica d

un producto sintetizado en la celula puede producir una inhibioion por retroalimentaci6n negativadel operon responsable de su sfntesis ..Esto se puede eonseguir haciendo que una protefna represorareguladora se una al operador represor 0haciendo

qy una proteina activad~ra reguladora rompa sunion con el operador activador ..En ambos casos

se inhibe el operon. Por consiguiente, una vez conseguida la cantidad suficiente del producto que er

necesario sintetizar para una adecuada funci6n celular, el operon queda en estado Iatente ..Ala in

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38 Tratado de flsloloqlo medica

versa, el oper6n vuelve a activarse cuando se vadegradando en la celula el producto sintetizado ydisminuye su concentraci6n. De este modo, se con-trola automaticamente la concentraci6n del pro-ducto.OTROS MECANISMOS PARA CONTROLAR LA

TRANSCBIPCI6N MEDIANTE EL OPER6N. En losdos ultimos decenios se han descubierto con rapi-dez diversas variaciones en el mecanismo basicode control del operon. Enumeraremos algunas sinentrar en detalles:

1. EI operon esta controlado a menudo por ungen regulador situado en cualquier otro lugar delcomplejo genetico del micleo. Es decir, el gen re-gulador determina la formacion de una proteinareguladora que a su vez actiia, bien como una sus-tancia activadora, bien como una sustancia repre-sora para controlar e1operon.

2. En ocasiones, muchos operones distintos es-tan contro1ados al mismo tiempo por la misma pro-

tefna regu1adora. En algunos casos, la misma pro-tefna reguladora funciona como activadora paraun oper6n y como represora para otro. Cuandomultiples operones son controlados simultanea-mente de este modo, todos los operones que actuanen conjunto reciben el nombre de regulon.

3. Algunos operones son controlados no en elpunta de comienzo de la transcripci6n sobre 1a he-bra del ADN, sino mas adelante en la hebra. A ve-ces, el control no se ejerce sobre la propia hebra deADN, sino durante el procesamiento de las mole-culas de ARN en el micleo antes de ser liberadas al

citop1asma. En raras ocasiones, 10 que se controlaes la formaci6n de la proteina en el citoplasma du-rante la traduccion del ARN por los ribosomas.

4. En las celulas eucariotas, e1 ADN nuclearesta ensamblado en unidades estructurales espect-ficas, los cromosomas. Dentro de cada cromosoma,el .ADN esta enrollado a1rededor de pequefias pro-tefnas denominadas histonas, las cuales a su vezse mantienen firmemente unidas en forma com-pacta por medio de otras proteinas. Mientras elADN se mantiene en este estado compacto, no pue-de servir para generar ARN. Sin embargo, estanempezandose a descubrir multiples mecanismos

de control que pueden hacer que determinadas zo-nas de los cromosomas pierdan su estado compactode una en una, para que pueda producirse la trans-cripci6n parcial del ARN. Ineluso entonces, algun«factor de transcripcion» especifico controla la ve-locidad real de transcripci6n de cada oper6n porseparado. Por tanto, se emplean 6rdenes de controltodavia superiores para establecer la funcion celu-lar apropiada. Existen, ademas, senales proceden-tes del exterior celular, como algunas hormonasdel organismo, que pueden activar areas cromoso-micas especfficas y factores de transcripcion espe-

cificos, y controlar, de este modo, la maquinariaquimica de la funcion celular.

Cada celula humana contiene mas de 100 000genes diferentes, por 10 que no resulta sorprenden-te el gran numero de formas de control de la aetivi-dad genetica, Los sistemas de control genetico sonespecialmente importantes para regular las con-centraciones intracelulares de los aminoacidos ysus derivados, y de los sustratos intermedios y pro-ductos finales del metabolismo de los hidratos decarbono, los lipidos y las proteinas.

Control de la 'uncian intracelular me-d ia n te re g u la cia n e n zim a tic a

Ademas del control de la funcion celular me-diante la regulacion genetics, algunas actividadescelulares estan controladas por inhibidores 0 acti-vadores intrace1ulares que aetuan directamentesobre determinadas enzimas intracelulares. As!pues, la regulacion enzimatica representa una se-

gunda categoria de mecanismos de control de lasfunciones bioqufrnicas de la celula,INHmICI6N ENZIMATICA. Algunas de las sus-

tancias qufmicas elaboradas en la celula poseen unefecto de retroalimentaci6n directo para inhibir lossistemas enzimaticos espectficos que las sinteti-zan. El producto sintetizado aetna casi siempre so-bre la primera enzima de una secuencia, mas quesobre las enzimas subsiguientes, por 10 general,uniendose directamente a la enzima y produciendoun cambio de conformacion alosterico que la inac-tiva. Se puede comprender facilmente la importan-

cia de la inactivaci6n de esta primera enzima: evi-ta la elaboraci6n de productos intermedios que noseran utilizados,

Este proceso de inhibicion enzimatica constituyeotro ejemplo de control por retroalimentacion ne-gativa. Es el responsable de regular las concentra-ciones intracelulares de algunos aminoacidos, pu-rinas, pirimidinas, vitaminas y otras sustancias.ACTIVACI6N ENZIMATICA. Las enzimas que

normalmente estan inactivas, a menudo, se pue-den activar cuando son necesarias. Un ejemplo deella es 1 0 que ocurre cuando se produce una deple-cion de la mayor parte del ATP de la eelula. En

este caso, se empieza a formar una considerablecantidad de monofosfato de adenosina cielico(AMPc) como producto de la degradaci6n del ATP.La presencia de este AMPc activa a su vez de in-mediato a la fosforilasa, una enzima que descom-

pone el glucogeno, liberando molecules de glucosaque son rapidamente metabolizadas y cuya ener-gia se emplea para reponer los dep6sitos de ATP.De este modo, el AMPc aetna como activador enzi-matico de la fosforilasa y facilita el control de laconcentraci6n intracelular de ATP.

Otro ejemplo interesante tanto de inhibici6n

como de activaci6n enzimatica se produce en la for-macion de las purinas y pirimidinas. La celula ne-

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Control gene-tico de 10slntesls prorelco. de 10funclon celulor y de 10reproducclon celular 3

cesita estas sustancias en cantidades aproximada-mente iguales para la sintesis de ADN yARN.Cuando se forman las purinas, estas inhiben lasenzimas necesarias para la formacion de mas puri-

nas y actiuan las enzimas responsables de la sinte-sis de pirimidinas ..Ala inversa, las pirimidinas in-hiben sus propias enzimas, pero activan lasenzimas de las purinas. Existe, por tanto, una ac-

ci6n cruzada continua entre los sistemas sintetiza-dores de estas dos sustaneias, que hace que en todomomento dichas sustancias se encuentren en lascelulas en cantidades practicamente iguales,RESUMEN. En resumen, existen dos mecanis-

mOB principales mediante los cuales las celulascontrolan las proporciones correctas y las cantida-des apropiadas de sus diferentes constituyentes: 1)

la regulacion genetica, y 2) la regulacion enzimati-ca. Los genes pueden ser activados 0 inhibidos y,del mismo modo, los sistemas enzimaticos puedenser activados 0 inhibidos. Estos mecanismos regu-ladores funcionan a menudo como sistemas de con-

trol de retroalimentaci6n que controlan continua-mente la composici6n bioqufrnica de la celula yestablecen las -correcciones necesarias. No obstan-te, hay oeasiones en las que las sustancias extrace-lulares (en especial algunas de las hormonas quese describen en muchas secciones de este libro)tambien regulan las reacciones bioqutmicas intra-celulares activando 0 inhibiendo uno 0 mas de los

sistemas intracelulares de control.

E L S I S T E M A G E N E n C O - A D N I

CO NTR OLA TA MB IENLA REPRODU CCION CELU LAR

La reproducci6n celular es otro ejemplo del pa-

pel ubicuo que desempefia el sistema genetico-ADN en todos los procesos de la vida. Los genes ysus mecanismos reguladores determinan las ca-racteristicas del crecimiento de las celulas, y tam-bien el momenta en que estas se dividiran 0 si 11e-garan a hacerlo para. dar lugar a nuevas celulas.De esta forma, el sistema genetieo, de extraordina-

ria importancia, control a cada etapa del desarrollo

del ser humano, desde el6vulo fecundado hasta elcuerpo humano en total funcionamiento, Por tan-to, S 1 existe algun tema central en la vida, este es elsistema genetico-ADN.CICLO VITAL DE LA CELULA. EI cielo vital de

una celula es el periodo que discurre desde la re-

produccion de una celula hasta la siguiente repro-duecion, Cuando las celulas de los mamfferos no

eetan inhibidas y se reproducen 10mas rapidamen-te que pueden, su eiclo vital dura entre 10 y 30 ho-ras, Finaliza mediante una serie de acontecimien-tos ffsicos especfficos, denominados en conjunto

mitosis, que dan lugar a la division de Ia celula endos nuevas celulas hijas ..La Figura 3·13 muestra

FIGURA3·13. Foses de 10reproduccl6n celulor. A 8 y C

profase: Q, prometatase: Emetofase: F , anatase: Gy H , tslc

tose, (Redibujado de Mozlo D: How cells divide. Sci Am205:102, 1961. © Scientific American, Inc. Raservados todoslos derechos.)

los acontecimientos que ocurren en Ia mitosis yque se deseriben mas adelante. Sin embargo, lafase real de Ia mitosis abarea unos 30minutes escasos, por 10que mas del 95 % del cicIo vital, inclu-so en las celulas que se reproducen rapidamente,corresponde al intervale entre las mitosis, denomi-nado inierfase.

Salvo en situaciones especiales de reproducci6ncelular rapida, los factares inhibidores casi siem-pre frenan 0 detienen el cicIo vital no inhibido deuna celula. Par tanto, las diferentes celulas decuerpo tienen en realidad ciclos vitales cuyas duo

raciones varian des de tan s610 10 horas, para laseelulas de la medula 6sea intensamente estimula-das, hasta toda la vida del cuerpo humano, en ecaso de la mayoria de las celulas nerviosas,

L a re pro du cci:o n ce lu lo r em p iezacon 1 0 rep licacion de l A D N

La reproducci6n, como casi todos los aeonteci-mientos importantes que tienen lugar en la eelula,

comienza en el propio nucleo, El primer paso es lareplicaci6n (duplicaei6n) de todo el AnN de los ero

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40 Tratado de flslologfa medica

mosomas. S610 despues de esta puede producirsela mitosis. -

El ADN empieza a duplicarse unas 5 ala horasantes de la mitosis, y el proceso se completa entre 4y 8 horas despues, El resultado neto es dos replicasexactas de todo el ADN. Estas replicas se convier-ten, a su vez, en el ADN de las dos nuevas celulashijas que se formaran tras la mitosis. Una vez re-plicado el ADN, existe otro perfodo de 1a 2 horasantes de que comience la mitosis de forma abrupta.Ya durante este periodo empiezan a producirse loscambios preliminares que conduciran al procesomit6tico.ACONTECIMIENTOS FisICOS Y QUiMICOS DE LA

REPLICACION DELADN. EI ADN se replica prac-ticamente de la misma forma en que se transcribeel ARN, pero con unas pequeiias diferencias im-portantes:

1. En cada cromosoma se replican las dos he-bras del ADN, no s610 una.

2. Las dos hebras completas de la helice delADN se replican de extremo a extremo y no en pe-queiias porciones como ocurre en la transcripciondel ARN por los genes. -

3. Las principales enzimas para la replicaci6ndel ADN son un complejo de varias enzimas, deno-min ado ADN polimerasa, que es comparable a laARN polimerasa. Se fija a una hebra del ADN quele sirve de molde, y se va desplazando a 10 largo deella a la vez que otra enzima, la AnN ligasa, vauniendo entre sf los nucle6tidos sucesivos de ADNmediante enlaces fosfato de alta energia para for-talecer dichas uniones.

4. La formaci6n de cada nueva hebra de ADNse produce simultaneamente en cientos de seg-mentos a 10 largo de cada una de las dos hebras dela helice hasta que se replica toda la hebra. A con-tinuaci6n, los extremos de las subunidades seunen por acci6n de la ADN ligasa.

5. Cada nueva hebra de ADN formada perma-nece unida a la habra deADN original utilizadacomo molde mediante enlaces de hidr6geno debi-les. Asf pues, dos nuevas helices de ADN, que sonun duplicado exacto de las originales, aun perma-necen enrolladas juntas.

6. Las helices de ADN de cada cromosoma tie-nen unos 6 em de longitud y millones de vueltas encada helice, por 10que serfa imposible que las dosnuevas helices se desenrollasen la una de la otra sino existiera un mecanismo especial para ello. Estose consigue gracias a una serie de enzimas que cor-tan, peri6dicamente, cada helice a 10 largo de todasu longitud, rotando cada segmento 10 suficientecomo para conseguir su separaci6n y volviendoluego a empalmar la helice. De este modo, se de-senrollan las dos nuevas helices.

REPARACION DELADN, ..CORRECCIONDEPRVE-

BAS"DELADNY ..MUTACION». Durante la hora 0mas que transcurre entre la replicaci6n del ADN y

el comienzo de la mitosis, existe un periodo muyactivo de reparaci6n y «correccion de pruebas» delas hebras de ADN. Es decir, allf donde se han em-parejado nucle6tidos incorrectos de ADN con losnucle6tidos de la hebra original que sirvi6 de mol-de aetna una serie de enzimas especiales que cor-tan las zonas defectuosas y las sustituyen por losnucle6tidos complementarios correctos. Esto seconsigue gracias a las mismas ADN polimerasa y

ADN ligasa empleadas durante la replicaci6n.Este proceso de reparacion recibe el nombre de co-rreccion de pruebas del ADN.

Gracias a la reparaci6n y correccion de pruebas,el proceso de la transcripci6n s610rara vez cometeerrores. Cuando se produce un error, reeibe elnombre de mutacion, la cual a su vez origina la for-maci6n en la celula de una proteina anormal enlugar de una proteina necesaria, El resultado, amenudo, es una alteraci6n de la funci6n celular y aveces ineluso la muerte celular. Teniendo en cuen-ta que el genoma humano contiene 100 000 0 mas

genes y que el tieropo transcurrido entre dos gene-raciones es de aproximadamente 30 anos, cabriaesperar que se produjeran hasta 100mas mutacio-nes en el paso del genoroa de padre a hijo. No obs-tante, y para mayor protecei6n, cada genom ahumano esta representado por dosjuegos indepen-dientes de cromosomas con genes practicamenteidenticos, Asf pues, a pesar de las mutaciones sedispone easi siempre de un gen funcional de cadapareja para transmitir al hijo.

C r omos oma s y SU replica cion

Las helices de ADN del micleo estan empaqueta-das en cromosomas. La celula humana eontiene 46cromosomas dispuestos en 23 parejas. La mayoriade los genes de cada uno de los dos cromosomas decad a pareja son identicos 0 casi identicos a los delotro cromosoma, por 10que se suele afirmar que losdiferentes genes tambien existen en parejas, aun-que en algunos casos no sea asi,

Ademas del ADN, el cromosoma contiene unagran eantidad de proteinas, consistentes principal-mente en muchas molecules pequeiias de histonas

con carga electrica positiva. Las histonas se orga-nizan en un gran mimero de pequeiios nucleos si-milares a bobinas. Pequeiios segmentos de eadahelice de ADN van enrollandose secuencialmentealrededor de un nucleo tras otro.

Los nucleos de histona desempeiian un papelimportante en la regulaci6n de la actividad delADN, ya que mientras este se encuentre densamen-te empaquetado no podra actuar como molde parala formaci6n de ARN ni para la replicaci6n de nuevoADN. Es mas, se ha visto que algunas de las protei-nas reguladoras descondensan el empaquetamien-to de ADN por las histonas, permitiendo as! que pe-queiios segmentos del ADN vayan formando ARN.

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Control genetlco de 10sfnteslsprotelco. de 10funcl6n celular y de 10reproduccl6n celulor 4

Los cromosomas tambien tienen como compo-nentes importantes diversas protefnas no histonasque actuan como proteinas estructurales y, en co-nexi6n con la maquinaria genetica reguladora,como activadores, inhibidores y enzimas.

La replicaci6n de los cromosomas en su totalidadsucede durante los pocos minutos siguientes a la

conclusi6n de 1a replicaci6n de las helices de ADN.Las nuevas helices de ADN acumulan nuevas mo-leculas proteicas segun las necesidades. Los doscromosomas recien formados permanecen unidosentre sf (hasta el momenta de 1a mitosis) por unpunta denominado centromere Iocalizado proximoa1 centro. Estos cromosomas duplicados pero aiin

unidos se denominan eromatides.

M i tos is c e lu lar

El verdadero proceso mediante el cual la celulase divide en dos nuevas celulas se denomina mito-

sis. Una vez replicado cada cromosoma para darlugar a las dos cromatides, se produce automatics-mente la mitosis celular en 1 6 2 horas.

APARATO MITOTICO: FUNCION DE LOS CENTRtO.

LOS. Uno de los primeros acontecimientos de la

mitosistiene lugar en el citoplasma y se producedurante el final de la interfase en pequefias estruc-turas denominadas centriolos 0 alrededor de e11os.Como se observa en la Figura 3-13, dos pares decentriolos estan pr6ximos entre sf cerca de uno delos polos del rnicleo. (Estos centrioles, al igual queel ADN y los cromosomas, tambien se han replica-do durante la interfase, generalmente un poco an-tes de la replicaci6n del ADN.) Cada centriole esun cuerpo cilfndrico pequeno, de 0.4 micras de Ion-gitud y con un diametro de 0.15 micras, que constafundamentalmente de nueve estructuras tubula-res paralelas dispuestas en forma de cilindro. Losdos centrfolos de cada pareja se disponen entre sfen angulo recto. Cada par de centriolos, junto conel material pericentriolar unido a e11os,se denomi-na centrosoma.

Poco tiempo antes de producirse la mitosis, losdos pares de centriolos comienzan a separarse eluno del otro. Esto se debe ala polimerizacion suce-

siva de microtubulos proteicos que van creciendoentre los pares de centriolos respectivos y que enrealidad los van empujando y separando, AI mismotiempo, otros microtubulos crecen radialmente ha-cia fuera a partir de cada par de centrtolos, for-mando una estrella de espinas, denominada aster,en cada extremo de la celula. Algunas espinas pe-netran la membrana nuclear y participan en la se-paraci6n de los dos juegos de cromatides durantela mitosis. El complejo de microtubulos que se ex-tiende entre los dos pares de centriolos se denomi-na huso, y todo el juego de microtubulos junto conlos dos pares de centriolos recibe el nombre de apa-

rato mit6tico.

PROFASE. La primera etapa de la mitosis, denominadaprofase, se muestra en la Figura 3-13AB y C. Los cromosomas del micleo, que durante Iinterfase son hebras debilmente enrolladas, se vacondensando en cromosomas bien definidos a medida que se forma el huso.

PROMETAFASE. Durante esta etapa (Figura 3l3D), las espinas microtubulares del aster en ere

cimiento perforan y fragmentan. la envoltura nuclear. AI mismo tiempo, multiples microtubulosdel aster se unen a las cromatides por los centr6meros que todavia las mantienen emparejadas.Los tiibulos traccionan entonces de una cromatidede cada pareja hacia uno de los polos de la celulade su compafiera hacia el polo opuesto.

METAFASE. Durante la metafase (Figura 3-1E), los dos asteres del aparato mit6tico se separanaiin mas. Esto se cree debido a que las espinas mcrotubulares de los dos asteres se empujan literal-mente entre sf en ellugar en el que se entrecruzanpara formar el huso mit6tico. Existen motives para

pensar que unas diminutas moleculas proteicascontractiles, denominadas «moleculas motoras»,compuestas quiza por 1a proteina muscular actinase extienden entre las espinas respectivas y, mediante una acci6n escalonada como en el musculolas hacen deslizarse activamente en direccionesopuestas. Simultaneamente, los microtubulos,unidos a las cromatides, tiran fuertemente de estas hacia el centro de la celula, alineandolas paraformar la placa ecuatorial del huso mitotico.

ANAFASE. Durante esta fase (Figura 3-l3F),las dos cromatides de cada cromosoma se separanen el centromere. Los 46 pares de cromatides sseparan, formando dos juegos independientes d46 cromosomas hijos. Cada uno de estos juegos etraccionado hacia uno de los asteres mit6ticosmedida que se van separando los dos polos respectivos de la celula en divisi6n. -

TELOFASE. En la telofase (Figura 3-13G y H

los dos juegos de cromosomas hijos se separan pocompleto. A continuaci6n, se disuelve el aparatomit6tico y se desarrolla una nueva membrana nuclear alrededor de cadajuego de cromosomas. Estamembrana se forma a partir de porciones del reticulo endoplasmico que ya estaban presentes en e

citoplasma. Poco despues, la celula se estrangulaen dos mitades entre los dos nucleos. Este fen6meno se debe a la formaci6n de un anillo eontraetil dmicrofilamenios compuestos por actina y probablemente de miosina, las dos protefnas contracti-les del musculo, en la uni6n de las nuevas celulasen formaci6n y que las separa una de otra.

C o ntro l d el c re cim ie ntoy to reproducclen celular

Todos sabemos que determinadas celulas creceny se reproducen constantemente, como las celulas

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42 Tratadode flslologfamMlca

precursoras sangufneas de la medula 6sea, las ca-pas germinales de la piel y el epitelio intestinal.Sin embargo, muchas otras celulas, como las delmusculo liso, pueden no reproducirse duranteanos. Algunas celulas, como las neuronas y las ce-lulas del musculo estriado, no se reproducen entoda la vida de una persona salvo durante el perio-do inicial de la vida fetal.

En determinados tejidos, la insuficiencia de de-terminados tipos de celulas hace que estas crezcany se reproduzcan rapidamente hasta que su mime-ro sea el adecuado. Por ejemplo, se pueden extir-par quirurgicamente siete octavos del hfgado y lascelulas del octavo restante creceran y se dividiranhasta que la masa hepatica vuelva a ser practica-mente normal. Lo mismo sucede con muchas celu-las glandulares y con la mayoria de las de la medu-la 6sea, del tejido subcutaneo, del epiteliointestinal y de casi cualquier otro tejido, a excep-ci6n de las celulas muy diferenciadas, como lasnerviosas y las musculares.

Sabemos poco acerca de los mecanismos quemantienen el mimero correcto de los diferentes ti-pos de celulas del organismo. No obstante, los ex-perimentos han demostrado al menos tres metodosde control del erecimiento, En primer lugar, el cre-cimiento suele estar controlado por los factores decrecimiento procedentes de otras zonas del cuerpo.Algunos de estes circulan en la sangre, pero otrosse originan en los tejidos adyacentes. Por ejemplo,las celulas epiteliales de algunas glandulae, comoel pancreas, no pueden crecer sin un factor de cre-cimiento procedente del tejido conjuntivo subya-

cente de la glandula. En segundo lugar, la mayorfade las celulas normales dejan de crecer cuandoagotan el espacio para seguir creciendo. Esto suce-de cuando las celulas crecen en un cultivo tisular:su desarrollo se detiene al entrar en contacto conun objeto solido. En tercer lugar, el crecimiento de

las celulas en cultivos tisulares se detiene a menu-do cuando se permite la acumulaci6n de minimascantidades de sus propias secreciones en el mediode cultivo, Esto, ademas, podria ser un medio decontrol del crecimiento por retroalimentaci6n ne-gativa.

REGULACI6N DEL TAMANO CELULAR. El tama-

fio celular esta determinado casi POt completo porla cantidad de ADN funcionante del nticleo. Si nose produce la replicaci6n del ADN I la celula crecehasta un determinado tamafio, que se mantendraa partir de entonces. Por otro lado, el uso de la sus-tancia quimica colchicina permite evitar la forma-ci6n del huso mit6tico e impedir la mitosis, auncuando continue la replicaci6n del ADN. En estecaso, el nucleo contiene cantidades de ADN muysuperiores a las normales y la celula crece propor-cionalmente mas. Se sup one que esto se debe sim-plemente a una mayor produccion de ARN y deproteinas celulares, 10 que a su vez provoca un ma-

yor crecimiento de la celula.

'O IFE RE NC IA CIO N C ELU L AR

Una caracteristica especial del crecimiento y ladivisi6n de las celulas es Ia diferenciaci6n celular,la cual significa una modificaci6n de las propieda-des ffsicas y funcionales de las eelulas a medidaque proliferan en el embri6n para dar lugar a las

diferentes estructuras y 6rganos corporales. A con-tinuaci6n, se expone la descripci6n de un experi-mento especialmente interesante que ayuda a ex-plicar este proceso,

La implantaci6n quirurgica del nucleo de unacelula de la mucosa intestinal de rana en un 6vulode rana del que se ha extraido el nucleo originalsuele eonducir ala formaci6n de una rana normal.Esto demuestra que incluso la celula de Ia mucosaintestinal, que es una celula bien diferenciada,contiene todavia toda la informaci6n genetica ne-cesaria para el desarrollo de todas las estructurasnecesarias del cuerpo de la rana.

Asf pues, es evidente que la diferenciaci6n es elresultado no de una perdida de genes, sino de unarepresi6n selectiva de diferentes operones geneti-cos. De hecho, la microscopia electr6nica sugiereque algunos segmentos de las helices de ADN ple-gadas alrededor de los nucleos de histonas se con-densan tanto que no se vuelven a desenrollar paraformar moleculas de ARN. Se ha sugerido comocausa de este efecto 1 0 siguiente: se supone que elgenoma celular comienza, en una determinada eta-pa de la diferenciaci6n, a producir una proteina re-guladora que a partir de entonces y para siempre

reprime a un grupo selecto-de genes. De este modo,los genes reprimidos no vuelven a funcionar nunca.Independientemente del mecanismo, las celulasmaduras del set humano producen entre 8000 y10000 protein as en Iugar de las 1000000 mas quese sintetizarfan si todos los genes fuesen activos.

Los experimentos embriol6gicos tambien reve-Ian que determinadas celulas de un embri6n con-trolan la diferenciaci6n de las celulas adyacentes.Por ejemplo, el cordomesodermo primordial recibeel nombre de organizador primario del embri6nporque da lugar a un foco alrededor del cual se vadesarrollando el resto del embri6n. Se diferencia

en un eje mesodermico que contiene los somitasdispuestos de forma segmentaria y, como resulta-do de inducciones en los tejidos circundantes, dalugar a la formaci6n de practicamente todos los 6r-

ganos del cuerpo.Otro ejemplo de inducci6n sucede cuando las ve-

siculas oculares en desarrollo entran en contactocon el ectodermo de la cabeza y provocan su engro-samiento para formar una lamina que se pliegahacia dentro para dar lugar al cristalino del ojo.Asi pues, una gran parte del embri6n se desarrollacomo resultado de dichas inducciones, de formaque una parte del cuerpo influye sobre otra, y estaa su vez influye sobre otras partes.

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Control genetlco de 10sfntesls protei co, de 10funcl6n celulor y de 10reproduccl6n celular 43

De este modo, aunque nuestro entendimiento dela diferenciaci6n celular sigue siendo confuso, co-nocemos muchos mecaniamos de control mediantelos cuales podria producirse la diferenciaci6n.

CANCER

El cancer esta prod ucido en todas 0 casi todaslasocasiones por una mutocion 0 por algun otro tipode actiuacion «normal de genes que controlan elcrecimiento celular y la mitosis de la celula, Losgenes anormales se denominan oncogenes. Se handescubierto hasta 100 tipos de oncogenes diferen-tes. En todas las celulas tambien existen aniionco-genes, que suprimen la activaci6n de oncogenes es-pecificos. ASl pues, la perdida 0 la inactivaeion delos antioncogenes permite la activacion de los on-cogenes que dan lugar al cancer.

S610 una minuscula fracci6n de las celulas quemutan en el cuerpo originan un cancer. Existen

varias razones para ello ..En primer lugar, Ia mayorfa de las celulas que

han sufrido una mutaci6n tienen una capacidad desupervivencia menor que las celulas normales, por10que simplemente mueren.

En segundo lugar, s610unas pocas de las celulasmutadas que sobreviven se convierten en cancero-sas, porque incluso la mayorfa de estas celulas mu-tadas siguen teniendo controles de retroalimenta-ci6n normales que evitan su crecimiento excesivo.

En tercer lugar, las celulas potencialmente can-cerosas suelen ser destruidas por el sistema inmu-

nitario del cuerpo antes de que crezcan para darlugar a un cancer. Esto sucede de la siguiente ma-nera: la mayorfa de las celulas mutadas sintetizaen su interior proteinas anormales debido a la pre-sencia de genes alterados; dichas protefnas acti-van entonces el sistema inmunitario del cuerpo, deforma que se producen anticuerpos 0 linfocitossensibilizados contra las celulas cancerosas quelas destruyen. Esta afirmaci6n esta respaldadapor el hecho de que las personas cuyos sistemasinmunitarios estan suprimidos, como las que reci-ben farmacos inmunosupresores tras un trasplan-te renal 0cardfaco, tienen cinco veces mayor pro-

babilidad de desarrollar cancer.En cuarto lugar, para provocar cancer suelen ser

necesarios al mismo tiempo varios oncogenes acti-vados diferentes. Uno de estos genes, por ejemplo,podrfa estimular la reproducci6n rapida de una If-

nea celular, pero no se producirta un cancer debidoala ausencia de un gen mutante simultaneo im-prescindible para formar los vasos sangufneos ne-cesarios.

Pero, ique es 10que origin a los genes alterados?Si se piensa que cada aiio se producen en el serhumano muchos billones de celulas nuevas, seria

mas adecuado formular la pregunta de la siguientemanera: l.por que no todos desarrollamos literal-

mente millones 0 miles de millones de celulas mu-tantes cancerosas? La respuesta radica en la in-crefble precision con la que se replican las hebrascromosomicas de ADN en cada eslula antes de lamitosis. Ademas, el proceso de correccion de prue-bas corta y repara cualquier hebra de ADN anor-mal antes de permitir que se produzca el procesomit6tico. Pero a pesar de todas estas precauciones

celulares heredadas, probable mente una nueva ce-lula de entre unos millones posea caracterfsticasmutantes signifieativas,

Asi pues, la aparici6n de una mutaci6n s610 de-pende del azar, por 10que podemos suponer que ungran mimero de canceres son simplemente conse-cuencia de una desafortunada casualidad.

Sin embargo, la probabilidad de las mutacionespuede multiplicarse de forma sustancial cuandouna persona se expone a ciertos factores quimicos,ffsicos 0 biol6gicos, algunos de los cuales son los si-guientes:

1. Se sabe que las radiaciones ionizantes, comolos rayos X, los rayos gamma y las radiaciones departiculas procedentes de sustancias radiactivas, eincluso la luz ultravioleta, pueden predisponer alcancer ..Los iones originados en las celulas tisula-res bajo la influencia de dicha radiaci6n son muyreactivos y pueden romper las hebras de ADN,dando lugar asf a muchas mutaciones.

2. Determinados tip os de sustancias quimicas

tambien tienen una gran tendencia a producir mu-taciones, Hace mucho tiempo que se descubri6 quediferentes derivados de Ia anilina podian provocar

cancer, de forma que los'trabajadores de las plan-tas quimicas que producen dichas sustancias pre-sentan una especial predisposici6n al cancer si nose protegen. Las sustancias quimicas capaces deprovocar una mutaci6n reciben el nombre de carci-n6genos. Los carcin6genos que provocan, con dife-rencia, el mayor mimero de muertes en nuestra so-ciedad actual son los derivados del humo deltabaco. Son responsables de cerca de una cuartaparte de todas las muertes por cancer.

3. Los irritanies fisicos tambien pueden dar lu-gar a cancer, como la abrasi6n mantenida de losrevestimientos del tracto intestinal por determina-

dos tipos de alimentos. EI dano tisular da Iugar auna rapida reposici6n mit6tica de las celulas.Cuanto mas rapida sea la mitosis, mayor sera Iaprobabilidad de mutacion.

4. En muchas familias, existe una fuerte ten-

dencia hereditaria al cancer. Este fen6meno deri-va del hecho de que la mayorfa de los canceres re-quiere no solo una mutaci6n, sino dos 0 mas paraque se produzca el cancer. Se supone que en aque-lIas familias con una especial predisposici6n alcancer ya estan mutados uno 0mas genes del ge-noma heredado. As! pues, en sus miembros basta-

ra con pocas mutaciones adicionales para que seempiece a desarrollar un cancer.

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44 Tratado de flslologfa medica

5. En animales de laboratorio, determinadostipos de virus pueden producir ciertos tipos de can-cer, como la leucemia. Esto se produce habitual-mente por uno de los dos siguientes mecanismos.En el caso de los virus ADN, la propia hebra deADN del virus se puede insertar directamente enuno de los cromosomas y provocar de este modo lamutaci6n que da lugar al cancer. En el caso de losvirus ARN, algunos de elIos transportan una enzi-rna denominada transcriptasa inuersa, que trans-cribe el ADN a partir delARN. El ADN aSI trans-crito se inserta en el genom a de la celula animal,dando lugar al cancer.

CARACTERtSTICAS INVASORAS DE LA CELULA

CANCEROSA. Las principales diferencias entre lacelula cancerosa y la normal son: 1) la celula can-cerosa no respeta los limites habituales del creci-miento celular. El motivo es que estas celulas pro-bablemente no requieren los mismos factores decrecimiento necesarios para el crecimiento de lascelulas normales. 2) Las celulas cancerosas a me-nudo presentan una menor adherencia entre sfque las celulas normales. Por consiguiente, tien-den a desplazarse al azar a traves de los tejidos,penetrar en el torrente sanguineo y ser transpor-tadas por todo el cuerpo, donde forman nidos en losque se desarrollan numerosos crecimientos cance-rosos nuevos. 3) Algunos canceres tambien produ-cen factores angiogenicos que determinan la neo-formaci6n de muchos vas os sangufneos en suinterior, aportando de este modo los nutrientes ne-cesarios para el desarrollo del cancer.

I.POR QuE MATAN LAS CELULAS CANCEROSAS?

La respuesta a esta pregunta suele ser sencilla. Eltejido canceroso compite por los nutrientes con eltejido normal. Como las celulas cancerosas conti-mian proliferando indefinidamente, multiplieandosu numero dia a dfa, se puede comprender facil-mente que pronto exigiran practicamente todos losnutrientes disponibles del cuerpo 0 de una parteesencial del mismo. En consecuencia, los tejidosnormales experimentan gradualmente la muertepor falta de nutrici6n.

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