Cap 2 Inmunidad Innata

8/18/2019 Cap 2 Inmunidad Innata

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Inmunidad innata

La inmunidad innata representa la primera línea de defensa contra las infecciones yemplea mecanismos ya existentes antes de la exposición a los microbios. Lasrespuestas inmunitarias innatas preceden a las respuestas adaptativas y son

potenciadas por éstas.

La inmunidad innata:

• Constituye la primera respuesta antimicrobiana e impide, controla o elimina lasinfecciones. Cuando una infección es producida por patógenos resistentes a losmecanismos de la inmunidad innata, estos contienen su avance hasta que seactivan las respuestas inmunitarias adaptativas, ms potentes y especiali!adas.

• "econoce productos de las células muertas y da#adas e inicia el proceso dereparación tisular. $l sistema inmunitario innato también reacciona contrasustancias no microbianas que no deben existir en los te%idos sanos, como loscristales intracelulares.

• $stimula las respuestas inmunitarias adaptativas y puede in&uir en el

desarrollo de las mismas.

Los dos principales tipos de respuesta del sistema inmunitario innato son lain&amación y la defensa vírica. La infamación es el proceso que recluta leucocitos yproteínas plasmticas para llevarlos a los focos de infección y destruir con ellos a losagentes nocivos. La in&amación también es la principal reacción frente a las célulasda#adas o muertas y a las acumulaciones de sustancias extra#as. La deensa antivírica implica cambios celulares que impiden la replicación de los virus y los

vuelven ms sensibles a la acción lesiva de los linfocitos.

'lgunos componentes de la inmunidad innata, como las barreras epiteliales, funcionantodo el tiempo, incluso antes de una infección. (tros elementos, como los fagocitos yel sistema de complemento permanecen normalmente inactivos, pero estn listos para

responder rpidamente ante cualquier microrganismo.

Características del reconocimiento en la inmunidad innata

Los componentes de la inmunidad innata reconocen estructuras característicasde los patógenos y ausentes en las células propias. Los agentes que estimulan lainmunidad innata, llamados patrones moleculares asociados a patógenos(PMAP), se unen a receptores para el reconocimiento de patrones y varían deuna clase de microrganismos a otra. $l '") bicatenario de los virus en duplicación,los lipopolisacridos *L+- de las bacterias gramnegativas y los cidos teicoicos de lasbacterias grampositivas son algunos de los diferentes +'+.

$l sistema inmunitario innato suele reconocer los productos microbianos queresultan fundamentales para la supervivencia de los microrganismos, por lo que estosno pueden deshacerse de las dianas de la inmunidad innata. La inmunidadadaptativa, en cambio, se dirige contra antígenos que los microbios pueden mutar ohacer desaparecer sin comprometer su supervivencia.

$l sistema inmunitario innato, adems, reconoce moléculas producidas por lascélulas da#adas o agoni!antes, moléculas que no suelen existir en las células sanas.$stas sustancias, llamadas patrones moleculares asociados a la lesión (DAMP),


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pueden producirse como resultado del da#o causado por infecciones, quemaduras,traumatismos y periodos de isquemia. Los /'+, adems, pueden aparecerdirectamente en las células da#adas o en las que se encuentran a su alrededor. 'sí, lainmunidad innata contribuye a eliminar células da#adas aun cuando estas no expresanproductos microbianos en sus super0cies.

Las moléculas de reconocimiento propias de la inmunidad innata incluyenreceptores para el reconocimiento de patrones, asociados a las células, y proteínaspresentes en la sangre y en los líquidos extracelulares, que reconocen +'+ y /'+.Los receptores celulares, llamados receptores para el reconocimiento depatrones, activan funciones antimicrobianas y proin&amatorias y facilitan lafagocitosis de los microbios extracelulares. Los receptores solubles pueden activarmecanismos de destrucción extracelular o promover que los microbios en la sangre ylos líquidos extracelulares sean captados por las células.

Los receptores del sistema inmunitario innato estn codi0cados en líneagerminal, por lo que tienen un repertorio de especi0cidades restringido. $l sistemainmunitario adaptativo, en cambio, emplea la recombinación genética para generarsus receptores, por lo que es capa! de reconocer un n1mero mucho mayor deantígenos y de distinguir incluso entre diferentes antígenos de un mismomicrorganismo.

2racias a su especi0cidad por estructuras exclusivamente microbianas, elsistema inmunitario innato puede distinguir lo propio de lo a%eno, a diferencia delsistema inmunitario adaptativo, que puede mediar respuestas inmunitarias inclusocontra antígenos propios.

Receptores celulares para el reconocimiento de patrones enla inmunidad innata

Los neutró0los, los macrófagos, las células dendríticas, los linfocitos, las

células epiteliales y las células endoteliales son algunas de las células que expresanreceptores para el reconocimiento de patrones y, por tanto, participan en lasrespuestas de la inmunidad innata. $stos receptores para el reconocimiento depatrones se encuentran sobre la super0cie celular, en las vesículas endosómicas y enel citoplasma3 adems, estn vinculados a las vías de transmisión de se#ales queactivan diversas respuestas celulares, como la respuesta in&amatoria.

Receptores de tipo Toll (TR)

Los receptores de tipo Toll existen en diferentes tipos de células ydesempe#an funciones esenciales dentro de las respuestas inmunitarias innatas. Losonce 4L" que existen en el hombre *llamados 4L"5 a 4L"55- poseen, en su regióncitoplsmica, un dominio homólogo al receptor Toll67L85 *47"-, fundamental para la

transmisión de se#ales. Los 4L" se expresan principalmente en macrófagos, célulasdendríticas, neutró0los, células epiteliales de las mucosas y células endoteliales.

Los 4L" participan en las respuestas contra moléculas expresadas pormicrorganismos, pero no por células propias sanas. 'l existir en la super0cie celular ysobre las membranas intracelulares, los 4L" pueden reconocer microrganismosubicados en diferentes lugares. $l L+ de las bacterias gramnegativas, elpeptidoglucano de las bacterias grampositivas, la &agelina bacteriana y el '")bicatenario viral, entre otros componentes microbianos, son algunos de los elementosque estimulan los 4L".


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Los 4L" también participan en respuestas contra moléculas propias cuyaexpresión o locali!ación indica un da#o celular, como las proteínas de choque térmico*9+-, que aparecen ba%o condiciones de estrés, y la ca%a del grupo de alta movilidad5 *925-, una proteína implicada en la transcripción y reparación del '/). Las9+ y la 925 suelen estar dentro de las células, pero son liberadas por célulasda#adas o muertas.

Los 4L"5, ;, se expresan en la membrana plasmtica, donde reconocenpatrones extracelulares. Los 4L"?, @, A y B, en cambio, se expresan principalmentesobre el retículo endoplsmico y en las membranas endosómicas, donde detectan loscidos nucleicos microbianos.

La interacción entre los 4L" y sus ligandos activa factores de transcripción quepromueven la expresión de genes importantes para las respuestas in&amatoria yantivírica. La unión del ligando al 4L" desencadena la dimeri!ación de las proteínasque componen al receptor, proceso seguido por la recolección de proteínasadaptadoras que contienen el dominio 47". $sto capta y estimula proteínas cinasasque activan distintos factores de transcripción, principalmente el factor nuclear *)D8 -, la +'85, el 7"D8? y el 7"D8@. $l )D8 y la +'85 estimulan la expresión degenes que codi0can moléculas implicadas en la respuesta inmunitaria innata, como lascitocinas in&amatorias 4)D e 7L85 y la molécula de adhesión endotelial selectina $. $l7"D8? y el 7"D8@ promueven la expresión de los genes del interferón E6F, importantespara las respuestas inmunitarias innatas contra los virus.

!tros receptores para el reconocimiento de patrones

'parte de los 4L" existen otros receptores citoplsmicos y de la membranaplasmtica que reconocen moléculas microbianas. 'lgunos transmiten se#alesactivadoras que favorecen las respuestas in&amatorias y potencian la destrucción delos microbios3 otros participan principalmente en la fagocitosis.

Las lectinas de tipo C son moléculas de reconocimiento de carbohidratos,expresadas sobre las membranas plasmticas de los macrófagos, las célulasdendríticas y otros leucocitos. 'lgunas lectinas reconocen estructuras presentes enlos carbohidratos de las paredes microbianas, pero no en las células propias. $lreceptor de manosa interviene en la fagocitosis de los microbios. La /ectina 5 seune a los glucanos de las paredes celulares de los hongos y genera se#ales que soninterrumpidas por las vías de se#ali!ación de los 4L".

Los receptores agocíticos, como C/?>, C/>A y "5, son moléculas queintervienen en la captación celular de las lipoproteínas oxidasas. $stos receptoresparticipan en la 0siopatología de la ateroesclerosis debido a que promueven lacaptación de lípidos y, por tanto, la generación de células espumosas ricas encolesterol. Los receptores fagocíticos también reconocen a los microbios y promuevensu fagocitosis.

Los receptores de N "ormil Met"eu"P#e, como D+" y D+"L5, reconocenpéptidos cortos con residuos de N 8formilmetionina *todas las proteínas bacterianascomien!an con un residuo de N 8formilmetionina, pero sólo lo hacen las proteínashumanas sinteti!adas dentro de las mitocondrias-. D+" y D+"L5 se expresan en losneutró0los y en los macrófagos, respectivamente, y pertenecen a la familia dereceptores acoplados a la proteína 2. ' través de las proteínas 2, estos receptoresactivan m1ltiples en!imas intracelulares, como la fosfolipasa C especí0ca delfosfatidilinositol que eleva la concentración intracelular de calcio y activa la proteína


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cinasa C. Las proteínas 2 también promueven cambios en el citoesqueleto quepermiten una mayor motilidad celular.

Los $R ($AC%T"RR) son moléculas citoplsmicas que act1an comosensores intracelulares de las infecciones bacterianas. /iversos )L", al unirse a susligandos, desencadenan cascadas transmisoras de se#ales que activan las respuestasin&amatorias. Los )L" )od5, )od; y )'L+? reconocen los derivados de lospeptidoglucanos de las paredes celulares bacterianas y, al reclutar la proteína cinasa"7CG, activan el )D8H y la +'85, promoviendo la producción de citocinas y otrosmediadores de la inmunidad innata.

Las proteínas &ue contienen un dominio para la activación ' elreclutamiento de las caspasas (CARD), como el gen 7 inducible por cido retinoico*"7287- y el gen = asociado a la diferenciación del melanoma */'=-, son receptorescitoplsmicos que se unen al '") vírico y, al inducir cascadas transmisoras de se#alesque involucran la 4G5, activan los factores de transcripción 7"D8? y )D8H, queestimulan la expresión de los interferones antivíricos de tipo 7.

Componentes del sistema inmunitario innato$l sistema inmunitario innato est compuesto por barreras epiteliales, células

circulantes y tisulares y proteínas plasmticas. Los neutró0los, los fagocitosmononucleares y los linfocitos citolíticos naturales *)G-, las principales célulasefectoras de la inmunidad innata, atacan a los microbios después de atravesar lasbarreras epiteliales y penetrar en los te%idos o en la circulación. 'lgunas célulasimplicadas en la inmunidad innata, principalmente los macrófagos y los linfocitos )G,secretan citocinas que activan a los fagocitos y promueven la infamación, es decir, laatracción de los leucocitos hacia el foco infeccioso, la extravasación de m1ltiplesproteínas plasmticas y la activación de ambos elementos para eliminar losmicrorganismos. Los microbios que penetran la circulación son combatidos pordiversas proteínas plasmticas, principalmente por las del sistema del complemento ypor las que reconocen estructuras microbianas, como la lectina de unión a la manosa.

arreras epiteliales

Las super0cies epiteliales representan una barrera física entre los microbiosdel medio externo y los te%idos del huésped. La piel y las mucosas de los aparatosdigestivo y respiratorio estn protegidas por epitelios continuos que impiden laentrada de los microbios3 la pérdida de su integridad suele predisponer a unainfección.

Los epitelios, así como algunos leucocitos, producen péptidos con propiedadesantimicrobianas, como las defensinas y las catelicidinas. Las deensinas, agrupadasen las familias de defensinas E, F y I, son péptidos catiónicos ricos en cisteína con trespuentes disulfuro dentro de sus cadenas. $stos péptidos son producidos por lascélulas epiteliales de las mucosas y por los leucocitos granulares, como los neutró0los,los linfocitos )G y los linfocitos 4 citotóxicos. Las células de +aneth situadas dentro delas criptas del intestino delgado producen abundantes defensinas E, llamadascripticidinas, que reducen la cantidad de microbios presentes en la lu! intestinal. $nalgunas células las defensinas se producen de forma constitutiva, aunque las citocinaso los productos microbianos pueden potenciar su secreción3 en otras, las defensinasse producen en respuesta a estos factores. Las defensinas pueden e%ercer efectostóxicos directamente contra los microbios o activar las células implicadas en larespuesta in&amatoria.


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Las catelicidinas se expresan en los neutró0los y en los epitelios de la piel yde las mucosas digestiva y respiratoria. La proteína precursora de las catelicidinas esproteoli!ada en dos péptidos con propiedades antimicrobianas. La síntesis delprecursor y la proteólisis del mismo pueden ser estimuladas por citocinas y productosmicrobianos. $l fragmento del extremo carboxílico, llamado LL8?@, es tóxico paradiferentes microrganismos y activa diversas respuestas antimicrobianas en célulascomo los leucocitos. 'dems, el LL8?@ puede unirse al L+ de las paredes bacterianasgramnegativas y neutrali!ar su toxicidad.

Las barreras epiteliales y las cavidades serosas contienen linfocitos quereconocen los microbios ms comunes y protegen al organismo contra ellos. La piel ylas mucosas poseen linfocitos 4 intraepiteliales que pueden secretar citocinas, activara los fagocitos y destruir a las células infectadas. 'lgunos linfocitos 4 intraepitelialesexpresan los receptores antigénicos EF comunes, aunque existen también los queexpresan receptores JK, capaces de reconocer antígenos peptídicos y no peptídicos.La cavidad peritoneal contiene linfocitos 85 que producen, principalmente,inmunoglobulina *7g-, un anticuerpo especí0co contra antígenos polisacridos ylipídicos *como la fosforilcolina y los L+- presentes en diferentes bacterias. Loslinfocitos 85 son, en gran medida, los principales productores de los anticuerposnaturales, anticuerpos contra bacterias que existen sobre todo en el intestino sinproducir ning1n tipo de infección.

/eba%o de muchos epitelios y en las cavidades serosas también existen losmastocitos, células que responden directamente a los microbios secretando citocinas

y mediadores lipídicos para promover la in&amación.

agocitos ' respuestas infamatorias

Las células efectoras ms abundantes del sistema inmunitario innato son lasprocedentes de la médula ósea, que circulan por la sangre y emigran hacia los te%idos.$stas células incluyen a las células mielocíticas *neutró0los, fagocitos mononucleares

y células dendríticas- y a las células linfocíticas *linfocitos )G, linfocitos 4 y linfocitos-.

Los fagocitos, como los neutró0los y los macrófagos, se encarganprincipalmente de identi0car, ingerir y destruir a los microbios3 adems, tambiénproducen citocinas implicadas en las respuestas inmunitarias innata y adaptativa y enla reparación tisular.

$eutró*los

Los neutró0los, llamados también leucocitos polimorfonucleares, son losleucocitos circulantes ms abundantes e intervienen en las primeras fases de lasrespuestas in&amatorias. $stas células poseen n1cleos multilobulares y dos tipos degrnulos en su citoplasma. Los grnulos especí0cos, los ms abundantes, contienen

varias en!imas *liso!ima, colagenasa y elastasa- y no se ti#en intensamente ni concolorantes bsicos ni con colorantes cidos. Los grnulos a!uró0los son lisosomas quecontienen en!imas y sustancias microbicidas, como defensinas y catelicidinas. Losneutró0los provienen de la médula ósea y surgen de un precursor com1n a losfagocitos mononucleares. La producción de neutró0los es promovida por el factorestimulador de las colonias de granulocitos *28CD-. Los neutró0los circulan por lasangre durante apenas unas > horas3 si no son atraídos hacia un foco in&amatoriodentro de este periodo, los neutró0los mueren por apoptosis y son fagocitados por los


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macrófagos del hígado o del ba!o. 4ras penetrar los te%idos, los neutró0los funcionanunas pocas horas y mueren.

agocitos mononucleares

Las células del sistema monocito8macrofgico, esenciales en la inmunidadinnata y adaptativa, se originan en la médula ósea y se encargan principalmente defagocitar microrganismos. Llas células no diferenciadas que abandonan la médulaósea para entrar al torrente sanguíneo se denominan monocitos3 una ve! que estoshan penetrado en los te%idos, maduran y se convierten en macróagos, células quepueden adquirir distintas formas. Los macrófagos también pueden unirse entre sí paraformar células gigantes multinucleadas, como los microgliocitos, las células deGuper, los macrófagos alveolares y los osteoclastos.

Los macrófagos suelen responder a los microbios casi tan rpidamente comolos neutró0los, aunque sobreviven mucho ms tiempo que ellos en los focosin&amatorios y, al no estar completamente diferenciados, a1n pueden dividirse. +or lotanto, los macrófagos son las células dominantes durante las 1ltimas fases de larespuesta inmunitaria innata, 5 o ; días después de la infección.

C+lulas dendríticas

Las células dendríticas participan en la inmunidad innata y se relacionan conlas respuestas de la inmunidad adaptativa. $stas células fagocíticas, que derivan deprecursores situados en la médula ósea, estn distribuidas en los te%idos linfticos, enlas mucosas y en el parénquima de algunos órganos. 'dems, expresan receptorespara el reconocimiento de patrones y responden a los microbios secretando citocinas.Las células dendríticas plasmocitoides, especiali!adas en la respuesta temprana a lasinfecciones víricas, reconocen virus endocitados y producen interferones de tipo 7, quefungen como potentes antivirales. Las células dendríticas participan en las respuestasinmunitarias adaptativas al capturar los antígenos microbianos y presentarlos a loslinfocitos 4.

Atracción de los leucocitos #acia el oco de inección

Los neutró0los y los monocitos son atraídos hacia los focos infecciosos por suunión a las moléculas de adhesión endoteliales y por los factores quimiotcticosproducidos a raí! de una infección. $ste proceso transcurre en m1ltiples pasos,orquestados cada uno por varias moléculas diferentes.

,- Rodamiento de los leucocitos sobre el endotelio debido a las selectinas. $nrespuesta a los microbios y a las citocinas producidas contra ellos, aumenta laexpresión de selectinas en la super0cie endotelial de las vénulas poscapilaresen el foco infeccioso. Las citocinas ms importantes como activadoras delendotelio son el 4)D y la 7L85. Las selectinas expresadas por el endotelio son laselectina +, que se acumula en grnulos citoplsmicos y se exporta a la

super0cie en respuesta a los productos microbianos y a las citocinas, y laselectina $, que se sinteti!a ante la presencia de citocinas y productosmicrobianos y se expresa sobre la super0cie celular en un pla!o de 5 a ; horas.La selectina L *C/>;L- se expresa en los linfocitos y otros leucocitos y act1acomo un receptor para los linfocitos 4 vírgenes y las células dendríticas. Laselectina L de los neutró0los los 0%a a las células endoteliales activadas por lascitocinas presentes en el foco infeccioso *4)D, 7L85 e 7D)8J-. Los leucocitosexpresan selectina L y los ligandos para las selectinas + y $, lo que facilita susinteracciones con el endotelio. Las interacciones entre las selectinas y sus


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ligandos son de ba%a a0nidad y rpida disociación, por lo que se rompenfcilmente con la fuer!a del &u%o sanguíneo. $sto hace que los leucocitos sedesprendan y vuelvan a unirse varias veces, rodando así a lo largo de lasuper0cie endotelial. /urante su unión al endotelio, ciertos estímulos puedenactuar sobre los leucocitos.

.- Aumento de la afnidad de las integrinas debido a las quimiocinas. Lasquimiocinas, citocinas producidas por los macrófagos tisulares, el endotelio yotras células en respuesta a los productos microbianos y a las citocinas,estimulan la quimiotaxis celular. $stas citocinas, originadas en un focoinfeccioso, se transportan hacia la super0cie luminal del endotelio de las

vénulas poscapilares, donde se 0%an al sulfato de heparano y se acumulan aaltas concentraciones. $n el endotelio, las quimiocinas se unen a susreceptores situados sobre los leucocitos en rodamiento. La unión de lasquimiocinas a sus receptores incrementa la a0nidad de las integrinas por susligandos y promueve la agregación de estas moléculas de adhesión leucocíticasen la super0cie celular, lo que favorece la unión ente los leucocitos y elendotelio.

/- Adhesión de los leucocitos al endotelio debido a la integrina estable. Lascitocinas *4)D e 7L85-, adems de activar a las integrinas, también favorecen laexpresión endotelial de sus ligandos, especialmente de la molécula de adhesióna las células vasculares 5 *MC'85 y ligando para la integrina ML'8


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de estos receptores son receptores para el reconocimiento de patrones, como laslectinas de tipo C y los receptores fagocíticos, que promueven la fagocitosis1nicamente de los microrganismos que expresan los patrones especí0cos. (trosreceptores reconocen determinadas proteínas del huésped que recubren a losmicrobios. $stas proteínas, llamadas opsoninas, incluyen anticuerpos, proteínas delcomplemento y lectinas. La opsoni2ación es el proceso por el que un microbio esrevestido y marcado para su fagocitosis.

Los fagocitos tienen receptores sumamente a0nes que se unen principalmentea los anticuerpos, a las proteínas del complemento y a las lectinas. Ono de losmecanismos de opsoni!ación ms e0cientes emplea anticuerpos, moléculas conregiones de unión al antígeno *regiones Dab- y regiones que interaccionan con lascélulas efectoras y con las moléculas del sistema inmunitario innato *regiones Dc-. Losreceptores fagocíticos DcJ"7, al interaccionar con las regiones Dc de las 7g2,promueven la fagocitosis de lo microrganismos opsoni!ados por estos anticuerpos. Lagran diversidad de anticuerpos contribuye a la fagocitosis de un repertorio demicrorganismos ms amplio que el reconocido por los receptores para elreconocimiento de patrones. Los anticuerpos 7g2, aunque fundamentales para lafagocitosis de diversos microrganismos, son realmente un producto del sistemainmunitario adaptativo *concretamente de los linfocitos - que estimula a las célulasefectoras del sistema inmunitario innato *especí0camente a los fagocitos-. /iversosreceptores para el reconocimiento de patrones y moléculas efectoras de la inmunidadinnata, como las proteínas del complemento y las lectinas, son opsoninas presentes enla sangre que se unen a los microbios y son reconocidas por receptores fagocíticos.

Cuando los receptores fagocíticos se unen a un microrganismo o a unapartícula extra#a, la membrana del fagocito envuelve al microbio y lo atrapa en una

vesícula. $sta vesícula, llamada fagosoma, se libera al citoplasma para iniciar ladestrucción del microrganismo. ' partir de las proteínas microbianas se generanpéptidos que se presentan a los linfocitos 4 para estimular las respuestas inmunitariasadaptativas.

Destrucción de los micro1ios agocitados

Los neutró0los y los macrófagos destruyen los microbios fagocitados gracias amoléculas microbicidas que existen en los fagosomas. Los diversos receptores dereconocimiento microbiano, en su con%unto, intervienen en la activación de losfagocitos para destruir los microbios ingeridos. La fusión de los fagosomas a loslisosomas promueve la formación de los fagolisosomas, donde se concentran muchosde los mecanismos microbicidas.

Los neutró0los y los macrófagos activados producen varias proteasas 1tilespara eliminar a los microbios. La elastasa, producida por los neutró0los, es una serinaproteasa de amplio espectro necesaria para destruir diferentes bacterias. La catepsina2 es otra en!ima involucrada en la eliminación de los microrganismos.

Los neutró0los y los macrófagos activados también producen especiesreactivas del o3ígeno (4R!), radicales libres sumamente reactivos que destruyenmicrobios y otras células. La oxidasa fagocítica, la principal productora de radicaleslibres, es activada por varios factores, como el 7D)8J y las se#ales provenientes de los4L". $sta en!ima utili!a el )'/+9 para reducir el oxígeno molecular a $"(, como losradicales superóxido. La superóxido dismutasa convierte el superóxido en peróxido dehidrógeno, que es utili!ado por la mieloperoxidasa para producir cidoshipohalogenosos, como el cido hipocloroso, compuestos reactivos y tóxicos para lasbacterias. 'unque la principal de la función de la oxidasa fagocítica es la producción


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de $"(, proceso denominado estallido respiratorio, esta en!ima también crea lascondiciones óptimas para la actividad proteolítica de las en!imas fagolisosómicas. Laoxidasa, al bombear electrones a través de la membrana fagolisosómica, aumenta elp9 y la osmolaridad dentro del fagolisosoma, permitiendo así la actividad de laelastasa y la catepsina 2. Los individuos que sufren la enermedad granulomatosacrónica, producida por una oxidasa fagocítica defectuosa, poseen neutró0losrelativamente incapaces de destruir ciertas bacterias grampositivas.

'dems de las $"(, los macrófagos producen intermediarios reactivos delnitrógeno, principalmente ó3ido nítrico ($!), producido por la sintasa inducible delóxido nítrico *)(i-, una en!ima ausente en los macrófagos inactivos que se sinteti!aen respuesta a se#ales de los 4L" y del 7D)8J. La )(i catali!a la transformación dearginina en citrulina, con la liberación de óxido nítrico. /entro de los fagolisosomas, elóxido nítrico puede combinarse con el peróxido de hidrógeno o con el superóxido paraproducir radicales de peroxinitrito sumamente reactivos, capaces de destruirm1ltiples microbios.

La actividad exacerbada de los neutró0los y los macrófagos puede da#ar loste%idos del propio organismo debido a la liberación de en!imas lisosómicas, $"( y )(,microbicidas incapaces de distinguir los te%idos propios de los microbios.

!tras unciones de los macróagos activados

Los macrófagos, adems de destruir los microbios fagocitados, desempe#anfunciones defensivas contra las infecciones, mediadas principalmente por diversascitocinas. 'dems del 4)D, la 7L85 y las quimiocinas, los macrófagos producen 7L85;,que estimula la elaboración de 7D)8J por parte de los linfocitos )G y los linfocitos 4.Los macrófagos activados también producen factores de crecimiento que act1an sobrelos 0broblastos y las células endoteliales implicadas en la regeneración tisular trasuna infección o una lesión.

inocitos citolíticos naturales ($5)

Los linfocitos )G reconocen células infectadas y responden a ellasdestruyéndolas y secretando citocinas. $stas células, derivadas de precursorespresentes en la médula ósea, representan del =P al ;QP de las células mononuclearespresentes en la sangre y en el ba!o. 'dems de eliminar directamente las célulasinfectadas, los linfocitos )G secretan 7D)8J, que activa a los macrófagos para eliminarlos microbios fagocitados.

Reconocimiento de las c+lulas inectadas ' agredidas por los linocitoscitolíticos naturales

La actividad de los linfocitos )G est regulada por se#ales provenientes dereceptores activadores e inhibidores. La mayoría de estos receptores est formada porsubunidades de unión al ligando, que reconocen moléculas sobre la super0cie de otras

células, y subunidades se#ali!adoras, que transmiten se#ales activadores oinhibidoras hacia el linfocito. Cuando un linfocito )G interacciona con otra célula,tanto los receptores activadores como los inhibidores pueden unirse a sus respectivosligandos. $n general, las se#ales activadoras deben ser superadas por las se#alesinhibidoras para impedir que los linfocitos )G ataquen a las células normales. uchosde los receptores de los linfocitos )G reconocen las moléculas de la clase 7 del C+9 uotras proteínas estructuralmente similares a éstas.


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Los receptores activadores presentes en los linfocitos )G reconocen diferentesligandos expresados por las células agredidas o infectadas y por las células tumorales.$l receptor )G2;/ ayuda a controlar las infecciones víricas y el crecimiento de lostumores. $l receptor C/5> se une a las porciones Dc de las 7g25 e 7g2? y permite quelos linfocitos )G destruyan a las células marcadas con estos anticuerpos. La unión delos receptores activadores a sus ligandos estimula cascadas de se#ali!acióndependientes de cinasas, que desencadenan rpidamente la producción de citocinas yla actividad citotóxica contra las células portadoras de dichos ligandos.

Los receptores inhibidores de los linfocitos )G se unen a las moléculas del C+9de la clase 7, que parecen generalmente en la mayoría de las células sanas. La uniónde los receptores inhibidores a sus ligandos desencadena cascadas de se#ali!acióndependientes de fosfatasas, que contrarrestan los efectos de las cinasas asociadas alos receptores activadores. La especi0cidad de los receptores inhibidores por el C+9de la clase 7 de la propia persona protege a las células propias de la destrucción acargo de los linfocitos )G. Las infecciones generalmente reducen la expresión de lasmoléculas del C+9 de la clase 7, lo que hace desaparecer los ligandos de losreceptores inhibidores de los linfocitos )G y, por tanto, libera a estas células de suinhibición3 simultneamente, la expresión de los ligandos para los receptoresactivadores propicia la destrucción de las células infectadas. $l grupo ms amplio dereceptores inhibidores de los linfocitos )G corresponde a los receptores tipoinmunoglobulina de los linfocitos )G *receptores G7"-, que reconocen diversasmoléculas del C+9 de la clase 7 y presentan antígenos peptídicos a los linfocitos 4C/AR. Los receptores C/B


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Los linfocitos )G destruyen células infectadas antes de que los L4C se activencompletamente, o sea, al principio de una infección. $n esta primera fase, lascitocinas de la inmunidad innata, como la 7L85; y la 7L85=, estimulan la citotoxicidadde los linfocitos )G. $l 7D)8J secretado por los linfocitos )G activa a los macrófagospara eliminar los microbios fagocitados. $sta interacción entre linfocitos )G ymacrófagos puede controlar una infección durante varios días, dando tiempo a que seestable!ca la inmunidad celular mediada por los linfocitos 4. La disminución de loslinfocitos )G incrementa la vulnerabilidad a ciertas infecciones por microbiosintracelulares.

Mol+culas circulantes para el reconocimiento de patrones ' proteínaseectoras de la inmunidad innata

4ambién el plasma y los líquidos extracelulares contienen proteínas quereconocen patrones moleculares vinculados a los patógenos y act1an como efectoresde la inmunidad innata. (tras moléculas circulantes funcionan como opsoninas ymarcan los microbios para su fagocitosis por los neutró0los y los macrófagos. Lasproteínas solubles para el reconocimiento de patrones y sus moléculas efectorasasociadas pueden considerarse como la rama humoral de la inmunidad innata,

anloga a la inmunidad adaptativa humoral mediada por los anticuerpos. Losprincipales componentes de la inmunidad innata humoral son el sistema delcomplemento, las colectinas, las pentraxinas y las 0colinas.

4l sistema del complemento

$l sistema del complemento consta de proteínas plasmticas que son activadaspor los microbios y favorecen su destrucción y la in&amación. 9ay tres vías para elreconocimiento de los microbios por parte del complemento. La vía clsica, la primeraen descubrirse, emplea la proteína plasmtica C5 para detectar 7g, 7g25 o 7g2? enlas super0cies microbianas. La vía alternativa consiste en el reconocimiento directode estructuras microbianas y, por tanto, forma parte de la inmunidad innata. La vía dela lectina se activa por la lectina de unión a manosa *L-, que reconoce residuos demanosa en glucoproteínas y glucolípidos microbianos. La L ligada a los microbiosactiva una de las proteínas de la vía clsica en ausencia de anticuerpos, debido a laacción de una proteasa asociada a ella.

$l reconocimiento de los microbios por cualquier vía recluta nuevas proteínasdel complemento y promueve su ensambla%e en comple%os de proteasas. La proteínacentral del sistema del complemento, llamada C?, se escinde en un fragmento mayor*C?b-, que se une covalentemente a los microbios y act1a como una opsonina parafavorecer su fagocitosis, y uno menor *C?a-, que act1a como factor quimiotctico delos neutró0los y estimula la in&amación. $l C?b se une a otras proteínas delcomplemento para formar una proteasa que divide la proteína C= en un péptido mayor*C=b-, que permanece ligado a la membrana microbiana, y uno menor *C=a-, quefunge como factor quimiotctico de los neutró0los. $l C=b desencadena la formaciónde un comple%o con las proteínas C>, C@, CA y CB, que promueven la lisis de la célula.

Marias proteínas reguladoras bloquean la activación del complemento y evitan que lascélulas propias sean lesionadas.

Pentra3inas

Las pentra3inas son proteínas involucradas en la inmunidad innata quereconocen estructuras microbianas. Las pentraxinas ms importantes son laspentraxinas cortas proteína C"reactiva (PCR) y amiloide s+rico P (6AP), y lapentraxina larga PT7/. /urante una infección, las citocinas 7L8> e 7L85 producidas por


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los macrófagos inducen la síntesis heptica de +C", que suele tener concentracionesplasmticas muy ba%as. La síntesis heptica de '+ y otras proteínas, llamadasreactantes de la ase aguda, también es estimulada por 7L8> e 7L85. La +C" y el '+se unen a diferentes bacterias y hongos. us ligandos, la fosforilcolina y lafosfatidiletanolamina, respectivamente, estn presentes en las membranasbacterianas y en las células apoptósicas, pero no en las células sanas. La +C" act1acomo una opsonina y contribuye a activar el sistema del complemento. Marias células,como las células dendríticas, las endoteliales y los macrófagos, producen +4N? enrespuesta al ligando del 4L" y al 4)D. La +4N?, que no es un reactante de la faseaguda, se une a diversos ligandos en células apoptósicas y ciertos microrganismos.

Colectinas ' *colinas

Las colectinas son proteínas formadas por una cola conectada a una cabe!ade lectina tipo C dependiente de calcio. 4res colectinas funcionan como moléculaspara el reconocimiento de patrones: la L y las proteínas del surfactante pulmonar+8' y +8/.

La lectina de unión a manosa, que act1a como una opsonina, se une a loscarbohidratos que contienen manosa y fucosa, comunes en glucoproteínas yglucolípidos de las membranas microbianas. La L se 0%a al receptor del C5q de losmacrófagos, promoviendo la fagocitosis de los microbios opsoni!ados. 'dems, laL puede activar el sistema del complemento. Las concentraciones ba%as de L se

vinculan con una mayor vulnerabilidad a las infecciones.

Las proteínas del suractante A (6P"A) y D (6P"D) son colectinastensoactivas lipó0las presentes en los alvéolos pulmonares, donde opsoni!an diversosmicrorganismos para promover su fagocitosis por los macrófagos. La +8' y la +8/pueden inhibir directamente el crecimiento bacteriano y activar a los macrófagos.

Las *colinas son proteínas similares a las colectinas que, en lugar de poseerun dominio de lectina tipo C, poseen un dominio de tipo 0brinógeno para elreconocimiento de carbohidratos. Las 0colinas se unen a diversas bacterias, las

opsoni!an y activan el complemento. us ligandos incluyen la N 8acetilglucosamina y elcido lipoteicoico de las bacterias grampositivas.

Citocinas del sistema inmunitario innato

Las citocinas de la inmunidad innata atraen a los leucocitos y los activan3adems, estimulan la síntesis de células efectoras y de proteínas que potencian lasrespuestas antimicrobianas. Las principales fuentes de citocinas son los macrófagos,los neutró0los y los linfocitos )G, aunque también el endotelio y los queratinocitosproducen citocinas. Las citocinas permiten la comunicación entre célulasin&amatorias y entre éstas y las células sensibles de los te%idos, como las del endotelio

vascular.

Las citocinas controlan las infecciones víricas *7D)8E e 7D)8F-, intervienen en lain&amación *4)D, 7L85 y quimiocinas-, estimulan la proliferación y la actividad de loslinfocitos )G *7L85= e 7L85;-, activan a los macrófagos *7D)8J- y regulan su actividadfagocítica *7L85Q-. 'lgunas citocinas del sistema inmunitario innato, como la 7L8>,estimulan la producción de neutró0los por la médula ósea y la síntesis de proteínasimplicadas en la defensa del organismo, como la +C".


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unción de la inmunidad innata en la estimulación de lasrespuestas inmunitarias adaptativas

Las respuestas de la inmunidad innata emiten se#ales que, %unto con losantígenos, estimulan la proliferación y la diferenciación de linfocitos 4 y especí0cosfrente al antígeno. La inmunidad innata proporciona la primera línea de defensa

contra las infecciones y estimula la inmunidad adaptativa. La activación de loslinfocitos exige dos se#ales distintas: el antígeno y los componentes de las respuestasinmunitarias innatas. La necesidad de un antígenos garanti!a la especi0cad de larespuesta inmunitaria. La exigencia de se#ales producidas por las respuestas de lainmunidad innata determina que la inmunidad adaptativa act1e 1nicamente contrainfecciones y no contra antígenos inocuos. Las moléculas producidas por lasrespuestas inmunitarias innatas que sirven para activar a los linfocitos incluyencoestimuladores *para los linfocitos 4-, citocinas *para los linfocitos 4 y - y productosde degradación del complemento *para los linfocitos -.

Las se#ales generadas por las respuestas de la inmunidad innata, adems depotenciar la magnitud de las respuestas inmunitarias adaptativas, in&uyen en sunaturale!a. Los microbios que activan los 4L", en general, estimulan las respuestas

inmunitarias de los linfocitos 4. $sto se debe a que estos receptores fomentan lacapacidad de las células presentadoras de antígenos para inducir la diferenciación delos linfocitos 4 en linfocitos 495, que producen el 7D)8J necesario para activar a losmacrófagos. Los microbios extracelulares que penetran en la sangre activan la víaalternativa del complemento, que favorece la producción de anticuerpos por loslinfocitos . y, por tanto, estimula las respuestas inmunitarias humorales.

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Cap 2 Inmunidad Innata

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