Capitulo 03 glicemia

Existe una amplia variedad de técnicas utilizadas por el Laboratorio Clínicopara la determinación de parámetros bioquímicos sanguíneos; los fundamentos deestas técnicas son variables:

— Medida de la energía radiante (espectrofotometría ultravioleta ovisible, fotometría de llama, fluorometría, turbidimetría, nefelome-tría) que se utilizan tras diversas reacciones químicas y/o enzimáti-cas;

— Métodos electroquímicos (potenciometría, voltimetría, coulometría);

— Técnicas de separación e identificación de sustancias (cromatografía,electroforesis);

— Marcado con isotopos radiactivos (RIA);

— Técnicas basadas en reacciones antígeno-anticuerpo;

— Técnicas inmunoquímicas (enzimoinmunoanálisis, ensayos quimiolu-miniscentes, inmunoelectroforesis).

El desarrollo tecnólogico y la demanda creciente de las pruebas de labora-torio, ha conducido a la automatización, es decir, a la realización simultánea devarias pruebas en un instrumento analítico diseñado para eliminar tareas manua-les monótonas y repetitivas, de modo que a la rapidez en la obtención del resulta-do suele unirse una mejora en la calidad del mismo.

1. METABOLITOS DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

1.1. Acidos láctico y pirúvico

Normalmente la lactacidemia media está entre 0,5 y 1,5 mol/l y la piruvice-mia alrededor de 0,1 mmol/l. El cociente lactato/piruvato (L/P) es igual a 10. La

CAPITULO 3: PRUEBAS Y PARAMETROS BIOQUIMICOS EN SANGRE 105

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Dra. María Dolores Ortega de HerediaProf. José María Ladero Quesada

PRUEBAS DE LABORATORIO YPARAMETROS BIOQUIMICOSEN SANGRE

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determinación de ácido láctico debe hacerse inmediatamente tras la extracción dela sangre para evitar el proceso de glucolisis.

Tanto el lactato como el piruvato se determinan por medio de una reacciónenzimática con lectura espectrofotométrica cinética.

La hiperlactacidemia moderada (entre 2 y 4 mmol/l) es de dudosa significa-ción clínica. Se considera que existe acidosis láctica cuando la concentración plas-mática alcanza o supera los 5 mmol/l. Existen dos tipos fundamentales de acido-sis láctica dependiendo de que exista o no hipoxia tisular.

La acidosis láctica con hipoxia tisular (tipo A) complica los estados de hipo-perfusión, como el shock de cualquier etiología o la insuficiencia ventricularizquierda aguda con disminución del gasto cardiaco. También en situaciones dehipoxemia arterial, como la asfixia, la anemia intensa o la intoxicación por monó-xido de carbono.

La acidosis láctica sin hipoxia tisular (tipo B) puede aparecer como conse-cuencia de numerosos procesos: diabetes mellitus, sepsis graves, tumores malignos,pancreatitis, insuficiencia renal, hepatopatía alcohólica avanzada, consumo excesi-vo de etanol, etc. Un tipo especial es el debido a la acumulación de D-lactato ensujetos con síndrome de intestino corto en los que este isómero es producido por laflora intestinal y absorbido. También algunos medicamentos, especialmente metfor-mina y otras biguanidas, isoniacida y algunos antirretrovirales se han puesto en rela-ción con retención de ácido láctico. Finalmente, existen errores congénitos del meta-bolismo, como la enfermedad de von Gierke, que originan acidosis láctica.

1.2. Cuerpos cetónicos

Los niveles normales globales oscilan entre 0,3-2 mg/dl. Son el ácido ace-toacético en un 20% (< 100 μmol/l o < 1 mg/dl), el ácido beta-hidroxibutírico enun 78% (< 300 μmol/l o 0,3-1,0 mg/dl) y la acetona en un 2%, aunque puedenestar presentes en proporciones variadas según la enfermedad.

La determinación cuantitativa de cuerpos cetónicos en suero no constituyeuna prueba de rutina en el laboratorio clínico. Existen pruebas semicuantitativas,en tiras reactivas, utilizadas preferentemente en orina, que presentan la desventa-ja de ser insensibles a beta-hidroxibutirato, por lo que la negatividad de las mis-mas no excluye la presencia de cetoacidosis.

La cetoacidosis es una complicación grave de la diabetes mellitus. Puedeaparecer en alcohólicos crónicos, especialmente si cesan abruptamente de consu-mir alcohol por un proceso intercurrente; en este caso se acumula sobre todo β-

106 PRIMERA PARTE: PRUEBAS DE LABORATORIO Y FUNCIONALES

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hidroxibutirato, que no es detectado por las tiras reactivas basadas en la reaccióndel nitroprusiato. El ayuno prolongado, la deshidratación por vómitos y otrassituaciones con aumento de lipolisis pueden asociarse a cetosis.

1.3. Fructosamina

Su determinación es útil para calcular el nivel de la glucemia media para unperíodo concreto.

Los valores de referencia en individuos no diabéticos son de hasta 285mmol/l. Los estados disproteinémicos pueden afectar los valores.

El método de análisis es colorimétrico.

1.4. Glucosa

La glucemia en ayunas (basal) normal oscila entre 75 y 110 mg/dl (4,2-6,1mmol/l).

La glucemia posprandial (a las dos horas de finalizada la comida) no debesuperar los 140 mg /dl (7,8 mmol/l).

La prueba de sobrecarga oral de glucosa se realiza administrando 75 g deglucosa disuelta en agua al sujeto en ayunas y midiendo la glucemia a las 2 horas.Esta prueba se utiliza cada vez menos para el diagnóstico de diabetes y nuncadebe utilizarse en sujetos ya diagnosticados de la enfermedad.

Se considera que un sujeto tiene alteración de la glucemia basal si presentacifras comprendidas entre 100 y 126 mg/dl. Los sujetos que tienen glucemiascomprendidas entre 140 y 200 mg/dl tras una prueba de sobrecarga oral de gluco-sa tienen tolerancia alterada a la glucosa. Ambas situaciones tienen el mismo sig-nificado clínico: indican un riesgo aumentado de desarrollar diabetes, pero noimplican el diagnóstico de la enfermedad.

Existen distintos métodos para su determinación siendo los de referencia losque se basan en reacciones enzimáticas acopladas a la glucosa oxidasa y la hexo-quinasa y un posterior test colorimétrico.

La hiperglucemia es el rasgo genotípico que define la diabetes mellitus. Laactual clasificación de la diabetes mellitus, que se resume en la tabla 3.1, permiteincluir prácticamente todas las situaciones que cursan con hiperglucemia. Los cri-terios diagnósticos de diabetes mellitus se exponen en la tabla 3.2

La hipoglucemia puede clasificarse dependiendo de su relación temporalcon la ingesta. En la tabla 3.3. figura una relación de las causas de hipoglucemia.


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I. Diabetes de tipo 1 (destrucción de las células b)

II. Diabetes de tipo 2 (resistencia a la insulina + déficit relativo de insulina)

III. Otros tipos específicos de diabetes

a. Defectos genéticos de la función de las células b (tipos MODY 1-5)

b. Defectos genéticos de la acción de la insulina

- Diabetes lipoatrófica

- Leprechaunismo

c. Enfermedades del páncreas exocrino (pancreatitis, tumores, etc.)

d. Endocrinopatías (síndrome de Cushing, feocromocitoma, hipertiroidismo,etc.)

e. Por medicamentos o tóxicos: glucocorticoides, pentamidina, tiacidas, inhibi-dores de la proteasa, etc.

f. Infecciosa: rubéola congénita.

g. Formas infrecuentes de patogenia inmune: síndrome del hombre rígido, anti-cuerpos contra el receptor de insulina.

h. Diabetes asociada con síndromes genéticos o congénitos: Down, Klinefelter,Turner, Friedreich, Huntington, etc.

i. Diabetes gestacional

Tabla 3.1: Clasificación etiológica de la diabetes mellitus (American DiabetesAssociation, 2000)

Síntomas de diabetes junto con glucemia aleatoria (medida independientemente de

la fase digestiva) mayor de 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

O

Glucemia basal (en ayunas de 8 horas) igual o mayor de 126 mg/dl (7,0 mmol/l)

O

Glucemia a las dos horas de una sobrecarga oral de glucosa igual o mayor de 200

mg/dl (11,1 mmol/l).

Tabla 3.2: Criterios diagnósticos de diabetes mellitus (OMS, 2000)

La hipoglucemia posprandial o reactiva es la que se produce sólo después delas comidas. La causa más conocida es el síndrome de dumping tardío, en sujetosgastrectomizados: el rápido paso de alimentos al yeyuno origina una descarga deinsulina que al poco tiempo se vuelve excesiva y origina la hipoglucemia.También se observa en la galactosemia y en la intolerancia congénita a la fructo-sa, y de forma idiopática en algunos sujetos.

La hipoglucemia de ayuno es consecuencia de la mayor parte de las causasincluidas en la tabla 3.3. La hipoglucemia facticia puede plantear un difícil pro-blema diagnóstico dadas las peculiaridades psicológicas de quienes la padecen. Ladeterminación del péptido C es útil para identificar a los sujetos que se inyectaninsulina, pero no si emplean sulfonilureas.


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FármacosFrecuentes: insulina, sulfonilureas, etanolOcasionales: pentamidina, quininaRaros: salicilatos, sulfonamidas

Hiperinsulinismo endógenoInsulinomaSecreción ectópica de insulinaInducido por sulfonilureas

Enfermedades gravesInsuficiencia hepática, renal o cardiacaSepsisDesnutrición y ayuno prolongado

Deficiencias endocrinasInsuficiencia suprarrenalInsuficiencia hipofisaria

Paraneoplásicas (generalmente por aumento de IGF-II)Sarcomas de partes blandasHepatomaHemopatías malignas

Trastornos de la infanciaIntolerancia transitoria al ayunoRecién nacidos de madres diabéticas (por hiperinsulinismo)Hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la infanciaDeficiencias enzimáticas

PostprandialSíndrome de dumping

Facticia (autoinducida)

Tabla 3.3: Clasificación etiológica de las hipoglucemias

2. ENZIMAS

Son proteínas con actividad catalítica. Antes de entrar en el análisis porme-norizado de las que tienen interés diagnóstico, es necesario destacar que los valo-res normales o intervalos de referencia que se incluyen no siempre son de aplica-ción general, porque aún no hay una uniformidad absoluta en los sistemas de uni-dades. Por lo tanto, es necesario tener en cuenta los valores normales que señaleel laboratorio donde se hayan realizado las determinaciones.

2.1. Adenosín-deaminasa

La adenosín-deaminasa (ADA) se encuentra presente en el músculo ycataliza la hidrólisis del AMP y lo transforma en inosina. Los valores séricos dereferencia son 6,8-18,2 U/l. Se determina por un test cinético-espectrofotomé-trico. También se determina en líquido pleural y ascítico, en los que tiene cier-ta utilidad para identificar etiología tuberculosa. Su actividad puede estar incre-mentada además en SIDA, sarcoidosis, algunos linfomas y enfermedadesautoinmunes.

2.2. Aldolasa

Los valores de referencia de la aldolasa (ALS) son en hombres 2,61-5,71 U/ly en mujeres 1,98-5,54 U/l.

La determinación, que debe realizarse en muestra no hemolizada, se realizapor espectrofotometría

La isoforma muscular se eleva en procesos que cursan con destrucción mus-cular. Normalmente está por debajo de 3,1 UI/l en suero.

La isoforma hepática puede elevarse en hepatopatías parenquimatosas, perotiene poca utilidad diagnóstica.

2.3. Amilasa

Los valores normales se sitúan por debajo de 50 U/l (6-34 U/l). El métodode referencia, aunque es lento, es el más fiable y consiste en la cuantificaciónespectrofotométrica de la glucosa liberada por acción de la enzima sobre el sus-trato, mediante un método enzimático (hexoquinasa).

Existen dos isoenzimas: la pancreática (con las fracciones P1, P2 y P3) quese elimina por orina, y la salival (con las fracciones S1, S2, S3 y S4) que tienemayor velocidad electroforética.


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La amilasemia asciende en las pancreatitis aguda y crónica. Otras situacio-nes en que se puede apreciar un incremento son parotiditis, cáncer de páncreas,otros carcinomas (pulmón, esófago, ovario), procesos parapancreáticos (gastri-tis, úlcera duodenal, peritonitis, obstrucción intestinal, etc.), insuficiencia renal,administración de opiáceos y furosemida, embarazo ectópico o normal, acidosismetabólica. Por lo tanto, las elevaciones ligeras de amilasemia tienen poca espe-cificidad diagnóstica y sólo se considera diagnóstica de pancreatitis aguda unaelevación por encima de 3 veces el límite máximo de la normalidad, siempreque se descarte enfermedad de las glándulas salivales o perforación de víscerahueca.

La macroamilasemia es la presencia en suero de polímeros de amilasa queno pueden excretarse por el riñón y producen cifras elevadas de amilasemia concifras bajas en orina. Es poco frecuente y carece de significado patológico.

La hipoamilasemia puede aparecer en diversos procesos (hepatopatías, que-maduras, insuficiencia pancreática exocrina), pero carece de utilidad diagnóstica.

2.4. Colinesterasa

Se diferencian dos tipos: la acetilcolinesterasa específica contenida en loshematíes y células nerviosas y la pseudocolinesterasa o colinesterasa inespecíficaque se sintetiza en el hígado y está presente en el suero, cuyos valores de referen-cia se sitúan entre 1.900 y 3.800 mU/ml.

Esta última se determina por espectrofotometría cinética o de punto finalcon método colorimétrico: el sustrato es propioniltiocolina o butiriltiocolina alque se adiciona un cromógeno [5,5’-ditio-bis(2-nitrobenzoico)], produciendo unasustancia con un máximo de absorción a 410 nm.

Pueden existir variantes hereditarias anormales que se identifican determi-nando la actividad total y su grado de inhibición con el fluoruro y con la dibuca-ína; el fenotipo U es el “usual” o el más común y es inhibido por la dibucaína enun 84% y por el fluoruro en un 80%, el fenotipo A “atípico” es resistente a la dibu-caína, el fenotipo F es fluoruro resistente y los silenciosos S1 y S2 presentan unaescasa o nula actividad colinesterásica.

Se observan valores altos en la miastenia grave, síndrome nefrótico y en losdiabéticos obesos.

La colesterinasemia se utiliza como prueba funcional hepática, pues dismi-nuye en diversas hepatopatías y se va normalizando conforme mejoran éstas.Igualmente es útil en la monitorización de los transplantes de hígado, puesto que


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un descenso súbito es signo de mal pronóstico. Diversos fármacos y tóxicos(insecticidas que la inhiben específicamente) reducen su actividad. Su determina-ción es habitual en estudios preoperatorios, puesto que un déficit puede alterar lametabolización y excreción de fármacos utilizados en anestesia.

Por otro lado el aumento en líquido amniótico de la isoenzima colinesterasaespecífica del tejido nervioso y muscular (junto con una concentración elevada dealfa-fetoproteína) sirve para el diagnóstico de anencefalia, espina bífida y defec-tos del cierre del tubo neural, entre otras malformaciones fetales.

2.5. Creatíncinasa (CK)

Interviene en la síntesis de ATP. Los valores normales oscilan entre 38 y 190U/l en varones y 24 y 170 U/l en mujeres, aunque hay que tener siempre en cuen-ta los límites del laboratorio local, porque hay muchos métodos empleados paraanalizar la enzima, aunque destaca una técnica cinética que consiste en unasecuencia de reacciones acopladas, con aumento de la absorbancia final medidoen espectrofotómetro a 340 nm proporcional a la actividad de la CK.

Existen tres isoenzimas separadas electroforéticamente en gel de agarosa: laCK-1 o BB cerebral (96-100%), la CK-2 o MB (< 4% del total) cardíaca y la CK-3 o MM (0%) del músculo esquelético.

La CK-MB se eleva en el infarto de miocardio a partir de las 4-6 horas delinicio, hasta las 24-36 horas. Es un marcador diagnóstico muy útil (véase tambiénel epígrafe dedicado a troponina)

La CK-MM se eleva siempre que haya destrucción de fibras muscularesestriadas, como ocurre en las distrofias musculares y en menor grado en miopatí-as congénitas y algunas glucogenosis. También en situaciones de rabdomiolisisadquirida, como ocurre en el síndrome de aplastamiento, el ejercicio físico exte-nuante, intoxicaciones etílicas o por simpáticomiméticos, convulsiones, isquemiamuscular de cualquier etiología, etc. Se considera que tiene significado clínicouna elevación 5 veces por encima del límite superior de la normalidad de la CKtotal.

Se destacan dos formas macromoleculares de la CK encontradas en las neo-plasias malignas, aunque no son específicas: la macro CK-1 (es la CK-BB unidaa una inmunoglobulina), que aumenta en una amplia variedad de neoplasias,como el carcinoma gástrico, de pulmón, mama, útero, próstata, testiculos, vejiga,linfomas, etc., y la macro CK-2 (posible forma mitocondrial de la CK-MM), quesuele asociarse con el carcinoma de colon. Por otro lado, la actividad de la CK-BB aumenta en el carcinoma de próstata.


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2.6. Fosfatasa ácida

La función enzimática de la fosfatasa ácida (ACP) es la hidrólisis de mono-ésteres ortofosfóricos. El valor normal es de hasta 4,7 U/l en hombres y algo menoren mujeres. Se distingue una fracción prostática (veáse Marcadores tumorales),pero existen otras isoenzimas en eritrocitos, plaquetas, hígado, bazo, riñón y médu-la ósea. Se separan por electroforesis en base a su carga. La muestra no debe estarhemolizada porque la enzima también está presente en las células sanguíneas.

Para la determinación se utiliza un método espectrofotométrico a punto final.

La fosfatasa ácida no prostática (nPAP) se puede determinar a partir de lafosfatasa ácida total calculando su actividad con y sin tartrato que es un inhibidorexclusivo de la PAP o a partir de la diferencia siguiente:

ACP - PAP = nPAP

En el momento actual la utilidad diagnóstica en el carcinoma de próstata dela fosfatasa ácida total y prostática se ha visto relegada por el antígeno específicode próstata (PSA, véase marcadores tumorales). Pueden detectarse elevacionesde fosfatasa ácida en linfomas y otras neoplasias, tesaurismosis lipídicas e insufi-ciencia renal, pero su utilidad diagnóstica es muy escasa.

Su presencia en lavados vaginales indica la existencia de líquido seminal,dato útil en caso de presunta violación.

2.7. Fosfatasa alcalina

La actividad de la fosfatasa alcalina (ALP) total, determinada normalmenteen suero, procede fundamentalmente de los huesos y del hígado, aunque tambiénestá presente en otros tejidos. Los valores normales están comprendidos entre 85-190 U/L. En la segunda mitad del embarazo se eleva a expensas de la fracción pla-centaria, y en niños y adolescentes a expensas de la fracción ósea por la actividadosteoblástica.

— 250 U/l en recién nacidos.

— 350 U/l en niños de 1 a 12 años.

— 280 U/l en niñas de 10 a 14 años y 275 U/l en niños de la misma edad,y 500 U/l en varones entre 12 y 15 años.

— 150 y 155 U/l en niñas y niños de 15 a 19 años, respectivamente.

— 85-110 en mujeres adultas y 90-135 en varones adultos.


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— 145-165 U/l en mujeres de 65 o más años y 140-190 U/l en hombres dela misma edad.

Según el laboratorio que lo realice, se encontrarán diferencias en los resul-tados. Los métodos de análisis son espectrofotométricos de punto final o cinético.Se distinguen varias isoenzimas por técnicas de electroforesis. Ello permite dife-renciar las siguientes fracciones:

— Isoenzimas I y II, de origen hepático (45% en adultos, 5% en niños y60% en ancianos), que emigran entre las bandas α-1-α-2, y aumentansobre todo en las hepatopatías colestásicas.

— Isoenzima ósea (45% en adultos, 85% en niños y 30% en ancianos), enla banda pre-β

— Isoenzima placentaria, en la segunda mitad del embarazo, con la mismalocalización electroforética.

— Isoenzima intestinal en la banda gamma (<10%). Se detecta en el suerode individuos con grupo sanguíneo O y B tras una comida grasa.

Una forma más simple de clasificar las isoenzimas de la fosfatasa alcalinaes valorar su termorresistencia. Las fracciones termorresistentes tienen un origenplacentario o tumoral. La fracción más termosensible es la ósea.

La fosfatasemia desciende en la hipofosfatasia hereditaria congénita, hipoti-roidismo e hipoparatiroidismo infantiles, enfermedad celíaca y en la acondropla-sia. En situaciones de fracaso hepático fulminante la disminución de la relaciónfosfatasa alcalina : bilirrubina se asocia a un peor pronóstico.

2.8. Gammaglutamil-transpeptidasa o transferasa (GGT)

La gammaglutamil-transpeptidasa (GGT) se encuentra principalmente enriñón, páncreas, hígado, bazo, próstata, miocardio y cerebro. Sus cifras séricas sonde 8 a 37 U/l en varones y de 5 a 24 U/l en mujeres, aunque siempre se deben teneren cuenta los límites facilitados por el laboratorio local.

El análisis de la enzima se basa en un método espectrofotométrico cinético.

Su actividad aumenta sensiblemente en cualquier afectación hepática, perolo hace especialmente en los síndromes de colestasis, por lo que puede ser degran utilidad para valorar una elevación de fosfatasa alcalina, ya que si está ele-vada indicará un origen hepático, y si no, probablemente óseo. Como determi-nación aislada es poco específica, ya que se eleva en enfermedades extrahepáti-


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cas, sobre todo renales y pancreáticas. Tiene utilidad como marcador de abusode etanol, independientemente de que exista o no hepatopatía significativa, ysobre todo sirve para monitorizar el cumplimiento del tratamiento de deshabi-tuación.

Se distinguen varias isoenzimas de la GGT pero su aplicación en clínica esmuy escasa ya que tienen poco o ningún valor discriminativo entre los diferentesprocesos.

2.9. Aspartato-amino-transferasa (AST) o glutámico-oxalacético-transami-nasa (GOT) y alanín-amino-transferasa (ALT) o glutámico-pirúvico-transaminasa (GPT)

Los valores normales para la ALT (GPT según la nomenclatura antigua),oscilan entre 5,0 y 50 U/l y para la AST (GOT) son entre 5 y 40 U/l, con los mati-ces que introduzca el laboratorio local. En los recién nacidos se observan valoresdobles debido a sus hepatocitos todavía inmaduros. La ALT es citoplasmática y laAST, que es la que más abunda en el suero, citoplasmática y mitocondrial.

El análisis de la ALT en suero no hemolizado se basa en la mediciónespectrofotométrica a 340 nm de la desaparición del NADH, presente en unareacción enzimática (lactato deshidrogenasa) acoplada a la reacción de dichoenzima.

La AST se determina por una técnica enzimática en la cual el oxalacetato(producto de la reacción de la AST) se convierte en malato por la malato deshi-drogenasa. El consumo de NADH resultante provoca un descenso de la absorban-cia a 340 nm, que se detecta por espectrofotometría y que es proporcional a la con-centración de la enzima a estudio.

La AST aumenta en el infarto de miocardio a partir de las 6 primeras horas,con un pico a las 36 horas y hasta el 4º-6º día. Es menos sensible y específica quela CK-MB. También se eleva en la rabdomiolisis, siendo en este caso menos útilque la elevación de la CK global.

La principal utilidad de las aminotransferasas se centra en el diagnósticode las enfermedades hepáticas. Clásicamente consideradas como índice de cito-lisis, las transaminasas se elevan en casi todas las hepatopatías. Las cifras máselevadas se dan en hepatitis agudas virales y tóxicas, superando con frecuencialas 1000 U.I., que ocasionalmente también pueden detectarse en hepatitisautoinmunes con gran actividad. Elevaciones menores se dan en hepatopatíasalcohólicas, colestásicas y metabólicas, y también por efecto de determinadosmedicamentos.


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La proporción AST/ALT tiene valor diagnóstico, ya que la AST se eleva deforma preferente en la hepatopatía alcohólica, mientras que la ALT predomina enlas hepatitis virales. Una proporción AST/ALT > 2 es muy sugerente de hepato-patía alcohólica.

La fracción mitocondrial de AST se eleva específicamente como consecuen-cia del abuso de alcohol y se ha propuesto como marcador de alcoholismo, perono se ha mostrado superior a la combinación GGT-VCM ni a la determinación detransferrina parcialmente desialilada.

2.10. Lactato-deshidrogenasa (LDH)

Se encuentra en el citoplasma de células del tejido cardíaco, renal, hepáticoy esquelético, principalmente. También los eritrocitos contienen altos niveles deLDH por lo que no debe determinarse en sueros hemolizados. Los valores norma-les están comprendidos entre 120 y 230 U/l.

El método de referencia es espectrofotométrico cinético.

Su concentración se encuentra elevada en el infarto de miocardio a las 24-36 horas, dato con valor diagnóstico, y es constante hasta el 7º-16º día. Suaumento es muy frecuente en el cáncer diseminado y en los linfomas. Igualmenteson altos los valores en hepatitis agudas con ictericia o sin ella, dermatomiositis,accidentes cerebrovasculares, crisis hemolíticas, eritroblastosis fetal, leucemiamieloide crónica en brote agudo, mononucleosis infecciosa, anemia perniciosa ymegaloblástica, trombocitemia esencial, pancreatitis, distrofia muscular y, engeneral, en procesos de desintegración hística. Por lo tanto, una elevación deLDH es muy poco específica salvo que venga avalada por una situación clínicamuy definida.

Se diferencian cinco isoenzimas mediante electroforesis. La LDH-1 es la demayor movilidad electroforética y la que predomina en el infarto de miocardio,además está presente en los eritrocitos (por lo tanto en procesos hemolíticos) y encélulas renales. Su concentración sérica llega hasta 140 U/l. Las LDH-2, 3 y 4, seelevan en procesos malignos (leucemias y linfomas) neumopatías y congestiónpulmonar. La LDH-3 se ha observado en la pubertad en el tejido testicular. Lasisoenzimas LDH-4 y 5 se observan aumentadas en casos de daño hepatocelular,en traumatismos del músculo esquelético y en lesiones tisulares por compresión.La LDH-5 es la más lenta y aparece en las afecciones hepáticas y en varios tiposde cáncer. Las proporciones de las isoenzimas son:

LDH-1 = 17-27%LDH-2 = 27-37%


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LDH-3 = 18-25%LDH-4 = 3-8%LDH-5 = 0-5%

En el momento actual la determinación de isoenzimas de LDH tiene escasautilidad diagnóstica y apenas se realiza en los laboratorios clínicos.

2.11. Leucín-aminopeptidasa (LAP)

Sus valores normales se hallan alrededor de las 22 U/l. Se segrega en granvariedad de tejidos y en el hígado tiene una distribución similar a la de la fosfata-sa alcalina. Se excreta por la bilis. El método analítico es la espectrofotometríacolorimétrica.

Tiene un significado diagnóstico similar al de la fosfatasa alcalina y suprincipal utilidad es para adscribir a un origen hepatobiliar una elevación deaquélla. No tiene utilidad como marcador de patología pancreática (pancreatitiscrónica o carcinoma) puesto que sólo se eleva cuando se produce afectaciónhepatobiliar. Debe tenerse en cuenta que se eleva de forma fisiológica durante elembarazo.

2.12. Lipasa

Se encarga de la hidrólisis de los triglicéridos con ácidos grasos de cadenalarga. La cifra media normal es < 210 U/l (8,4-47 UI/l).

El método de análisis de lipasa es colorimétrico.

La lipasemia se eleva en las pancreatitis aguda. Tiene la misma sensibili-dad y mayor especificidad que la amilasemia y su elevación se mantiene duran-te más tiempo. Puede elevarse también en la insuficiencia renal crónica avanza-da (hasta dos veces el límite máximo de la normalidad, debido a que se excretanormalmente por el riñón) y en procesos intestinales agudos (inflamatorios o porperforación, debido a su paso al peritoneo y reabsorción posterior). Su principalutilidad clínica es confirmar el origen pancreático de una elevación de amilasa,en ausencia de una causa intraabdominal que eleve ambas actividades enzimáti-cas en suero.

2.13. Lisozima

Sus valores séricos oscilan entre 8,2-1,7 μg/ml. Es una enzima proteolíticaque aumenta en la leucemia aguda monocítica, mielomonocítica o monoblástica yen los síndromes mieloproliferativos.


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2.14. Mieloperoxidasa

La mieloperoxidasa es una enzima leucocitaria que se libera en situacionesde inflamación. Su valor en el diagnóstico del enfermo con dolor torácico agudono está aún totalmente establecido, pero probablemente va a ser un marcador deprimera línea tanto de necrosis miocárdica como de riesgo vascular a medioplazo. La mieloperoxidasa plasmática se eleva en sujetos con arterioesclerosis yes índice de inestabilidad de la placa. En el infarto miocárdico agudo tiene unasensibilidad similar a la de la creatincinasa MB, pero se eleva antes que ésta yque la troponina T. Además tiene capacidad predictiva de complicaciones gravesal cabo de uno y seis meses en enfermos que han sufrido un infarto de miocar-dio.

2.15. 5’-Nucleotidasa

Está presente en los microsomas y en las membranas celulares de hígado,intestino, riñón, cerebro y vasos sanguíneos. En el adulto sano la concentración esmenor de 9 UI/l. El método de análisis es espectrofotométrico cinético.

Sólo la 5’-NT hepática puede pasar a la sangre y por lo tanto es un marca-dor específico de patología hepática. Tiene la misma distribución que la fosfatasaalcalina hepática y se eleva en las mismas circunstancias que ésta, por lo que sirvepara definir el origen hepático de una elevación de fosfatasa alcalina. En este sen-tido es más útil que la GGT y la LAP.

2.16. Piruvato-quinasa

Los valores normales de piruvato-quinasa (PK) están por debajo de 20 U/L.Aumenta en el infarto de miocardio, en el segundo día, y en la distrofia muscularprogresiva. Tiene escaso interés clínico

3. PROTEINAS PLASMATICAS

3.1. Totales

Los valores normales oscilan entre 6,7 y 8,1 g/dl. Se puede medir manual-mente por refractometría o de modo automatizado por la reacción de Biuret y pos-terior medida espectrofotométrica.

En el proteinograma se separan las distintas fracciones (albúmina y globuli-nas) mediante electroforesis. El porcentaje de cada fracción se calcula por densi-tometría.


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Las hiperproteinemias pueden cursar con un cociente Albúmina/Globulinas(A/G) normal (1,2-1,8) en casos de hemoconcentración, pero generalmente exis-te una inversión del cociente A/G por hiperglobulinemias, tales como mielomamultiple, macroglobulinemia de Waldenström, infecciones parasitarias crónicas,endocarditis, leucemias, etc..

La hipoalbuminemia es propia del síndrome nefrótico, malnutrición de cual-quier causa, infecciones crónicas, trastornos malabsortivos, insuficiencia hepáti-ca, síndrome pierde-proteínas y quemaduras graves. El cociente A/G desciende entodas estas circunstancias.

En el proteinograma electroforético del plasma (Fig. 3.1) existen 6 grandesfamilias proteicas: albúmina, α1-globulina, α2-globulina, β1 y β2 globulinas (fre-cuentemente se informa la suma de las dos porque se solapan), fibrinógeno y γ-globulinas (existe una fracción minoritaria, importante como proteína de transpor-te, la prealbúmina, que es buen reflejo del estado nutricional). Las cinco primerasfamilias proteicas son de origen hepático, mientras que las γ-globulinas se origi-nan en los complejos procesos de la respuesta inmunitaria humoral. A continua-ción se indican las proporciones de las distintas fracciones del proteinogramacuando el contenido de proteínas es normal. Sin embargo, en cada caso individuales preferible expresar la concentración absoluta del componente que interesa des-tacar ya que, por ejemplo, una hipergammaglobulinemia marcada puede produciruna falsa hipoalbuminemia si se valoran los porcentajes respectivos:

Albúmina: 52,8 - 66,6 %α-1: 1,9 - 4,1 %α-2: 7,7 - 12,3 %β: 7,6 - 13 %γ: 10,3 - 20,8 %

3.2. Albúmina

Es el 52,8-66,6 % de las proteínas totales, es decir, la principal proteína delsuero y sus valores normales en g/100 ml están comprendidos entre:

— 2,9 y 5,5 en recién nacidos. — 3,8 y 5,5 en niños.— 3,1 y 4,3 en adultos (valores superiores no tienen significado patológi-

co).

La albúmina es el principal factor que mantiene la presión oncóticasanguínea y es la proteína de transporte para numerosos compuestos endó-


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genos (especialmente hormonas) y exógenos (medicamentos). Se sintetizaen el hígado y, por ello, sirve como indicador del estado de la función hepá-tica.

Además del análisis electroforético-densitométrico, la albúmina se puededeterminar mediante una prueba colorimétrica y con técnicas inmunoquímicas:nefelometría, electroinmunoanálisis e inmunodifusión radial.

Existe una glucoproteína llamada prealbúmina (normal por encima de20 mg/dl). Su cuantificación se realiza actualmente por nefelometría cinéti-ca. Su disminución es notable en hepatopatías graves, quemaduras y desnu-trición.

También se han observado bisalbuminemia congénita (desdoblamiento de labanda) o adquirida en la pancreatitis y raros casos de analbuminemia.


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A

�1 �2

��

Figura 3.1: Diagrama electroforético de las proteínas del plasma sanguíneo huma-no.A = albúmina, φ = fibrinógeno, α1, α2, β y γ son diversas globulinas.

Los casos encontrados de hipoalbuminemia coinciden en su totalidad conlos estados generales de hipoproteinemias anteriormente citados: insuficienciahepática crónica, síndrome nefrótico, síndromes de malabsorción, desnutrición yquemaduras extensas. Durante el embarazo se puede producir una hipoalbumine-mia leve por hemodilución

Aumenta en estados de hemoconcentración.

3.3. Globulinas α-1

Aumentan generalmente en procesos de inflamación aguda, neoplasias,infartos y necrosis.

Comprenden a su vez las siguientes subfracciones:

— α-1 lipoproteínas (Ver apartado 9.1. de Lipoproteínas). Son las HDL.

— α-1 glucoproteínas. Se elevan en inflamaciones agudas y en neoplasias.

— Seromucoide. Es una mucoproteína que aumenta en las inflamacionesagudas (fiebre reumática, tuberculosis, etc.), en neoplasias malignas,ictericia obstructiva y traumatismos. Disminuye en la insuficienciahepática, suprarrenal e hipofisaria.

— α-1 glucoproteína ácida (55-140), reactante de fase aguda que aumen-ta en inflamaciones y neoplasias.

— α-1 antitripsina (85-213 mg/dl). Es prácticamente toda la fracción α-1.También es un reactante de fase aguda. Existe un déficit congénito deα-1 AT que puede producir enfisema y hepatopatía crónica.

— α-fetoproteína (1-20 μg/ml en el hombre y en la mujer no embaraza-da). Es típica en el periodo fetal. Los niveles se elevan en otras patolo-gías benignas como hepatitis viral, colestasis, cirrosis y enfermedad deCrohn. En el embarazo se determina para detectar malformaciones deltubo neural (anencefalia, mielomeningocele y espina bífida), con valo-res de AFP elevados en suero materno y en líquido amniótico, y síndro-me de Down, con valores de AFP disminuidos. (Véase Marcadorestumorales)

3.4. Globulinas α-2

Aumentan en casos de síndrome nefrótico, ictericia obstructiva y tuberculo-sis. Se destacan las siguientes subfracciones:


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— Macroglobulina α-2 (150-420 mg/dl) es una proteína inhibidora deproteasa. Aumenta en el síndrome nefrótico, enfisema, diabetes melli-tus, embarazo y síndrome de Down.

— Lipo y glucoproteínas α-2.

— Ceruloplasmina (20-40 mg/dl). Es una proteína enzimática que trans-porta el cobre. Aumenta en colestasis, infarto de miocardio, infeccionescrónicas y terapia con estrógenos, así como en el embarazo y en elrecién nacido. Disminuye en la enfermedad de Wilson, el síndromenefrótico, la cirrosis hepática, la malabsorción intestinal y la gastroen-teropatía exudativa.

— Haptoglobina (60-270 mg/dl), cuya principal característica consiste en suunión a la hemoglobina libre, como proteína de transporte en fase aguda.Aumenta en infecciones, neoplasias, enfermedad de Hodgkin y enfermeda-des del colágeno. Su disminución es un índice de la hemólisis intravascular,también se observa en la anemia perniciosa y en las hemoglobinurias. Semide actualmente por métodos inmunoquímicos como la nefelometría.

— Proteína C reactiva (<0,6 mg/dl). Reactante de fase aguda en infeccio-nes e inflamaciones tisulares, con escasa sensibilidad. Se segrega en elhígado y en los últimos años ha cobrado importancia como marcadorbioquímico de aterosclerosis, especialmente en sujetos en los que noinciden otros factores de riesgo.

— Eritropoyetina: es el factor estimulante de la eritropoyesis, que se pro-duce en el riñón por estímulo de la hipoxia.

3.5. Globulinas β

Aumentan en las hiperlipemias presentes en procesos como síndrome nefró-tico, ictericia obstructiva, mixedema y xantomatosis. Las subfracciones se estu-dian a continuación:

— Fibronectina (25-40 mg/dl), es una galactoproteína situada en la super-ficie celular de los fibroblastos aunque esta difundida por todo el orga-nismo. Provoca la opsonización de sustancias extrañas. Aumenta enenfermedades del tejido conectivo, síndromes colestásicos y nefróticosy neoplasias malignas. Disminuye en traumatismos craneales, politrau-matismos, quemaduras extensas, sepsis, hepatitis y cirrosis hepática.

— β-lipoproteína. Su ausencia conlleva una enfermedad congénita llama-da a-beta-lipoproteinemia. (Veáse apartado 9.1. Lipoproteínas).


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— Transferrina (200-400 mg/dl). Es la proteína encargada de transportar el hie-rro en el plasma. Se determina por nefelometría cinética o por inmunodifu-sión radial. Aumenta en el embarazo. Disminuye en el síndrome nefrótico.

— β-2-microglobulina. Aumenta en las tubulopatías proximales renales yes un marcador pronóstico en el mieloma, en el que valores superioresa 4 mg/dl señalan una marcada reducción de la supervivencia. (VéaseMarcadores tumorales)

— β-1-glucoproteína (<2,5 ng/ml). Aumenta en el embarazo y los corio-carcinomas.

— Transcobalamina II (<900 pmol/l). Transporta la vitamina B12.Aumenta en casos de enfermedad de Gaucher, neoplasias, leucemias,linfomas, mieloma multiple y lupus eritematoso sistémico. Disminuyeen la deficiencia congénita responsable de la anemia megaloblásticainfantil y en la malnutrición.

— Hemopexina (50-115 mg/dl). Es la glucoproteína encargada de captu-rar el grupo hemo de la hemoglobina cuando la haptoglobina está satu-rada en casos de hemólisis.

— C3 y C4 son componentes del complemento y sus valores normalesson 85-193 mg/dl para C3 y 12-36 mg/dl para C4. Se analizan por nefe-lometría cinética. Son proteínas que se activan en las reacciones infla-matorias. Disminuyen en las anemias hemolíticas autoinmunes, ellupus eritematoso sistémico y otras enfermedades inmunes.

3.6. Globulinas γ

Son los anticuerpos o inmunoglobulinas:

— IgG (800-1800 mg/dl)— IgA (90-450 mg/dl) — IgM (60-250 mg/dl) — IgD (15 mg/dl) — IgE (0,06 mg/dl)

Se determinan por nefelometría cinética. Para la IgE es más sensible el enzi-moinmunoanálisis.

Las hipergammaglobulinemias policlonales se manifiestan en las inflama-ciones crónicas acompañadas de una proliferación de células plasmáticas, comoen cirrosis hepática, hepatitis crónica, brucelosis, lepra, poliartritis crónica, endo-


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carditis, histoplasmosis, kala-azar, linfogranuloma venéreo, sarcoidosis, lupus,periarteritis, etc..

Las hipogammaglobulinemias se presentan en el síndrome nefrótico, infec-ciones o sepsis crónicas, mieloma de cadenas ligeras con proteinuria de Bence-Jones, linfomas, en un tercio de leucemias linfáticas crónicas, amiloidosis, síndro-me de Cushing, empleo de fármacos citotóxicos e inflamaciones gastrointestina-les.

Hay deficiencias congénitas de inmunoglobulinas. Dentro de ellas, las másrelevantes son la de IgA, que cursa con manifestaciones atópicas y autoinmunes,y la de sobclases de IgG. La hipogammaglobulinemia adquirida o inmunodefi-ciencia variable común facilita la aparición de infecciones bacterianas graves enetapas relativamente tempranas de la vida.

La IgE aumenta selectivamente en el asma alérgico y en las infecciones porhelmintos.

Las gammapatías monoclonales son características del mieloma y de lamacroglobulinemia de Waldenström. También existen mielomas en los que no seproducen cadenas pesadas y por tanto no hay componente monoclonal en suero,pero sí eliminación de cadenas ligeras monoclonales lambda o kappa por orina.(Veáse el capítulo de orina).

Las cadenas ligeras kappa (598-1329 mg/dl) y lambda (280-665 mg/dl) sedeterminan actualmente por nefelometría cinética para diagnosticar y seguir eltratamiento de pacientes con mieloma de cadenas ligeras. Pueden elevarse enotras enfermedades con estímulo inmune humoral, pero no son monoclonales.Los valores normales de la relación kappa/lambda se encuentra entre 1,47 y2,95.

3.7. Reactantes de fase aguda

Las proteínas reactantes de fase aguda del suero y su comportamiento antela inflamación se especifican en la tabla 3.4. Ya se ha señalado anteriormente laimportancia de la proteína C reactiva, y en menor grado del fibrinógeno, comomarcadores de riesgo arterioesclerótico

3.8. Ferritina

Es la proteína tisular encargada de almacenar hierro. Sus valores normalesen plasma están comprendidos entre 25 y 310 ng/ml en hombres, 11-136 ng/ml enmujeres premenopáusicas y 28-298 ng/ml en mujeres posmenopáusicas.


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Se determina para conocer las reservas de hierro en el organismo (hígado,médula ósea, bazo, etc.). La ferritina es un complejo formado por cadenas ligerasy pesadas. La capacidad de acumular hierro viene dada por la proporción de cade-nas pesadas en el complejo. La ferritina es un reactante de fase aguda, lo que leresta especificidad. Aumenta además en los estados de sobrecarga de hierro, tantoprimarios (hemocromatosis) como secundarios (anemias hemolíticas crónicas,politransfusiones). Disminuye en las situaciones de deficiencia de hierro y es muyútil para controlar la eficacia del tratamiento en la anemia ferropénica y del trata-miento con sangrías en la hemocromatosis.

Se determina por nefelometría cinética.

3.9. Hemoglobina

Es una hemoproteína que normalmente se encuentra en los eritrocitos comoforma A (α2 β2) en un 96-98,5 % y en menor proporción como forma A2 (α2 δ2)en un 1,4-4% y F (α2 γ2) < 2%. Existen hemoglobinas anormales que se puedenpresentar en talasemias, drepanocitosis y otras hemoglobinopatías, y son detecta-bles por electroforesis o por técnicas cromatográficas.

La llamada glucohemoglobina o HbA1c se analiza por HPLC, para determi-nar los niveles de glucemia durante un período de tiempo anterior a la extracciónde aproximadamente tres meses, debido a que el eritrocito tiene una vida mediade tres meses. Por lo general, los valores en sujetos no diabéticos no superan el6%. Valores superiores señalan un control deficiente de la hiperglucemia. Losniveles bajos se han observado en pacientes con insulinoma.

3.10. Lipoproteínas

Veáse apartado 9.1 en la sección 9 de este capítulo.


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PROTEINAS REACTANTES DE FASE AGUDA

Aumento del 50 % sobre el nivel basal Ceruloplasmina, C3

Incremento dos o tres veces �1-glicoproteína ácida, �1-antitripsina,el nivel basal �1- quimiotripsina, haptoglobina, fibrinóge-

no.

Aumento de cien a mil veces Proteína C reactiva, proteína SAA (compo-nente sérico de amiloide)

Tabla 3.4: Proteínas reactantes de fase aguda.

3.11. Mioglobina

Su cifra normal es menor de 80 ng/ml. Se determina por inmunoanálisis conanticuerpos monoclonales que han relegado al RIA (radioinmunoanálisis). Es unmarcador poco específico de necrosis miocárdica, pero se libera precozmente,antes que otros marcadores, como CK o troponina, y existen métodos de detec-ción casi inmediata. Por lo tanto su valor diagnóstico reside en su sensibilidad yen su valor predictivo negativo en la necrosis miocárdica.

Por otra parte, la mioglobina se eleva masivamente en situaciones de rabdo-miolisis de cualquier etiología (traumatismos graves, quemaduras), y en la insufi-ciencia renal crónica, ya que se excreta por el riñón. En situaciones de mioglobi-nuria masiva produce insuficiencia renal aguda por necrosis tubular.

3.12. Péptido natriurético de tipo B

Los péptidos natriuréticos se producen como parte de la activación neuro-hormonal que se desencadena en respuesta a diversos estímulos vasculares. El detipo A o péptido atrial es producido por el miocardio atrial en respuesta a la dila-tación de la aurícula. El de tipo B, antes denominado péptido natriurético cerebral,es producido por el miocardio ventricular en respuesta a la distensión y al aumen-to de la presión diastólica final. El de tipo C es producido por las células endote-liales en respuesta a sobrecargas de distensión. En ausencia de estos estímulos nose producen cantidades significativas de estos péptidos.

El péptido natriurético de tipo B ha mostrado ser un marcador excelente parael diagnóstico de insuficiencia cardiaca, ya que sus concentraciones plasmáticasguardan relación con la gravedad de la misma y no se elevan en situaciones clíni-cas similares a la insuficiencia cardiaca (disnea aguda de otro origen) pero cuyotratamiento es diferente. Además existen métodos de determinación por inmuno-análisis de fluorescencia que ofrecen resultados en pocos minutos. Se prevé queen muy poco tiempo esta determinación forme parte del arsenal diagnóstico habi-tual. Los valores de corte con mayor sensibilidad y especificidad se sitúan entre80 y 100 pg/ml, y existe una excelente correlación entre la concentración de pép-tido natriurético de tipo B y la clase funcional en la que se encuentra el enfermocon insuficiencia cardiaca.

3.13. Troponinas

Las troponinas no son proteínas normales del suero. Son proteínas inte-grales del músculo estriado que intervienen en el proceso de contracción.Existen tres subunidades de troponina: C, T e I. Las troponinas T e I tienen


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isoformas específicas del músculo cardiaco y se liberan si hay necrosis mio-cárdica al cabo de 4-6 horas, alcanzando un máximo a las 16-18 h y permane-ciendo detectables durante al menos 7 días. Las troponinas cardiacas son mássensibles que la CK MB en la detección de daño miocárdico leve y su eleva-ción en pacientes con angina inestable es signo de mal pronóstico. Sin embar-go, también se elevan en otras enfermedades cardiacas, como la pericarditis yla miocarditis aguda, y en enfermedades no cardiacas (polimiositis, ictus), queen general son identificables por otras características. Las troponinas cardia-cas pueden mostrarse especialmente útiles en el diagnóstico de urgencia desíndromes de dolor torácico, ya que se dispone de métodos de determinaciónrápida que ofrecen resultados fiables al cabo de 15 minutos. Parece que la tro-ponina I cardiaca es más específica que la T, aunque ambas son igualmentesensibles.

4. AMINOACIDOS

Se cuantifican por el contenido de nitrógeno y su valor normal es de 5-8mg/dl.

La separación de aminoácidos se realiza por cromatografía en columna auto-matizada de intercambio iónico, o por cromatografía de gases

En la insuficiencia hepática se produce un incremento de los aminoácidosaromáticos, cuyo papel en la patogenia de la encefalopatía hepática se discute.También se elevan de forma global en la eclampsia y la insuficiencia renal avan-zada.

Descienden en el síndrome nefrótico, neumonía neumocócica, terapia con lahormona de crecimiento, andrógenos o insulina, y desnutrición y ayuno prolonga-do.

Los valores de referencia del laboratorio para los aminoácidos en plasma semuestran en las tablas 3.5 y 3.6.

a) Fenilalanina: La determinación de fenilalanina en suero es específicapara el diagnóstico de la fenilcetonuria, así como para la monitorización del tra-tamiento de la enfermedad. En los laboratorios de cribado neonatal de aminoa-cidurias se emplea un método automatizado para la determinación de fenilala-nina. Para el cribado simultáneo de las aminoacidurias se utiliza cromatografíade gases con identificación posterior mediante espectrometría de masas. Lascifras normales expresadas en mg/l son de 8 a 16 en niños y de 12 a 18 en adul-tos.


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b) Homocisteína: La homocisteína es un aminoácido que contiene azufre yse halla intercalado en la vía metabólica que transforma metionina en cisteína. Lassucesivas reacciones están catalizadas por diversas enzimas que utilizan comocoenzimas la vitamina B12 (metionina sintasa), diversos derivados del ácido fóli-co (metilentetrahidrofolato reductasa) y vitaminas B2 y B6. Hay diversos errorescongénitos del metabolismo en los que se bloquea alguno de estos pasos, lo queda lugar a un incremento de la homocisteína plasmática (homocisteinemia), aso-ciada o no a cistinuria. Los heterocigotos para las mutaciones responsables deestos síndromes suelen presentar concentraciones más altas de homocisteína enplasma que los sujetos sin mutaciones.

Existen además muchas circunstancias adquiridas que elevan la concentra-ción de homocisteína (tabla 3.7) y que en conjunto son mucho más frecuentes que


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Acido aspárticoHidroxiprolinaTreoninaSerinaAcido glutámicoGlutaminaProlinaGlicinaAlfa-amino-butíricoCistinaValinaMetioninaIsoleucinaLeucinaTirosinaFenilalaninaHomocisteínaTriptófanoOrnitinaLisinaHistidina1-Metilhistidina3-MetilhistidinaArginina

μmol/l

10 a 2015 a 4580 a 15075 a 15025 a 160

550 a 1.10090 a 235160 a 240

trazas10 a 35

135 a 2555 a 2035 a 9070 a 16035 a 7535 a 85ver texto35 a 7050 a 150125 a 29590 a 115ausenciaausencia40 a 115

mg/l

12 a 260,3 a 0,913 a 4523 a 793 a 1226 a 830,2 a 1,728 a 1501 a 4,11 a 7,2

1,8 a 8,83 a 8,22 a 13

3,3 a 197,2 a 215,8 a 23ver textoausenciaausencia12 a 4476 a 1558,5 a 9314 a 560,9 a 7

Tabla 3.5: Niveles plasmáticos de aminoácidos en niños menores de 2 años.

las causas congénitas, aunque ambas pueden coincidir. Por lo tanto la hiperhomo-cisteinemia es un hallazgo frecuente, que en términos estrictos viene definido poruna concentración superior a 14 μmol/l.

La hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo independiente para la ate-rogénesis y la trombofilia y se asocia con una mayor propensión a padecer acci-dentes cardiovasculares (cardiopatía isquémica, ictus cerebrales) y trombosisvenosas profundas. El umbral de riesgo es inferior al límite máximo de la norma-lidad estadística señalado anteriormente y se sitúa en una concentración de 10,2μmol/l; a partir de esta cifra el riesgo guarda una relación lineal con la homocis-teinemia.


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Acido aspárticoHidroxiprolinaTreoninaSerinaAcido glutámicoGlutaminaProlinaGlicinaAlaninaAlfa-amino-butíricoCistinaValinaMetioninaIsoleucinaLeucinaTirosinaFenilalaninaHomocisteínaTriptófanoOrnitinaLisinaHistidina1-Metilhistidina3-MetilhistidinaArginina

μmol/l

10 a 30 trazas

65 a 18555 a 15020 a 140430 a 70090 a 290210 a 410290 a 480

trazas10 a 85

110 a 26510 a 3025 a 8570 a 14020 a 8520 a 110ver texto18 a 8530 a 150110 a 19545 a 100ausenciaausencia35 a 140

mg/l

1,3 a 4trazas

7,7 a 225,8 a 15,81,3 a 16,163 a 102

10,4 a 33,415,8 a 30,8

26 a 43trazas

2,4 a 20,412,9 a 311,5 a 4,53,3 a 11,19,2 a 18,43,6 a 15,43,3 a 18,2ver texto3,6 a 17,34,0 a 2016 a 28,57 a 15,5ausenciaausencia6,1 a 24,4

Tabla 3.6: Niveles plasmáticos de aminoácidos en niños mayores de 2 años y adultos.

Los cambios en el estilo de vida y los suplementos de ácido fólico, vitami-na B12 y vitamina B6 reducen las concentraciones plasmáticas de homocisteína,pero no se ha demostrado todavía que ello reduzca el riesgo inherente a esta alte-ración, por lo que lo más adecuado es prevenir que aparezca mediante una dieta yun tipo de vida adecuados.

5. COMPUESTOS NITROGENADOS NO PROTEICOS

5.1. Acido úrico

Es el producto final del metabolismo de las purinas. Las cifras normales ensuero se sitúan entre 3 y 7 mg/dl, con niveles superiores en el hombre respecto dela mujer.


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Incremento de la edad

Sexo masculino

Menopausia

Tabaquismo y consumo excesivo de alcohol y café

Medicamentos (algunos ejemplos)CarbamacepinaDifenilhidantoínaMetotrexateMetforminaCiclosporina AAnovulatorios a base de estrógenos

Defectos genéticos del metabolismo de la homocisteínaDeficiencia de cistation-b-sintasaDeficiencia o termolabilidad de 5,10-metiltetrahidrofolato reductasaDeficiencia de metionina sintasa

Trastornos nutricionalesDeficiencias de ácido fólico, vitamina B12 y vitamina B6

Enfermedades adquiridasInsuficiencia renalHipotiroidismoPsoriasisTumores malignos

Tabla 3.7: Factores y causas de hiperhomocisteinemia*

Actualmente se emplea para la determinación de ácido úrico un procedi-miento colorimétrico enzimático automatizado.

La hiperuricemia es típica del estado crónico de la gota. También se obser-van elevados los niveles de ácido úrico en la insuficiencia renal crónica, entodas aquellas situaciones en las que se produzca una necrosis celular masiva(quimioterapia de neoplasias malignas, infartos tisulares extensos) y por efectode diversos fármacos: diuréticos saluréticos, salicilatos, pirazinamida y metildo-pa, en el abuso crónico de etanol y por el consumo de dietas ricas en purinas.Existe una hiperuricemia familiar congénita o síndrome de Lesch-Nyhan

La hipouricemia está presente en casos de hemodilución, como el síndromede secreción inadecuada de la hormona antidiurética (ADH), en la xantinuriahereditaria, la porfiria aguda intermitente y por incremento de su eliminaciónrenal debido a ciertos medicamentos

5.2. Amoníaco

Normalmente está presente en el suero con valores comprendidos entre 19 y82 μg/dl en mujeres y 25-94 μg/dl en hombres. Los valores en sangre total son de60-100 μg/dl.

Para determinarlo se utiliza una prueba enzimática con lectura espectrofoto-métrica a punto final.

Aumenta en la encefalopatía hepática en la que probablemente juegue unpapel causal, aunque la correlación entre la amoniemia y la intensidad de la ence-falopatía es muy imperfecta. También se eleva en el síndrome de Reye y con die-tas muy ricas en proteínas. La hiperamoniemia se agrava en la insuficiencia renalavanzada, la hiperaminoacidemia y la aminoaciduria secundaria. También existenhiperamoniemias congénitas (tipo I y II).

5.3. Bilirrubina

Las concentraciones normales oscilan entre 0,0 y 1,0 mg/dl (0-0,17 μmol/l).En recién nacidos los valores son más altos (1-12 mg/dl).

Se distinguen dos tipos, según la reacción de van den Bergh. La bilirrubinasoluble en agua, que reacciona directa y rápidamente con el diazorreactivo, es labilirrubina conjugada con el ácido glucurónico. La bilirrubina no conjugada oindirecta que está unida a la albúmina, es insoluble en agua y reacciona tardía-mente o en presencia de alcohol. Esta última es la que predomina en el suero encondiciones normales (0,0-0,07 μmol/l).


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La determinación de bilirrubina se lleva a cabo mediante una prueba colori-métrica automatizada. La fracción directa se determina por la misma técnica peroa pH ácido. También existen otros métodos como el espectrofotométrico directopara análisis neonatal.

La hiperbilirrubinemia casi nunca es de tipo exclusivamente directo o indi-recto, predominando normalmente una u otra. Aquí se presenta la clasificaciónmás simplificada:

1.- Predominantemente indirecta.

— Producción excesiva (hemólisis, eritropoyesis ineficaz).

— Captación baja (ayuno estricto, sepsis, drogas).

— Conjugación disminuida (S. de Gilbert, Crigler-Najjar, sepsis, icte-ricia neonatal).

2.- Predominantemente directa

— Déficit en la excreción hepática:

I. Padecimientos hereditarios (Dubin-Johnson, colestasis intrahepá-tica).

II. Padecimientos adquiridos (hepatitis, sepsis, colestasis intrahepá-tica).

— Obstrucción biliar.

Los índices más altos de bilirrubina indirecta se dan en la ictericia hemolí-tica de Minkowsky-Chauffard y en el síndrome de Criggler-Najjar de tipo I;menos elevados en la anemia de Cooley o talasemia beta maior y en la drepano-citosis, y, finalmente, son casi normales en los síndromes hemolíticos agudos conhemoglobinemia y hemoglobinuria.

En el síndrome hemolítico del recién nacido, debido a incompatibilidadfetomaterna (Rh o ABO), ambas fracciones se elevan considerablemente, pero laque tiene un gran valor es la indirecta, que es la que puede atravesar la barrerahematoencefálica y originar kernicterus.

Mucho se ha discutido sobre la cifra de bilirrubina indirecta en el reciénnacido que debe considerarse como peligrosa (para muchos clínicos 20 mg/dl).Sin embargo, se han originado kernicterus con niveles menores y se han toleradovalores hasta de 50 mg/dl y más. Habrá, pues, que tener en cuenta diversos facto-res: por una parte, el posible déficit de enzima de conjugación glucuronil-transfe-


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rasa; por otra, la situación deficitaria en el hígado de las proteínas Y y Z, que sonlas encargadas de fijar la bilirrubina circulante; finalmente, la capacidad de reab-sorción intestinal. Así, el prematuro ofrece mayores riesgos que el recién nacidoa término. Igualmente, el sufrimiento fetal, la anoxia, la acidosis, etc., son facto-res a tener en cuenta y podrán indicar la necesidad de una exanguino-transfusióncon niveles de bilirrubina indirecta por debajo de los 20 mg/dl.

5.4. Creatinina

Su concentración sérica es proporcional a la masa muscular del cuerpo. Lascifras normales son inferiores a 1,3 mg/dl (105 mmol/l) para el hombre y 0,9mg/dl (79 mmol/l) para la mujer.

La creatinina se determina mediante una prueba colorimétrica cinética.

Existe una correlación entre la creatinina sérica y el aclaramiento de crea-tinina para calcular el grado de insuficiencia glomerular. Se utiliza para evaluardisfunciones renales tanto en el diagnóstico como en el tratamiento, es el casode la monitorización de enfermos dializados. No obstante la concentración decreatinina en plasma sólo supera el límite máximo de la normalidad cuando elaclaramiento renal de la sustancia baja a menos de la mitad de lo normal (véaseCapítulo 21).

5.5. Urea

Es el principal metabolito de las proteínas. Los valores oscilan entre 10 y 40mg/dl (1,7-6,7 mmol/l). Se suele expresar como BUN o nitrógeno ureico sanguí-neo (urea = BUN x 2,146).

Se cuantifica mediante una prueba espectrofotométrica cinética.

Su aumento puede ser debido a un incremento importante del aporte protei-co, a aumento del catabolismo proteico, a disminución de la perfusión renal(shock, deshidratación, insuficiencia cardiaca, síndrome hepatorrenal), a insufi-ciencia renal parenquimatosa aguda o crónica o a insuficiencia renal postrenal porobstrucción.

Aunque la urea sanguínea es un parámetro muy utilizado en la valoración dela función renal, es poco sensible, ya que sólo se eleva cuando se ha perdido másde la mitad de la función renal, y no demasiado específica.

La urea sanguínea disminuye en situaciones de hemodilución y en la insufi-ciencia hepática, ya que se sintetiza en el hígado.


CAPITULO 3

6. ACIDOS BILIARES

Los ácidos 3-α-hidroxibiliares se determinan por método diversos: croma-tografía, espectrometría de masas, ELISA o RIA. Los valores normales son de 0a 6 μmol/l, aunque siempre refiriéndose a los límites específicos de la técnica uti-lizada.

Aumentan en enfermedades hepáticas, especialmente en hepatitis agudas yen obstrucciones biliares. Su elevación es más sensible y específica que la de bili-rrubina y más precoz que la de ALT en hepatopatías difusas, aunque en hepatopa-tías focales pierden utilidad. La determinación de ácidos biliares debe hacerse enayunas, ya que se elevan después de las comidas.

La proporción entre ácido cólico y ácido quenodesoxicólico (normalmenteentre 0,5 y 1,0) se eleva en la obstrucción intrahepática y disminuye en las cirro-sis. Las técnicas de imagen han restado valor diagnóstico a este parámetro.

Disminuyen en la malabsorción intestinal y en enfermedades del íleon ter-minal, ya que se rompe el círculo entero-hepático.

7. AMP CICLICO

Es el 3,5-adenosín-monofosfato cíclico sus valores normales son 8,7-13,5pmol/ml.

Aumenta en la insuficiencia renal por disminución de la filtración glomeru-lar y también por sobreproducción intracelular, pudiendo llegar a valores de 296pmol/ml.

8. IONES

8.1. Calcio

El calcio metabólicamente activo está ionizado. Su determinación requiereel empleo de una técnica compleja, por lo que lo que suele medirse es el calciototal. Este se halla constituido por calcio libre (46%), fijado a la albúmina (32%),a globulinas (8%) y formando complejos difusibles (14%). Se determina en sueroo plasma heparinizado separados rápidamente de las células. No se debe utilizarEDTA ni oxalato como anticoagulantes porque son quelantes del calcio. Interesael calcio corregido derivado de las cifras obtenidas del laboratorio.

Ca corregido = Ca medido 0,55 + Prot T

16


CAPITULO 3

Siendo Prot T, las proteínas totales del plasma.

Mientras que el calcio total suele oscilar entre 8,5-10,5 mg/dl (2,1-2,6mmol/l), el calcio ionizado lo hace entre 4,5-5,6 mg/dl (1,1-1,4 mmol/l). Estosvalores tienden a ser superiores en los niños recién nacidos.

El procedimiento de análisis de referencia es la absorción atómica con unaexcelente exactitud y sensibilidad. En autoanalizadores se ha adaptado un métodoespectrofotométrico directo.

Las causas de hipercalcemia se resumen en la tabla 3.8.

Las causas de hipocalcemia se resumen en la tabla 3.9

8.2. Cloro

Los valores normales oscilan entre 98-106 mmol/l. Los valores de cloro estánmuy influidos por las variaciones de otros iones, fundamentalmente del sodio, alque suele seguir en sus cambios, y del bicarbonato, con cambios en el sentidoopuesto. Se determina por potenciometría con electrodo ión-selectivo (ISE).


CAPITULO 3

De origen paratiroideo

HiperparatiroidismoHipercalcemia hipocalciúrica familiar

De origen neoplásico

ParaneoplásicaOsteolítica

Por exceso de acción de la vitamina D

Intoxicación por vitamina DPor enfermedades granulomatosas (sarcoidosis)

Por aumento del recambio óseo

Inmovilización prolongadaHipertiroidismoTratamiento con diuréticos tiacídicos

Por alteración renal

Intoxicación por aluminio (enfermos dializados)Síndrome de leche y alcalinos

Tabla 3.8: Principales causas de hipercalcemia

La hipocloremia se presenta por pérdidas digestivas (vómitos, aspiracióngástrica, diarreas profusas, fístulas con alto débito) y renales (insuficiencia supra-rrenal, fase poliúrica de la insuficiencia renal aguda, tubulopatías, tratamiento diu-rético excesivo) y también por quemaduras extensas.

La hipercloremia con hipernatremia se observa en casos de hemoconcentra-ción como en la deshidratación y en la administración de soluciones parenteralessalinas, así como también en cetoacidosis diabética y en la diabetes insípida nefro-génica.

La hipercloremia con ausencia de hipernatremia se presenta en algunas aci-dosis metabólicas como la secundaria a diarrea profusa, la acidosis tubular renal,el síndrome de Lowe (síndrome óculo-cerebro-renal). También en casos de hidro-nefrosis y de riñón poliquístico, por administración de acetazolamida y en la alca-losis respiratoria aguda.

8.3. Cobre

Los niveles sanguíneos son de 80-130 μg/dl, excepto en el embarazo, en elque aumentan al doble. Se determina por absorción atómica. En su mayoría valigado a la ceruloplasmina y en pequeña proporción a otras proteínas plasmáticas.

La hipercupremia es rara, salvo que se deba a intoxicación exógena. Dadoque el cobre va unido a la ceruloplasmina y que ésta es un reactante de fase aguda,puede haber una ligera elevación del cobre sanguíneo en procesos inflamatorioscrónicos o neoplásicos.


CAPITULO 3

Hipoparatiroidismos

Insuficiencia renal crónica

Deficiencia de vitamina D

Nutricional

Por activación deficiente

Hiperfosfatemia extrema

Hipomagnesemia (bloquea la secreción de PTH)

Tabla 3.9: Principales causas de hipocalcemia

La hipocupremia es un rasgo característico de la enfermedad de Wilson y delsíndrome de Menkes. Puede haber también deficiencia de cobre en estados demalabsorción y en el síndrome nefrótico.

8.4. Fósforo

Es el principal anión intracelular, por lo que se descartan las muestras hemo-lizadas. Los valores normales son de 2,5-4,5 mg/dl (0,75-1,45 mmol/l), siendosuperiores en los niños (4,0-7,0 mg/dl) y mujeres posmenopáusicas e inferiores enel embarazo. Sólo el 12 % del fósforo plasmático está unido a proteínas. Se hande medir sus niveles en ayunas porque el consumo de los alimentos que lo contie-nen lo eleva, y el de hidratos de carbono lo reduce.

El método de análisis es la medición espectrofotométrica.

En general, las variaciones de la concentración de fósforo en sangre van ensentido opuesto a las oscilaciones del calcio, aunque hay numerosas excepcionesa esta regla. Las principales causas de hiperfosfatemia se resumen en la tabla 3.10.y las de hipofosfatemia en la tabla 3.11.


CAPITULO 3

Disminución de la absorción intestinal de fosfato

Deficiencia de vitamina DAlteraciones funcionales de la vitamina DEstados de malabsorciónAbuso de antiácidos que quelan el fósforo

Aumento de las pérdidas renales de fosfato

HiperparatiroidismoDeficiencia de vitamina DAlteraciones funcionales de la vitamina DSíndrome de FanconiCetoacidosisAbuso y deprivación alcohólicos

Otras

Alcalosis respiratoriaSepsisMalnutrición graveCrisis blásticas en leucemias

Tabla 3.10: Principales causas de hipofosfatemia

8.5. Hierro

Sus valores normales son de 40-160 μg/dl (7-29 μmol/l) en los hombres yligeramente más bajos en las mujeres. También varía con la edad, las horas del día(es más alto por la mañana), el tono vegetativo y la alimentación. Disminuye enel embarazo.

Puede determinarse por un método colorimétrico automático y también porespectrometría de absorción atómica.

La hipersideremia se presenta en la hemocromatosis y algunas anemiascomo las hemolíticas, macrocitarias y aplásicas. Es típica en la anemia sideroblás-tica. Así mismo el hierro aumenta en síndromes talasémicos, por plomo, isoniazi-das, alcohol y radioterapia, y en la porfiria hepatocutánea tardía.

La hiposideremia se manifiesta en anemias hipocromas ferropénicas, infec-ciones agudas, síndrome nefrótico por la pérdida renal de transferrina, cirrosis,tumores, linfogranuloma, etc..

La capacidad de captación o fijación de hierro tiene sus valores compren-didos entre 220 y 410 μg/dl. Es un índice indirecto de la cantidad de hierro quela transferrina puede fijar, estando completamente saturada. Para su determina-ción se utiliza una técnica de intercambio iónico. Se eleva en la anemia ferropé-nica y en la terapia con estrógenos. Disminuye en hemocromatosis, hepatopatí-as crónicas, síndrome nefrótico y anemias crónicas (infecciosas, neoplásicas,etc.).

En la evaluación del metabolismo férrico deben tenerse en cuenta todos losparámetros expresados en la tabla 2.2 del Capítulo 2.


CAPITULO 3

Disminución de la excreción renal de fosfato

HipoparatiroidismoInsuficiencia renal aguda y crónicaTratamiento con bifosfonatosAcromegalia

Otras

Intoxicación por vitamina DSíndrome de aplastamientoLisis tumoralInsuficiencia hepática fulminante

Tabla 3.11: Principales causas de hiperfosfatemia

8.6. Magnesio

Es un catión intracelular presente en huesos, músculos y otros tejidos blandos.Sólo un 1% del total se encuentra en la sangre, del que un 71% circula libre, un 22%fijado a la albúmina y un 7% a las globulinas. Sus valores normales oscilan entre 1,70- 2,60 mg/dl (0,7-1,1 mmol/l). La fracción ionizada es la que tiene actividad biológica.

El método de elección para su determinación es la absorción atómica. En laactualidad se han automatizado técnicas espectrofotométricas directas.

La hipermagnesemia es poco frecuente. Aparece por aumento de aporte, gene-ralmente accidental, especialmente si existe insuficiencia renal. También en la rabdo-miolisis aguda, en la depleción de volumen y en enfermos tratados con litio. Existeuna hipercalcemia familiar hipocalciúrica que presenta niveles altos de magnesio.

La hipomagnesemia es mucho más frecuente. Puede deberse a pérdidas rena-les (hipercalcemia, diuresis osmótica, síndrome de Bartter, etc) o digestivas (vómi-tos, aspiración nasogástrica, síndromes malabsortivos, etc.) excesivas. También esfrecuente en diversos trastornos endocrinos: diabetes mellitus, aldosteronismo ehiperparatiroidismo primarios, depleción de fosfato, etc. Es muy frecuente en losalcohólicos crónicos y puede ser consecuencia de tratamientos con diuréticos, ami-noglucósidos, cisplatino, ciclosporina y otros medicamentos menos habituales.

La determinación de magnesio en sangre debería formar parte de las baterí-as bioquímicas habituales.

8.7. Plomo

Los valores de referencia son 100-200 μg/l en sangre total. El plomo tam-bién se puede determinar en orina. El método de análisis de elección es la espec-troscopía de absorción atómica.

En casos de intoxicación del metal se realizan otras pruebas complementa-rias en el laboratorio, como la determinación del complejo zinc-protoporfirina eneritrocitos que se cuantifica en un hematofluorómetro (>35 μg/dl), determinaciónde la inhibición del enzima ácido-δ-aminolevulínico hidratasa, análisis del ácido-δ-aminolevulínico en sangre y orina, y prueba de eliminación forzada con EDTA.

8.8. Potasio

Es un ión intracelular, por lo que la hemólisis falsea los resultados de su aná-lisis. Sus niveles normales están comprendidos entre 3,6-5,0 mmol/l. Al ser un iónintracelular puede haber una hipopotasemia con valores totales normales.


CAPITULO 3

Los métodos de análisis son iguales que para el sodio.

La hiperpotasemia es falsa cuando la sangre se ha hemolizado, circunstan-cia de la que siempre debe advertir el laboratorio. Las causas de hiperpotasemiagenuina se resumen en la tabla 3.12. El empleo conjunto de diuréticos retenedo-res de potasio y de IECA o ARA-II es una causa yatrogénica frecuente.

Las causas de hipopotasemia se resumen en la Tabla 3.13. Cabe destacar porsu frecuencia la ligada al uso intempestivo o mal controlado de diuréticos de asaen la ascitis del cirrótico o en la insuficiencia cardiaca.

8.9. Sodio

El sodio es el principal catión extracelular. Las cifras séricas son normal-mente de 135 a 145 mmol/l.


CAPITULO 3

Falsa o ficticiaHemolisis de la muestra de sangreHemolisis intravascularTrombocitosis y leucocitosis extremas

Por deficiente eliminación renal de potasioInsuficiencia renal aguda y crónicaHipoaldosteronismos hiporreninémicos de origen renalInsuficiencia renalFármacos

EspironolactonaIECAARA-II

Por destrucción tisularRabdomiolisisSíndrome de lisis tumoralHematomas extensosEjercicio extenuante

Por redistribución del potasioDeficiencia de insulinaBloqueantes β-adrenérgicosEstados de acidosisParálisis periódica hiperpotasémica familiar

Tabla 3.12: Causas de hiperpotasemia

El método de referencia es la espectroscopia de emisión atómica o de llama,pero se puede utilizar la actualmente automatizada potenciometría con electrodoiónselectivo (ISE).

Hipo e hipernatremia son situaciones clínicas muy frecuentes que aparecenpor causas múltiples. A título informativo, y sin ánimo de exhaustividad, un pri-mer grupo de causas de hiponatremia son las pérdidas excesivas: cutáneas (hiper-sudoración), digestivas (hiperemesis, fístulas, diarreas profusas), la deficiencia dehormonas mineralocorticoides (enfermedad de Addison e hipoaldosteronismo), elempleo intempestivo de diuréticos, el síndrome de secreción inadecuada de ADH,la retención hidrosalina de la insuficiencia cardiaca y del síndrome hepato-renal,etc.

La hipernatremia ocurre en situaciones de deshidratación simple (pérdidasde agua superiores a las de sodio), administración de sales de sodio (bicarbonatoo cloruro sódico) o ingesta de agua de mar, diuresis osmótica y, dentro de ésta, lasecundaria a hiperglucemia intensa que induce síndrome hiperosmolar. El ejem-


CAPITULO 3

Ingesta insuficiente

Perdidas digestivasHiperemesisDiarrea profusa

Pérdidas renalesDiuréticos (de asa, saluréticos)Diuresis osmóticaHiperaldosteronismo primario (síndrome de Conn)Síndrome de CushingHipertensión basculo-renalTumores productores de reninaHiperplasia suprarrenal congénitaAcidosis tubular renal I y IISíndrome de BartterHipomagnesemia

Por redistribución del potasio corporalAdministración de insulina vi.Agonistas β-adrenérgicosParálisis periódica hipopotasémica familiar

Tabla 3.13: Causas de hipopotasemia

plo más típico de hipernatremia es la diabetes insípida, ya sea por deficiencia deADH o por falta de respuesta renal a la misma.

8.10. Zinc

El zinc forma parte de los grupos prostéticos de numerosos sistemas enzi-máticos. Normalmente varía entre 70-120 μg/dl en sangre. Se analiza por absor-ción atómica. Su déficit provoca una dermatitis oro-genital, ageusia, diarrea y, enniños, retraso del crecimiento.

Se observan descensos de zinc en acrodermatitis enteropática (trastornohereditario del metabolismo de dicho metal), cirrosis alcohólica descompensadacon desnutrición, síndromes de mala absorción, enfermos en diálisis crónica o connutrición parenteral.

El incremento del zinc en el organismo suele ser de causa exógena: suple-mentos excesivos en diálisis o nutrición parenteral, intoxicaciones profesionalespor inhalación de polvo o vapores con derivados del zinc, etc.

9. LIPIDOS

Se hallan en la sangre unidos a proteínas, formando lipoproteínas. Los lípi-dos totales son la suma de diferentes compuestos, fundamentalmente colesterollibre y esterificado, triglicéridos, fosfolípidos y ácidos grasos libres. La lipemia enayunas normal media del adulto es de 600 (500-750) mg/dl, mientras que en niñosse halla entre 100 y 700 mg/dl. Es muy importante que las determinaciones detodos los componentes lipídicos se realicen tras un ayuno de 12 a 16 horas.También es aconsejable llevar a cabo el análisis en sueros no hemolizados, asícomo rápidamente, para evitar intercambios de ésteres de colesterol y triglicéri-dos entre lipoproteínas de alta densidad y otras lipoproteínas.

Las hiperlipemias se asocian al incremento de diversas lipoproteínas (véaseapartado siguiente). La hipolipemia se muestra en hipertiroidismo, infeccionesagudas, anemia perniciosa y déficit congénitos de lipoproteínas (abetalipoprotei-nemia y síndrome de Tangier).

9.1. Lipoproteínas

Se pueden identificar distintas fracciones:

— HDL (high density lipoproteins o lipoproteínas de densidad alta: 1,063-1,210 g/ml). Suponen del 25 al 35% de las lipoproteínas totales y emi-gran en la banda de las globulinas α1. Están compuestas por un 50%


CAPITULO 3

de proteínas y otro 50% de lípidos (fosfolípidos 25%, colesterol 18% ytriglicéridos 7%).

Las HDL transportan lípidos, y especialmente colesterol, desde los tejidosperiféricos al hígado y tienen un papel protector en la aterosclerosis. (Véase en elsiguiente apartado, colesterol-HDL, para su determinación).

— VLDL (very low density lipoproteins o lipoproteínas de muy baja den-sidad: 0,93-1,006). Emigran en la banda prebeta y contienen un 90% delípidos, especialmente triglicéridos pero también colesterol y fosfolípi-dos.

— IDL (intermediate density lipoproteins o lipoproteínas de densidadintermedia: 1,006-1,019). Emigran con la banda prebeta y están com-puestas en un 80 % de lípidos, con una proporción similar de coleste-rol, triglicéridos y fosfolípidos. Derivan de la deslipidización parcial delas VLDL en el plasma por la lipoproteín lipasa y se transforman enLDL.

— LDL (low density lipoproteins o lipoproteínas de baja densidad: 1,019-1,063). Contienen un 75 % de lípidos, especialmente colesterol. Suaumento se relaciona epidemiológicamente con el riesgo de ateroscle-rosis y aparece en muchos procesos: diabetes, síndrome nefrótico,cirrosis biliar primaria, hipotiroidismo, etc. Emigran con la banda beta.

La lipoproteína a (Lp(a)), sometida a control genético y que emigra con lasbandas beta y prebeta, es un importante factor de riesgo de aterosclerosis corona-ria. La Lp(a) va unida a la apoproteína (a), que posee una estructura análoga alplasminógeno, y va unida a su vez a la apoproteína (B), que es la principal de lasLDL. La Lp(a) actúa como inhibidor de la activación del paso de plasminógeno aplasmina, que disuelve los coágulos y, por tanto, disminuye la fibrinolisis, parti-cipando en el desarrollo de la placa aterosclerótica.

— Quilomicrones, que no emigran electroforéticamente y no son detecta-bles en ayunas porque representan la grasa absorbida después de laingesta. Tienen una densidad inferior a 0,93 y están constituidos en un98% de lípidos, casi todos triglicéridos.

En las lipoproteínas existen las siguientes fracciones proteicas o apoproteí-nas:

— Apo-A-1, que se unen a HDL. Sus valores se hallan entre 95 y 199mg/dl en hombres y 108-230 mg/dl en mujeres.


CAPITULO 3

— Apo-A-2, que también se unen a las HDL. Valores normales en plas-ma entre 30 y 50 mg/dl.

— (a): es exclusiva de la Lp (a). Tiene un peso molecular muy elevado ysu concentración plasmática oscila entre 10 y 50 mg/dl.

— Apo-B 100, que se asocia a VLDL, IDL, LDL y Lp (a). Los valores seencuentran entre 70 y 100 mg/dl. Se puede detectar por electroinmuno-difusión.

— Apo-B 48, exclusiva de los quilomicrones. Con valores normales entre30 y 50 mg/dl.

— Las apoliproteínas C, D y E son minoritarias y tienen funciones de acti-vación enzimática, no de transporte.

Las hiperlipoproteinemias pueden ser primarias o secundarias. En las tablas3.14 y 3.15 se muestra la clasificación siguiendo el criterio anterior:

9.2. Colesterol

La cifra normal se halla entre 140 y 200 mg/dl, aunque varía según las téc-nicas y los valores de referencia establecidos en los laboratorios. También estáinfluido por la dieta, la edad y el sexo. En el embarazo (a partir del 5º mes) y des-pués del parto se elevan sus valores. Se distingue el colesterol libre (25%) y elesterificado (75%).

El colesterol total se determina por medio de un test colorimétrico enzimá-tico de punto final automatizado fácil y exacto. Como técnica de referencia serecomienda la espectrometría de masa con dilución isotópica.

El colesterol sanguíneo se eleva en situaciones de colestasis, hipotiroidismo,dietas ricas en colesterol y grasas saturadas, aunque con grandes diferencias inte-rindividuales, que dependen de factores genéticos (véase Tabla 3.14).

La hipocolesterolemia es normal en niños y ancianos y patológica en casos deinsuficiencia hepática, hipertiroidismo, infecciones agudas (p.e. neumonía), estadosde inanición y malabsorción. Las hipoalfalipoproteinemias cursan con niveles muybajos o nulos de HDL. El ejemplo extremo es la enfermedad de Tangier, un rarotrastorno hereditario en el que no se producen HDL. Existen deficiencias parcialesde esta fracción por mutaciones de la Apo-A1 o de tipo poligénico familiar.

Es muy importante determinar las diferentes fracciones lipoproteicas a lasque se une el colesterol ya que su significado clínico es muy diferente:


CAPITULO 3

— Colesterol-HDL. Es el que va unido a lipoproteínas de alta densidad y pro-tege de la aterogénesis. Sus valores normales están entre 33 y 55 mg/dl enel hombre y entre 45 y 65 mg/dl en la mujer. El colesterol HDL se deter-mina actualmente por un método de inmunoinhibición seguido del testcolorimétrico enzimático utilizado en la determinación de colesterol total.

— Colesterol-LDL. Es el de las lipoproteínas de baja densidad. Se relacio-na directamente con el riesgo de aterogénesis y se recomienda que nosupere los 150 mg/dl, o incluso menos si concurren otros factores deriesgo aterosclerótico.

— Colesterol-VLDL: Es el que se liga a las lipoproteínas de muy bajadensidad. Es también aterogénico y sus cifras oscilan entre 20 y 26


CAPITULO 3

Proceso

Deficiencia familiarde lipoproteínlipasa

Deficiencia familiarde apoproteína CII

Hiperlipoproteinemiafamiliar de tipo III

(disbetalipoproteine-mia familiar)

Hipertrigliceridemiafamiliar

Hiperlipemia familiarcombinada

Hipercolesterolemiafamiliar

Hipercolesterolemiapoligénica

Herencia

Autosómicarecesiva

Autosómicarecesiva

Autosómicarecesiva conpenetranciaincompleta

Poligénica

Poligénica

Autosómicadominante con

efecto dosis-gen

Poligénica

Deficiencia

Lipoproteínlipasa

Deficiencia deApo-CII

Deficiencia funcionalde Apo-E

Aumento de lasíntesis hepática de

triglicéridos

Aumento de lasíntesis hepática de

Apo-B y VLDL

Deficiencia funcionaldel receptor LDL

Aumento de la sínte-sis de LDL + Apo-E4

Lipoproteína(s) enexceso

Quilomicrones

Quilomicrones yVLDL

b-VLDL con excesode triglicéridos

VLDL

LDL y/o VLDL(patrón cambiante a lo

largo de la vida)

LDL

LDL

Tabla 3.14: Principales hiperlipoproteinemias primarias.

mg/dl. Se puede calcular a partir del cociente triglicéridos/5, siempreque el nivel de triglicéridos sea inferior a 400 mg/dl. Así mismo, elcolesterol-LDL es el colesterol total menos la suma del colesterol-VLDL y el colesterol-HDL.

El cociente colesterol-LDL/colesterol-HDL debe ser inferior a 3,55 en hom-bres y 3,22 en mujeres. Es un índice de aterogenecidad. Su descenso asegura unaprotección relativa.

9.3. Triglicéridos

Los valores normales oscilan entre 45 y 150 mg/dl. Varían en función de laedad y el sexo, así como de las cifras que estime cada laboratorio clínico.


CAPITULO 3

Fenotipo

I

IIa

IIb

III

IV

V

Lipoproteína(s)en exceso

Quilomicrones

LDL

LDL y VLDL

IDL

VLDL

Quilomicronesy VLDL

Lípido(s) en exceso

Triglicéridos

Colesterol

Colesterol y triglicéridos

Colesterol ytriglicéridos

Triglicéridos

Triglicéridos

Causas

Lupus eritematoso sistémico

Fármacos: amiodarona,ciclosporina, esteroideshormonales.Colestasis (LP-X)HipotiroidismoObesidadSíndrome nefrótico

Embarazo y lactanciaDeficiencia de GHGlucocorticoides

Gammapatías monoclonales

Fármacos: tiacidas, β-bloqueantessin ASI, estrógenosAbuso de alcoholDiabetes mellitusInsuficiencia renal crónicaSíndrome metabólico(“síndrome X”)

Abuso de etanolDiabetes mellitus

Tabla 3.15: Clasificación fenotípica de las hiperlipidemias y causas adquiridas másfrecuentes.

La hipertrigliceridemia primaria se manifiesta en la hiperlipemias familiares(Tabla 3.14), y la secundaria es frecuente en numerosos procesos (Tabla 3.15).

Se determina el glicerol a partir de la hidrólisisis de los glicéridos por méto-dos enzimáticos, colorimétricos y fluorométricos actualmente automatizados. Esinteresante conocer su composición en ácidos grasos (saturados, monoinsaturadoso poliinsaturados) ya que guarda relación con su riesgo aterogénico (máximo enlos saturados) y su fragilidad frente a la peroxidación (máxima en los poliinsatu-rados).

9.4. Fosfolípidos

Se encuentran en el plasma, principalmente en forma de lecitina (69%),cefalina (5%) y esfingomielina (19%). Los valores normales son de 125 a 275mg/dl. Se unen a las globulinas plamáticas formando lipoproteínas. Actualmentese determinan por colorimetría enzimática en un solo paso.

Aumentan en diabetes, hiperlipemia esencial, síndrome nefrótico, cirrosisbiliar, mixedema, desnutrición y uremia crónica.

9.5. Acidos grasos libres

Los valores normales están comprendidos entre 8 y 25 mg/dl. Proceden dela digestión de los triglicéridos y se unen a la albúmina para ser transportados enel plasma.

Pueden determinarse mediante una reacción enzimática colorimétrica.

Aumentan en situaciones de hipercatabolismo, como el ayuno, o las dietasmuy hipocalóricas, el hipertiroidismo o la diabetes.

10. VITAMINAS

Las vitaminas son micronutrientes esenciales que el organismo no sin-tetiza en cantidad suficiente y que por lo tanto deben ser aportadas por la ali-mentación. Su función más importante es actuar como cofactores enzimáti-cos, pero también intervienen en funciones hormonales (vitamina D), de sín-tesis (vitamina K), de citorregulación (vitamina A) o antioxidantes (vitaminaE).

Cada laboratorio debe establecer sus propios intervalos de referencia con-forme a las características de la población estudiada y a fin de permitir la varia-ción de las técnicas de análisis utilizadas.


CAPITULO 3

10.1. Vitaminas liposolubles

— Vitamina A. Es el retinol, aunque su aldehído (retinal) y su ácido (reti-noico) se transforman rápidamente en ella. Su precursor es el β-carote-no. Es importante para la visión, el crecimiento, reproducción, la dife-renciación celular, la integridad de las mucosas y las respuestas inmu-nes. La concentración sérica de vitamina A oscila entre 10 y 50 μg/dl,y la de carotenoides entre 50 y 250 μg/dl.

En la actualidad se realiza la determinación utilizando la HPLC, que anali-za simultáneamente los carotenos α y β.

— Vitamina D. Es el calciferol y sus metabolitos, pero en realidad se tratade una serie de compuestos (secosteroles) cuyo metabolito activo es la1-25-dihidroxicolecalciferol [1-25 (OH)2D3]. La vitamina D, ya seaabsorbida en el intestino o generada en la piel por efecto de la exposi-ción solar sobre sus precursores endógenos, sufre una primera hidroxi-lación en el carbono 25 en el hígado, generando 25-hidroxicolecalcife-rol [25 (OH)D3], cuya concentración sanguínea oscila entre 18 y 36ng/ml, y a continuación una segunda hidroxilación en el carbono 1 anivel renal, generando 1,25-dihidroxicolecalciferol, que se encuentra abajas concentraciones (18-62 pg/ml aproximadamente).

— Vitamina E. El isómero que predomina en el plasma y a su vez el másactivo es el D-α-tocoferol. Actúa como antioxidante protegiendo de laperoxidación a los ácidos grasos poliinsaturados de los fosfolípidos delas membranas celulares. Su concentración está relacionada con elnivel de los lípidos, siendo normal la cifra de 0,8 mg/g de lípidos plas-máticos totales. Se analiza por cromatografía líquida de alta resolución(HPLC). Aunque es evidente su utilidad metabólica, no hay un cuadroclínico claramente relacionado con su carencia.

— Vitamina K. Al intervenir en la síntesis de los factores VII, IX y X de lacoagulación y de la protrombina, no se necesita su determinación directaen sangre, ya que a partir del tiempo de protrombina se estudia la posibledeficiencia de esta vitamina. Así, tiempos de protrombina alargados sugie-ren déficit de vitamina K, al igual que la prolongación del tiempo de trom-boplastina, aunque también pueden darse en enfermedades hepáticas.

10.2. Vitaminas hidrosolubles

— Vitamina B1 o tiamina. En forma de pirofosfato sirve como cofactor enreacciones de descarboxilación. La comprobación de que una dieta a


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base de arroz descascarillado es la causa del beri-beri llevó al descubri-miento de la tiamina y de las vitaminas en general. En la actualidad eldéficit de tiamina puede aparecer en alcohólicos desnutridos y al rea-nudar la recuperación nutricional tanto en estos enfermos como en des-nutridos de otro origen. El cuadro clínico más habitual por deficienciade tiamina en la actualidad es el sindrome de Wernicke-Korsakoff. Sudéficit se valora midiendo la actividad de transcetolasa eritrocitaria invitro antes y después de añadir tiamidin fosfato.

— Vitamina B2 o riboflavina. Forma parte de los sistemas enzimáticos delas flavoproteínas. Es deficiente cuando el nivel es inferior a 0,12 mgde riboflavina urinaria/día. Sus valores en suero son de 4 a 12 μg/ml.La prueba funcional más útil para el diagnóstico es la determinación deactividad de glutation reductasa eritrocitaria in vitro antes y después dela adición de FAD

— Vitamina B6. Engloba tres compuestos relacionados: piridoxina, piri-doxal y piridoxamina. Interviene en las reacciones catalizadas por elfosfato de piridoxal. Es deficiente cuando los valores urinarios delácido 4-piridóxico son inferiores a 0,8 mg/día. La valoración funcionalde la deficiencia se realiza midiendo la actividad GGT antes y despuésde añadir fosfato de piridoxal.

— Vitamina B12. Participa en la formación de la mielina y en la síntesisde la metionina, purinas, pirimidinas y ADN.

Los métodos de análisis para laboratorios clínicos actualmente en uso soninmunoquímicos, más específicamente, métodos de enzimoinmunoanálisis qui-mioluminiscente.

El intervalo normal de referencia es de 200 a 1000 pg/ml. El test de Schillinges muy útil en caso de deficiencia para identificar su causa (véase Capítulo 22)

— Acido fólico. Interviene en reacciones de transferencia de unidades deun carbono (metilación y formilación) presentes en la síntesis de puri-nas y pirimidinas, y degradación de histidina a ácido glutámico. Sudeterminación sirve para establecer un diagnóstico diferencial de ane-mia megaloblástica. Los valores normales en suero oscilan entre 2 y 15ng/ml 4,5 – 34 nmol/l) y la concentración de folato en el eritrocito entre160 y 700 ng/ml (360-1.580 mmol/l). Se determina de modo similar ala Vitamina B12, por un métodos de enzimoinmunoanálisis quimiolu-miniscente. Su deficiencia produce anemia megaloblástica e hiperho-mocistinemia.


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— Niacina. Término que engloba al ácido nicotínico, la nicotinamida yotros compuestos afines. Sus derivados son coenzimas (NAD y NADP)de las deshidrogenasas que participan en reacciones de oxidorreduc-ción. Su deficiencia origina el cuadro clásico de la pelagra (demencia,diarrea y dermatitis). Las concentraciones de nicotinamida en suero sonde 300 a 800 μg/ml.

— Biotina o vitamina H. Actúa como coenzima de las reacciones de car-boxilación. Su deficiencia está relacionada con la ingestión de clara dehuevo y aparecen valores menores de 0,15 mg/día en orina.

— Vitamina C o ácido ascórbico. Entre sus múltiples funciones destacansu intervención en la formación y estabilización del colágeno y en lasíntesis de hormonas esteroides. Los valores séricos normales no debenser inferiores a 2,4 mg/l o inferiores a 3 mg/l en sangre total. Se midepor el método espectrofotométrico de Lowry. Su deficiencia produce elcuadro clásico del escorbuto. No se ha demostrado que el empleo demegadosis proteja del catarro o de determinados cánceres, y puede sernociva.

— Acido pantoténico. Forma parte de la coenzima A de transferencia degrupos acetilo. Los trastornos ocasionados por su déficit aparecen aconcentraciones menores de 1 mg/día en orina. Sus niveles oscilanentre 0,02 y 0,04 μg/ml.

11. MARCADORES TUMORALES1

Clásicamente los marcadores tumorales (MT) se definen como “sustanciassintetizadas y segregadas por la célula tumoral, con o sin acción biológica cono-cida, que pasan a los líquidos biológicos donde pueden ser dosificadas, proporcio-nando información acerca de la existencia de un proceso neoformativo”. En esteconcepto se incluyen otras sustancias cuyo origen no es el tumor, sino el organis-mo en que asienta y que representan la respuesta del huésped a la presencia de laneoplasia.

Los MT surgieron como una gran esperanza para el diagnóstico del cáncer,pero el tiempo demostró que estas sustancias no se encuentran presentes sólo enlos pacientes afectos de tumores, sino también en sujetos sanos, y, por si fuerapoco, no siempre son detectables en presencia de las neoplasias, siendo variable


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1Dra. María Dolores Ortega de Heredia

su aparición en función de diversos factores. Esta baja sensibilidad comporta unescaso valor de los marcadores en el cribado y diagnóstico de los tumores malig-nos.

Los avances que la ciencia básica ha experimentado en las últimas décadas,han conducido a un profundo conocimiento sobre los mecanismos que desenca-denan el proceso de carcinogénesis y, como resultado, hoy se dispone de la posi-bilidad de conocer mejor la biología de la célula neoplásica a partir de sustanciaspor ella producidas, lo que impone una redefinición del concepto de marcadortumoral, que debe incluir dos tipos de sustancias, tisulares y de secreción.

11.1. Marcadores tumorales tisulares

Es un grupo de sustancias que se determinan en la propia célula tumoral, pordiversas técnicas, desde la inmunohistoquímica a técnicas de biología molecular,y que reflejan propiedades de la neoplasia relacionada con su propia génesis,capacidad proliferativa, potencial metastásico y susceptibilidad a la terapia. Losmarcadores tumorales tisulares se determinan en las células tumorales obtenidaspor biopsia o exéresis quirúrgica del tumor y permiten predecir comportamientosdiferentes de tumores similares, de modo que constituyen la base para nuevas cla-sificaciones pronósticas y para la individualización del tratamiento, siendo inclu-so algunos de ellos dianas terapéuticas de futuro prometedor. En la Tabla 3.16 seexponen los más estudiados dentro de este grupo de marcadores.

11.2. Marcadores tumorales de secreción

A este grupo pertenecen los marcadores tumorales clásicos, que son sustan-cias con características moleculares y orígenes diversos, pero que presentan unacomún asociación con la malignidad. La dosificación de estos marcadores en loslíquidos biológicos tiene aplicaciones clínicas tanto en la detección (cribado, diag-nóstico, pronóstico) como en el manejo (seguimiento y monitorización del trata-miento) de los pacientes con cáncer.

Existen numerosos MT circulantes y se han realizado diversos intentos paraclasificarlos, atendiendo bien a su origen (producidos por el tumor o por el hués-ped) o a su naturaleza química. En la Tabla 3.17 se muestra una clasificación delos marcadores atendiendo a este último criterio.

Los MT se determinan en los fluidos biológicos por diversas técnicas inmu-noquímicas que actualmente están disponibles en equipos automatizados en casitodos los servicios de Laboratorio, lo que ha conducido a un aumento enorme dela demanda, no siempre adecuada a las prestaciones reales que ofrecen estas prue-


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bas; esto ha conducido a elaborar guías de práctica clínica, que sirvan para utili-zar del mejor modo posible estas determinaciones en la clínica.

En primer lugar es preciso conocer que existen varios factores que determi-nan los niveles de MT circulantes:

a.- Producción (número de células productoras y cinética tumoral).b.- Secreción.c.- Circulación.d.- Metabolismo.e.- Producción por otras fuentes fisiológicas o patológicas.f.- Interferencias en el método de medida.

El conocimiento de estos factores es determinante para utilizar racionalmen-te los MT en la práctica clínica. Las expectativas frustradas del pasado han demos-


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Marcadores dehormonodependencia

Marcadores deproliferación

Marcadores depotencial metastásico

Genes

• Receptores de estrógenos y progesterona• Receptores de andrógenos• Proteínas asociadas a la hormonodependencia

• Antígenos asociados a las fases del ciclo celular (Ki67)• Antígeno celular de proliferación nuclear (PCNA)• Factores de crecimiento y sus receptores

— Factor de crecimiento epidérmico (EGF y EGF-R)— Factor de transformación tumoral (TGF)— Factor de necrosis tumoral (TNF)— Factor de crecimiento insulínico (IGF)— Factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF)

• Catepsina D (CatD)• Fibronectina (Fn)• Activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (U-AP)

• Oncogenes— Ras— Myc— Her-2/neu (C-erb-B2)— bcl-2— C-kit

• Genes supresores— p53— rb

Tabla 3.16: Clasificación de los marcadores tumorales tisulares

trado que, a pesar de que un marcador pueda aparentar un excelente comporta-miento en el manejo de una neoplasia, es necesario realizar ensayos clínicos enlos que se pueda documentar exhaustivamente las características del mismo y suaplicabilidad a la práctica clínica.


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Antígenos oncofetales

Antígenos asociados altumor

Hormonas

Proteínas

Neuromediadores

Enzimas

Productos oncogénicos

• Alfa-feto proteína (AFP)• Antígeno carcinoembrionario (CEA)

• Determinantes hidrocarbonados— Antígeno Ca 19.9— Antígeno Ca 12.5— Antígeno SCC— Antígeno Ca 50

• Mucinas epiteliales— Antígeno Ca 15.3

• Gonadotropina coriónica (HCG)• Parathormona (PTH)• Hormona adrenocorticotropa (ACTH)• Calcitonina

• Proteínas del citoesqueleto— TPA— TPS— Cifra 21.1

• Proteínas de membrana— Beta-2 microglobulina

• Proteínas de fase aguda— Proteína C reactiva (PCR)— Alfa-2 macroglobulina (A2MG)

• Catecolaminas y sus metabolitos• 5-hidroxitriptamina

• Enolasa neuronal específica (ENE)• Fosfatasa ácida prostática (PAP)• Antígeno específico de próstata (PSA)• Láctico deshidrogenasa (LDH)

• Factor de crecimiento epidérmico (EGF)• Her 2/neu

Tabla 3.17: Clasificación de los marcadores tumorales de secreción.

El marcador ideal debería cumplir una serie de condiciones: 1) ser negativoen sujetos sanos o con enfermedades benignas, 2) ser producido exclusivamentepor células específicas de tumor, 3) estar presente con gran frecuencia en la neo-plasia de que se trate, 4) ser detectable en el caso de enfermedad oculta, 5) pre-sentar un nivel circulante que se correlacione con la masa tumoral y 6) mostrarvariaciones de nivel en respuesta al tratamiento.

Siguiendo estos criterios, sólo 2 ó 3 de los mejores sistemas marcador-tumorposeen características adecuadas para el uso en la clínica y los indicadores más utili-zados sólo sirven en circunstancias particulares. Esto es debido a los factores antesreseñados y se traduce en hechos tan significativos como que existan tumores que noproducen marcadores y, por el contrario, tejidos sanos o con patología benigna que sípueden producirlos, de modo que la diferencia con la malignidad es, a veces, sólocuantitativa. Tampoco la respuesta al tratamiento se ve siempre bien reflejada por elnivel de marcador, para cuya eliminación no sólo es precisa la destrucción de las célu-las tumorales, sino la integridad de los sistemas metabólicos, cuya alteración puedemantener elevados los niveles, sin que ello refleje la situación real de la neoplasia.

11.3. Significado y aplicaciones de los marcadores tumorales

11.3.1. Cribado en la población general

Para que un marcador sea útil para esta función, y dada la baja prevalencia delcáncer en la población, debería mostrar una sensibilidad y especificidad cercanasal 100%. Cabe recordar que se define sensibilidad como el porcentaje de resultadosde la prueba que son positivos en presencia de un tumor, y especificidad como elporcentaje de personas sanas o con condiciones benignas, que muestran resultadosnegativos para dicha prueba. A mayor sensibilidad menor número de falsos negati-vos y a mayor especificidad, menor número de falsos positivos. Puesto que ningúnmarcador de los actualmente disponibles muestra estas características, no debeaconsejarse su uso como pruebas de cribado, debido a razones de coste-beneficio.

Sólo se ha utilizado con éxito en este sentido la β-HCG en la detección decoriocarcinomas en mujeres con antecedentes de mola hidatiforme. Otros intentosde utilización de marcadores para el cribado de neoplasias en población generalhan corroborado esta baja eficacia, aunque en algunos casos podría utilizarse elmarcador, conjuntamente con otras pruebas. Es posible, por ejemplo, investigar lapresencia de neoplasias prostáticas mediante el uso combinado de PSA y tactorectal, aunque en este caso, la generalización de este sistema de cribado, quemuestra una excelente sensibilidad, pero sin una óptima especificidad, ha condu-cido a la realización de un aumento creciente de pruebas diagnósticas (biopsia


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prostática) con resultados negativos en un alto porcentaje, por lo que se intentaahora mejorar el sistema con el uso de un marcador más específico (PSA libre).

11.3.2. Diagnóstico y pronóstico

Los MT no tienen, en general, capacidad diagnóstica, aunque proporcionaninformación que puede contribuir en el proceso diagnóstico; la determinación deMT en pacientes con sospecha de neoplasia maligna vendrá indicada por la pre-sentación clínica, que será sugestiva de cuál o cuáles son las pruebas que podríanresultar de más ayuda. El valor diagnóstico del MT dependerá, como en el casoya mencionado, de su uso como cribado, de la prevalencia de la enfermedad y dela sensibilidad y especificidad del marcador. Tampoco se debe olvidar que existendiferentes condiciones tanto fisiológicas como patológicas que pueden alterar losniveles circulantes de MT y que pueden confundir en el caso de intentar confir-mar un diagnóstico de malignidad. Algunos de esos procesos se recogen en laTabla 3.18.


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Situaciones no patológicas que pueden producir elevación de algunosmarcadores

Situación Marcador• Embarazo • AFP, HCG, Ca 12.5• Ciclo menstrual • Ca 12.5• Tabaquismo • CEA• Abuso de alcohol • CEA• Sondaje vesical • PSA

Procesos patológicos no neoplásicos que pueden producir elevación de los nivelesde algunos marcadores

Proceso Marcador• Hepatopatías crónicas • CEA,Ca 15.3, Ca 19.9, Ca 125, AFP• Ictericia • CEA, Ca 19.9• Bronconeumopatía crónica • CEA• Ascitis • Ca 125• Derrame pleural • Ca 125• Endometriosis • Ca 125• Pancreatitis • Ca 19.1, Ca 125• Nefropatias crónicas • CEA, Ca 125• Hipertrofia prostática • PSA• Retención urinaria • PSA

Tabla 3.18: Incrementos inespecíficos de los marcadores

En ciertos casos, no obstante, sí van a tener gran utilidad en el diagnósticodiferencial; éste es el caso de los tumores de células germinales, en los que losdiferentes tipos celulares pueden ser identificados por los MT que secretan, inclu-so más claramente que lo haría la anatomía patológica. También en el caso de lasmetástasis de origen desconocido, los MT pueden ayudar a conocer el tipo detumor primario, a veces difícil de localizar por otros métodos diagnósticos.

En cuanto al valor de los MT en la estadificación de la enfermedad, mereceespecial mención, de nuevo, el uso de los MT circulantes (AFP, β-HCG y LDH)en el caso de los tumores de células germinales, ya que proporciona asignacionesde los pacientes a estadios clínicos más exactas que el sistema TNM por sí solo,de modo que se encuentran incluidos universalmente en el sistema internacionalde estadificación de los tumores germinales.

El valor pronóstico de los MT circulantes no sólo radica en que son un refle-jo de la masa tumoral, y por tanto pueden predecir la existencia de metástasis nodiagnosticadas (como ocurre con el PSA en el cáncer prostático), sino que en oca-siones poseen un valor pronóstico independiente de los otros factores clásicos,que permite predecir peores resultados en pacientes con valores altos de MT cir-culantes (caso del CEA en cáncer colorrectal, del Ca 125 en cáncer ovárico, de laNSE en el cáncer microcítico pulmonar y de los ya mencionados MT en tumoresde células germinales).

Estos datos hacen conveniente la determinación pretratamiento de los nive-les de MT circulantes, por la información diagnóstica y pronóstica, y por consti-tuir la línea basal para la siguiente aplicación clínica de estas pruebas.

11.3.3. Seguimiento de la enfermedad y monitorización del tratamiento.

Esta constituye la principal utilidad de los MT en la práctica clínica y se debefundamentalmente a la relación que existe entre la concentración sérica del marcadory la masa tumoral. Se deben conocer los niveles previos al tratamiento y, en caso deser elevados, su persistencia tras la terapia con intención curativa sería indicativa deque no se ha conseguido erradicar completamente el tumor o de que existen metás-tasis subclínicas. No hay que olvidar, como ya se ha citado, que para valorar estasituación es preciso conocer los factores que afectan al metabolismo del marcador, esdecir a su cinética de aclaramiento en sangre y obviamente, las condiciones expues-tas en la Tabla 3.18, que pueden aparecer simultáneamente con la neoplasia.

De igual modo, los MT son útiles en la monitorización de la terapia paliati-va, puesto que el mantenimiento o la elevación de los valores indica ausencia derespuesta y hace necesario un cambio en el protocolo terapéutico.


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En lo referente a la detección de recidivas, está bien documentado que ladeterminación seriada de concentraciones séricas de MT post-terapia curativa,puede proporcionar un indicio precoz de recurrencia, incluso meses antes de queésta se haga clínicamente evidente. Para cumplir esta aplicación, el MT deberáhaber descendido hasta niveles normales tras el tratamiento y en las determina-ciones periódicas del mismo se deberán comparar los resultados con los previosdel mismo paciente y no con los valores de referencia de la población general. Seconsidera que existe gran probabilidad de recidiva cuando, a lo largo de la evo-lución, los niveles se elevan y se mantienen o aumentan en dos determinacionesrepetidas a lo largo de 15 días. Esta elevación, que como se ha dicho puede pre-ceder en meses a otros signos clínicos, no siempre beneficia al paciente, puestoque para que se pueda instaurar una terapia basada en el criterio de la determina-ción de MT deben cumplirse una serie de condiciones: 1) que el tratamiento pre-coz sea efectivo, 2) que el tratamiento precoz sea más eficaz que el tratamientoempleado cuando la enfermedad ya es clínicamente aparente o que conllevemenos toxicidad y 3) que la predicción del empeoramiento sea exacta y estédemostrada suficientemente. Estos criterios se cumplen en algunos casos, comolos tumores de células germinales monitorizados con AFP y HCG, lo que per-mite plantear regímenes terapéuticos basados en la determinación de dichos MT.En otros casos, la elevación del marcador será el motivo para la realización deexploraciones complementarias, como en el caso de la elevación de Ca 125 encáncer de ovario, pero en la mayoría de los casos, la elevación de los MT circu-lantes estimulará al clínico a estar más vigilante en la búsqueda de recurrenciabien que sin olvidar, de nuevo, las causas no malignas de aumento de nivelesreseñadas en la Tabla 3.18.

11.3.4.- Marcadores tumorales en la práctica clínica

No todos los marcadores muestran la misma eficacia; su utilidad comoherramienta diagnóstica, pronóstica o en el seguimiento de la enfermedad, seresume en la tabla 3.19 para los tumores más frecuentes.

Como norma general se admite que la determinación de MT debería reali-zarse en las siguientes ocasiones:

En el momento del diagnóstico de la neoplasia.

Transcurridos 10-30 días (según el tipo de marcador) después de la interven-ción quirúrgica o inicio de la quimio-radioterapia.

Cada tipo de neoplasia exige un seguimiento diferente, pero, en términosgenerales, tras el tratamiento debería realizarse un nivel de marcador trimestral-


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mente los dos primeros años, cada seis meses del tercer al quinto año y a partir delsexto, anualmente.

Antes de cambiar de tratamiento.

Ante la sospecha de recidiva o metástasis.

En un nuevo estadio.

14-30 días tras la detección de una elevación del marcador.


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AFP CEA HCG PSA Ca125 Ca15.3 Ca 19.9 SCC NSE

Mama DPM DPMPulmón:Ca. microcítico. DPMCa. no microcítico. DPM PM DPMColon, recto DPMPáncreas M DM

Hígado:Ca. hepatobiliar. DMMet. tumores primarios DM DM DMEstómago M DMPróstata DPM

Testículo:No seminomas. DPM DPMSeminomas. DPM

Útero:Coriocarcinomas. DPMAdenocarcinomas. DPM DPMCa. células escamosas. DPM

Ovario:Ca. seroso. DMPCa. mucinoso. M MCa. células germinales DPM DPM

Tiroides:Ca. medular. DPM

(+Calcitonina)Cabeza y cuello PM

«D»= Valor Diagnóstico. «P»= Valor Pronóstico. «M»= Valor en la Monitorización.

Tabla 3.19: Utilidad práctica de los marcadores tumorales

En la tabla 3.20 se presentan los valores de referencia para la poblacióngeneral de los marcadores más utilizados, aunque hay que insistir en que sólo sonde utilidad para confirmación diagnóstica de neoplasias aún no tratadas.

Por último, hay que señalar que la investigación sobre MT circulantes con-tinúa y que en el futuro, a partir del conocimiento de nuevos aspectos de la biolo-gía tumoral, algunos de los marcadores tisulares podrían dar el salto al grupo delos de secreción. En la actualidad ya se utilizan, en ciertas neoplasias, MT delgrupo tisular, como el Her-2/neu, cuyo ectodominio se determina en el suero depacientes de cáncer de mama, con prometedores resultados pronósticos y en elseguimiento, o la proteína de matriz nuclear NMP22, que representa una alterna-tiva a la citología en orina en el caso del cáncer de vejiga, o la actividad inhibito-ria de melanoma (MIA) y la proteína S-100-B, que comienzan a ser introducidasen protocolos de seguimiento del melanoma. El tiempo dirá cuáles de los nuevosMT cumplen los requisitos para ser utilizados en la práctica clínica, mejorando lacapacidad de manejo de las neoplasias malignas.


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Marcador Límite máximo de la normalidad Unidades

Antígeno carcinoembrionario 5 ng/mlAntígeno específico prostático 4 ng/mlAlfa-feto proteína 10 ng/mlAntígeno Ca 125 35 U/mlAntígeno Ca 19.9 37 UI/mlGonadotropina coriónica (fracción B) 2 (hombres). 10 (mujeres) mU/mlEnolasa neuronal específica 15 ng/mlAntígeno SCC 1,5 ng/ml

Tabla 3.20: Marcadores tumorales: valores de referencia

Capitulo 03 glicemia

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