Cannabinoides en Medecine

5/26/2018 Cannabinoides en Medecine

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Abstract

Cannabinodes en Mdecine

Connaissances et attitudes des professionnels de la sant et des

associations de patients aux Pays-Bas.

Etudes coordonnes par Sbastien Bguerie ,Ingnieur en Horticultre de luniversit de Wageningen aux Pays-Bas,

[email protected]

Co-crateur de l'Union Francophone pour les Cannabinodes en Mdecines,

UFCM http://www.ufcmed.org

Membre de l'Association Internationale pour les Cannabinoides en Mdecine,

IACM http://www.cannabis-med.orgMembre associ du Consortium canadien pour l'investigation des cannabinodes,

CCIC http://www.ccic.net

Avec la colaboration de :


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Table des matires

Table des matires .................................................................................................................................................. 1

Sommaire excutif .................................................................................................................................................. 31. Introduction ................................................................................................................................................ 5

2. Histoire du cannabis ..................................................... ................................................................. ............ 6

2.1 Utilisation historique ........................................................................................................................... 6

2.2 Utilisations rcentes ............................................................................................................................ 8

3. Plante de cannabis et analyse................................................................................................................... 10

3.1 Taxonomie ......................................................................................................................................... 10

3.2 Phytocannabinodes ......................................................... ................................................................ 12

3.3 Analyse qualitative du Cannabis ....................................................................................................... 16

4. Systme endocannabinoide ..................................................................................................................... 23

4.1 Prsentation du systme endocannabinoide.................................................................................... 23

4.2 Rcepteurs cannabinodes ................................................................................................................ 26

4.3 Nouveau rcepteurs cannabinodes ................................................................................................. 27

5. Potentiel de la mdecine base sur les cannabinodes pour la sant et les maladies ............................. 29

5.1 Effets bnfiques de la mdecine base sur les cannabinodes ....................................................... 30

5.2 Effets indsirables des mdicaments base de cannabinodes ....................................................... 39

6. Lgislation et la politique du gouvernement nerlandais ........................................................................ 43

6.1 Vers un cannabis thrapeutique lgal ............................................................................................... 43

6.2 Le cannabis thrapeutique lgal : 2002-2011 ................................................................................... 43

6.3 Loi internationale et les rglementations trangres ....................................................................... 49

6.4 Bureau du cannabis mdical (BCM) .................................................................................................. 51

7 Le cannabis mdical dans les pharmacies nerlandaises .......................................................................... 53

7.1 Les patients ....................................................................................................................................... 53

7.2 Obtention de cannabis mdicinal ..................................................................................................... 537.3 Indications pour la consommation de cannabis ............................................................................... 53

7.4 Les MBC (mdicament base de cannabis) lgalement accessibles aux Pays-Bas ........................... 54

7.2 Modes dadministration.................................................................................................................... 55

7.3 Prise en charge des cots .................................................................................................................. 57

8. Conclusion ................................................................................................................................................ 60

Glossaire ................................................................................................................................................................ 62

Rfrences ............................................................................................................................................................ 64

Annexe (Tableau des tudes sur le potentiel thrapeutique) .............................................................................. 76


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Sommaire excutif

Cannabis sativa : mieux connu sous le nom de marijuana, a une histoire longue et controverse.

Utilis depuis des sicles pour sa haute valeur nutritive et ses proprits thrapeutiques, la plante at rpertorie comme une drogue illicite dans les annes 1940 aprs une proccupation souleve

sur son effet enivrant et des abus potentiels (Kogan et Mechoulam, 2007). la mme priode, des

mdicaments plus efficaces ont t dcouverts et le cannabis fut ds lors considr comme une

simple curiosit scientifique (Klein, 2005). Toutefois, depuis le dbut des annes 90, un regain

d'intrt a eu lieu quant son usage mdicinal, grce la dcouverte du systme endocannabinoide

(SEC). Ce systme se compose des rcepteurs endocannabinodes1, de cannabinodes endognes, et

d enzymes apparentes prsents dans le corps humain et qui interagissent avec plusieurs autres

neurotransmetteurs et dautres systmes neuromodulateurs (Klein et Newton, 2007;

GWpharmaceuticals, 2010). Selon de rcentes tudes, le cannabis produit des phytocannabinodeset leurs drivs synthtiques peuvent agir sur le systme SEC et exercent des effets diffrents dans le

corps humains. l'heure actuelle, les preuves des effets bnfiques pharmacologiques du cannabis

et de ses drivs synthtiques s'accumulent. Aussi, un dbat est en cours sur leur potentiel clinique

et leurs effets secondaires potentiels (Kogan et Mechoulam, 2007). La sclrose en plaques, le cancer,

le sida, le glaucome, l'arthrite rhumatode, l'pilepsie et les maladies neurodgnratives ne sont que

quelques-uns des nombreux troubles pour lesquels les effets bnfiques des cannabinodes ont t

affirms (Dennert, 2009; Pizzorno, 2010).

Par consquent, la recherche sur les cannabinodes et le SEC s'est acclr au cours des derniresannes et les mdicaments base de cannabinodes (MBC)2 sont prsents disponibles dans

plusieurs pays travers le monde. Aux Pays-Bas, plusieurs types de MBC sont disponibles sur

ordonnance d'un mdecin, le cannabis mdicinal est dlivr sous forme de sommits fleuries

sches cultives sous contrle gouvernemental (site web NCSM, 2011). Ces sommits fleuries

sches peuvent tre fumes ou inhales l'aide d'un dispositif mcanique ou sirotes comme du

th. Certains MBC sont des extraits de phytocannabinodes naturel (MBC base de plantes de

cannabis) et d'autres sont des analogues synthtiques (MBC synthtique) (Dennert, 2009).

Actuellement, les Pays-Bas compte seulement 1000 1500 personnes suivant un traitement base

de MBC, qui obtiennent lgalement du cannabis mdicinal par le biais dune pharmacie, sur

ordonnance du mdecin, sur une estimation de 10.000 15.000 usagers de cannabis mdical au total

(Commissie Evaluatie Medicinale cannabis, 2005). Dan environ 70% des cas, l'initiative de

1Ici, cannabinodes se rfre toutes les substances actives de plantes, d'animaux, d'origine endogne

ou synthtique qui fonctionnent comme des ligands agonistes de rcepteurs cannabinodes de cellules(Grotenhermen, 2003). Leurs acides carboxyliques, des analogues, et des produits de transformation sont lesingrdients actifs prsents dans le haschisch et la marijuana (site web Alpha-CAT, 2011)

2MBC sont considres comme : 1) des sommits fleuries sches (cannabis mdicinal), 2) des extraits

de plantes (phytocannabinodes isols, ou MBC base de plantes), et 3) des analogues synthtiques de ces

cannabinodes (MBC synthtique). En d'autres termes, tous les mdicaments qui drivent de manire directeou indirecte des cannabinodes (y compris de manire naturelle linstar des mdicaments synthtiques).


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lordonnance mane du patient (PHARMO, 2004). Le reste des utilisateurs de MBC sont censs

obtenir leur cannabis au coffee shop . Vue que les MBC ne sont (pas encore) officiellement

enregistres comme mdecine aux Pays-Bas, la prescription du cannabis mdicinal et des MBC base

de plantes ou synthtiques seffectuent de faon marginale (PHARMO, 2004). Pris dans lensemble,

ces chiffres indiquent que les MBC ne sont pas encore pleinement accepte en tant que mdecine.

Les raisons relatives cette faible acceptation ne sont pas compltement comprises. Aussi, pour une

meilleure comprhension, ce projet vise tudier la connaissance et les attitudes l'gard des MBC

parmi les professionnels de la sant et des associations de patients nerlandais En effet, les

professionnels de la sant et les associations de patients, jouent un rle denvergure en matire

dacceptation des MBC, car ils sont en mesure de prescrire et / ou de recommander l'utilisation de ce

type de mdicament. Leurs expertises et attitudes l'gard des MBC sont la base de l'acceptation

des MBC comme mdecine. Les connaissances et les attitudes ont t tudies, par rapport leur

linfluence ventuelle sur le niveau dexpertise d'une personne et, par consquent, son

comportement vis--vis de obtention et de son utilisation (par exemple, ordonnance ou

recommandation) (Goodstadt, 1978).


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1. Introduction

Comme indiqu dans l'introduction gnrale ce rapport est dabord une tude littraire afin

d'obtenir une dexpertise de pointe sur les MBC, et ses diffrents aspects qui s'y rapportent. Les

connaissances acquises ont t utilises afin d'assurer que les professionnels de la sant obtiennent

un niveau appropri en matire de connaissance des MBC pour le bnfice de leur pratique et de la

sant de leurs patients. De ce fait, cette tude littraire sarticule autour des divers aspects lis aux

MBC et se divise en six thmes :

a) Contexte historique de l'utilisation des MBC

b) Taxonomie, phytocannabinodes, et analyse qualitative

c) Le systme endocannabinoide

d) Les fonctions rgulatrices du systme endocannabinoide pour la sant et pour certaines

maladies

e) Lgislation sur l'emploi, la production et la vente de cannabis mdicinalf) Relation entre les MBC et le nombre de malades

Les bases de donnes scientifiques, telles que PubMed, Scopus, Google Scholar et NCBI, ont servi

pour cette recherche documentaire pertinente. Les mots cls suivants ont t utiliss, sparment

ou en combinaison :

Pour a : histoire du cannabis, histoire de la marijuana , antiquit, 19me

sicle, 20me

sicle, religion,

Chine, Inde, Europe, utilisation/usage mdicinale, dcouverte(s) scientifique(s), Mechoulam, systme endocannabinoide,

usage rcratif.

Pour b : phytocannabinodes, glandes de rsine, cannabis sativa, taxonomie, sous-espce, souches, semences, morphologie,

horticulture, environnement, 9-THC, CBD, systme endocannabinoide, endocannabinodes, production, quantit,

cannabis, mtabolites secondaires.

Pour c et d : cannabis, ttrahydrocannabinol, 9-THC, cannabinoides, endocannabinoides, CB1, CB2, rcepteur, systme

rcepteur, fonction, thrapeutique, potentiel thrapeutique, cannabis mdicinal, effets mdicamenteux, utilisation

thrapeutique, tabagisme, pharmacologie, Sativex, Cannador, dronabinol, sclrose en plaques, soins palliatifs, systme

endocannabinoide, le THC, CBG, CDB, marijuana, marihuana, haschich, MBC, arthrite rhumatode, syndrome de Gilles de la

Tourette, douleur chronique, neuropathie chronique, douleur neuropathique chronique, sida, syndrome de

limmunodficience acquise, stimulationde l'apptit, cancer, pilepsie, lsions de la moelle pinire, maladie de Parkinson,

glaucome, nauses, antimtique, analgsique, maladie d'Alzheimer.

Pour e et f : Bureau du cannabis mdicinal, BCM, cannabis, cannabis mdicinal, marijuana, marihuana, haschisch,

lgislation, loi, droit d'opium, gouvernement, Pays-Bas, Hollande, nerlandais, politique, Bedrocan, politique de tolrance,

France, Sude, tats-Unis, Nouvelle-Zlande, droit international, drogues, stupfiants, Nations-Unies, mthodes

d'application, th, vaporisateur, assurances, mdecine base de cannabinodes, patients, population tudie.

En outre, des articles rcuprs par effet de boule de neige ont permis de dcouvrir d'autres

documents pertinents et d'autres termes pertinents. Les rsultats de la revue littraire sont

prsents et organiss en fonction de la subdivision indique ci-dessus. A la fin des conclusions sont

tires sur la base de la revue littraire.


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2. Histoire du cannabis

2.1 Utilisation historique

De nos jour, le cannabis est surtout connu pour son utilisation rcrative sous ses formes les plus

populaires : marijuana, haschisch et weed (Di Marzo et De Petrocellis, 2006). Toutefois, le cannabis a

toujours t utilis pour sa fibre et est prsent lune des plus anciennes plantes cultives par

l'homme (Zuardi, 2006, Clarke et Watson, 2007). La premire preuve archologique de lutilisation

du cannabis se trouve en Chine et remonte l'poque nolithique, vers 4000 ans avant JC. En effet,

les fibres que les chinois ont obtenues partir des tiges de cannabis ont t utilises pour la

fabrication des cordages, filets de pche, papier, textiles et toutes sortes d'autres tissus (Li, 1974).

Au Tibet, le papier de cannabis tait considr comme de grande qualit et de durabilit, telle point

quil fut utilis pour crire leur histoire monastique (Aldrich, 1977). Le cannabis a galement t

utilis comme source de nourriture durant la dynastie des Han. En effet, ses graines faisaient partie

des cinq grains , avec le riz, l'orge, le millet et les graines de soja (Li, 1975). Malheureusement, son

importance en tant que source de nourriture a cess avec l'introduction de nouvelles cultures audbut de cette re (Keng, 1974). Il en est de mme pour son rle en tant que source de fibres, qui a

diminu aprs l'introduction du coton au cours du dixime et onzime sicles (Li, 1974). Nanmoins,

de nombreuses varits de cannabis peuvent encore tre trouves dans certaines parties de la Chine.

Les souches cultives aujourd'hui dans ces rgions sont parmi les plus grandes et possdent une plus

faible teneur en rsine (Li, 1974). De plus, les graines de cannabis sont toujours utilises comme

crales pour le btail et comme l'huile de cuisine dans l'actuel Npal (Fisher, 1975).

En plus des aliments, des tissus et d'autres applications du cannabis, les fleurs, les feuilles et les

racines de cannabis sont galement utiliss comme mdicament depuis des millnaires (Li, 1974).

Les proprits thrapeutiques du cannabis ont t dcrites dans le clbre Pen-Tsao Ching, le plusancien matriel accessible dans le monde de la phytothrapie (Zuardi, 2006). Compil au cours de la

fin de la dynastie Han (vers 100 aprs JC), cette pharmacope est l'origine base sur les traditions

orales transmises par le lgendaire empereur chinois Shen -Nung (vers. 2700 avant JC), voire depuis

des temps plus anciens (Li, 1974). Le livre classifie 365 espces comprenant des racines, des herbes,

des bois, des fourrures, des animaux et des pierres, et recommande l'utilisation du cannabis comme

traitement contre les rhumatismes, la constipation intestinale, les troubles du systme reproducteur

fminin, le paludisme, etc. (Touw, 1981). Outre ces applications, le mdecin chinois Hua T'o, (de 110

207 aprs JC) a utilis une solution de cannabis, pris avec du vin, comme anesthtique pendant la

chirurgie (Li, 1974). Mme si ce sont surtout les graines de la plante et son huile qui ont t utilisescomme mdicaments, contenant trs peu de 9-ttrahydrocannabinol (9-THC), lingrdient

psychoactif du cannabis. Ching Pen-Tsao fournit la preuve que les Chinois taient conscients des

effets hallucinognes du cannabis : Les "Ma-Fen" (graines contenant de la rsine) ; si pris en excs

vont produire des hallucinations (littralement voir les dmons ). Si pris sur une longue priode, va

permettre de communiquer avec les esprits et allger son corps." (Li, 1974, p. 446).


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En dehors de cela, il existe peu de rapports crits sur les effets psychotropes du cannabis dans les

anciens textes chinois. De toute vidence, le cannabis tait utilis lors des rituels chamaniques, qui

n'taient pas destines tre partags avec des personnes ordinaires, ni destins aux crits (Touw,

1981). En effet, selon les crits dun prtre et mdecin clbre Toaist du V sicle aprs JC, les fruits

empoisonns de cannabis (graines contenant de la rsine) ont t utiliss par les magiciens en

combinaison avec le ginseng pour visionner dans le temps et prdire les vnements futurs (Li,

1974, p. 446). Aprs la dynastie des Han, le chamanisme a peu peu disparu de la Chine de mmeque la connaissance de l'usage mdicinal du cannabis (Li, 1974; Touw, 1981). En revanche, le

chamanisme est rest un aspect culturel important au sein des tribus nomades et c'est probablement

par l'intermdiaire de ces personnes que le cannabis sest propag en Asie centrale et occidentale et

puis en Inde.

LInde est le pays, o lutilisation du cannabis sous forme de mdicament et de drogue rcrative est

arrive maturit. Le cannabis est considr comme l'une des cinq plantes sacres dans l'Atharva

Veda, un recueil de textes sacrs hindous, o il est dcrit comme une source de bonheur, de joie et

de libert (Touw, 1981). La plante tait considre comme envoy de Dieu et ce titre, utilise dans

de nombreux rites religieux pour vaincre les forces du mal (Aldrich, 1977). Tout au long des

nombreuses diffrentes rgions de l'Inde, le cannabis est galement un cadeau de prdilection

offrir au passage des sadhus (moines mystiques ou matres de yoga saints) et leur Dieu le plus

vnr, Shiva (Touw, 1981). Bien que les Indiens aient toujours utilis le cannabis pour des fins

religieuses, son application mdicale a probablement commenc autour de 1000 avant JC.

Initialement utilis comme analgsique, la liste de ses fonctions mdicales semble tre sans fin. A

titre dexemple, le cannabis tait souvent utilis en association avec d'autres plantes comme :

anticonvulsivant, tranquillisant, hypnotique, anti-inflammatoire, anesthsique, antibiotique,

stimulant de l'apptit, antiparasitaire, antispasmodique, digestive, diurtique, antitussif, et

expectorant (Zuardi, 2006) En fait, le cannabis a une telle importance dans l'Ayurveda ( systme de

mdecine traditionnelle faisant partie de l'Atharva Veda), au point dtre appel la pnicilline de la

Fig 1. a.Poterie nolithique de lpoque de Pan-po, Si-an, avec des traces de cannabis

(Li, 1974) b. Chausson fabriqu partir de fine fibre dor de cannabis trouv dans une

tombe Turfan, Sinkiang, 721 ap-JC. (from Li, 1974) c. Illustration dune plante de

cannabis avec un text decrivant ses fonctions datant de lpoque Chng-lei pn-tsao,1234 ap-JC. (from Li, 1974)

a b c


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mdecine ayurvdique (Touw, 1981, p. 6). Pour un usage rcratif, le cannabis est trs apprci

comme aphrodisiaque. Les Indiens taient bien conscients des effets psychotropes du cannabis et

ont utilis ses prparations sous trois formes diffrentes : le Bhang (compos de feuilles sches

infuses dans du lait), la Ganja (sommits fleuries femelles sches), et le Charas (prparation

compose de rsine pure extraite des fleurs femelles) (Touw, 1981). Pour augmenter les effets

hallucinognes, ces prparations ont t souvent utilises conjointement avec d'autres produits

psychotropes, tels que l'opium, le tabac, le vin, et quelques espces de plantes du genre Datura.

Contrairement l'Inde et la Chine, les informations crites sur l'utilisation du cannabis dans

l'Himalaya et le plateau tibtain sont moindres (Touw, 1981). Cependant, la plante tait considre

comme sacre au Tibet et fut un lment important de la mditation dans le bouddhisme tantrique

(Aldrich, 1977). De lopinion gnrale, l'utilisation du cannabis tait trs rpandue dans cette rgion

(Touw, 1981) dcrit plusieurs arguments qui justifient ce point de vue. Tout d'abord, la mdecine

indienne et ayurvdique en particulier a fortement influenc la mdecine tibtaine (Kirilov, 1893).

Les tibtains ont galement emprunt lexpertises de la mdecine chinoise, mais cette contribution

n'est que secondaire par rapport la mdecine indienne. Ensuite, la botanique tait un aspect

important de la pharmacope tibtaine (Meyer, 1977). En fin, vu labondance du cannabis dans la

rgion, il est trs probable que la plante ait t largement utilise. Sa grande abondance peut aussijustifier le fait que le cannabis n'tait pas remise en question dans la rgion tibto-himalayen, les

connaissances de la plante semblent tre acquit. En outre, les voyageurs ont frquemment

mentionns les plantations de cannabis prs des campements (Touw, 1981).

2.2 Utilisations rcentes

Aprs la description de son utilisation dans les temps anciens, les crits sur le cannabis ont cess

pendant plusieurs centaines d'annes. De l're chrtienne au XIXe sicle, seuls quelques textes sur

les proprits thrapeutiques du cannabis peuvent tre trouvs, principalement dans la littrature

africaine et arabe, ce qui indique une propagation de lutilisation du cannabis. En Europe, cependant,

la plante a t exclusivement utilise pour la culture des fibres (Zuardi, 20 06). Cest seulement audbut du XIXe sicle, que les premires rfrences au cannabis et ses proprits enivrantes et

Fig 2. ge du dbut de lutilisation du cannabis comme

mdicament (de Zuardi, 2006).


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mdicales ont fait leur apparition dans la littrature europenne (Mikuriya, 1969; Zuardi, 2006).

Tout porte croire que la rintroduction du cannabis comme mdicament a t restaure la suite

d'un article du Dr. W.O. O'Shaughnessy en 1839 (Mikuriya, 1969). En effet, le Dr. O'Shaughnessy a

servi en Inde pendant plusieurs annes en tant que mdecin, o il a fait connaissance du cannabis.

Fait intressant, il n'a pas seulement tudi la littrature disponible sur la plante, mais galement

effectu plusieurs expriences cliniques positifs : il a dcouvert que la plante pourrait tre utilise

contre l'arthrite rhumatode, ainsi que pour traiter les convulsions (Mikuriya, 1969; Zuardi, 2006).

Dans la dernire partie du XIXe sicle, plus de 100 articles ont t publis sur le potentiel

thrapeutique du cannabis. En outre, plusieurs socits pharmaceutiques commercialisaient les

teintures de cannabis et les extraits, et le cannabis a occup une place dans l' Analytical

Cyclopaedia of practical medicine de Sajou (1924). Dans ce livre, le cannabis tait dcrit comme

ayant trois proprits principales : sdatifs ou hypnotiques, analgsiques, et autres, y compris les

proprits damlioration de lapptit (Zuardi, 2006).

Aprs un engouement soudain, l'utilisation du cannabis a rgress de manire considrable au cours

des premires dcennies du XXe sicle. Plusieurs hypothses ont t avances pour expliquer cette

baisse, y compris une difficult d'obtenir des effets scientifiques reproductibles, l'introduction

d'autres mdicaments plus puissants, et l'augmentation de l'usage rcratif du cannabis (Mikuriya,

1969; Zuardi, 2006). En particulier, le dernier aspect fait suite donner lieu la loi sur la taxe de la

marijuana en 1937 aux tats-Unis, une loi restrictive sur la vente et l'utilisation du cannabis

(Mikuriya, 1969). En consquence des lois restrictives ont engendr la chute de la recherche dans le

domaine mdical (Mikuriya, 1969). Fait intressant, cependant, l'utilisation rcrative a connu une

hausse dans la deuxime partie du XXe sicle, en particulier parmi les jeunes gnrations (68% des

jeunes ont indiqu avoir consomm du cannabis au moins une fois en 1980 contre 5% en 1967)

(Zuardi, 2006). La dcouverte de la structure de 9-THC, par Gaoni et Mechoulam en 1964

toutefois suscit un intrt retrouv dans le sujet (Zuardi, 2006). Il en rsulte en 1988, la dcouverte

de rcepteurs cannabinodes dans le corps humain qui forment le systme de la membrane

plasmique, (le systme endocannabinoide (SEC), voir Chapitre 4), suivie par la dcouverte du premier

endocannabinoide, lanandamide, en 1992 (Devane et al., 1988; Devane et al., 1992). Dautres

dcouvertes phares de ces dernires dcennies lies la recherche sur le cannabis taient le clonage

de deux rcepteurs-types du SEC, CB1 et CB2 respectivement dcouvert en 1990 et 1992, et

lidentification de diffrents types d'endocannabinodes (DiMarzo et al., 2004). Ensemble, ces

dcouvertes ont conduit un regain d'intrt au sujet des proprits mdicinales du cannabis.Comme a t dit, il semble qu un nouveau cycle de lutilisation du cannabis commence (Zuardi,

2006, p 154).


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3. Plante de cannabis et analyse

3.1 Taxonomie

Mme si le cannabis est parmi les espces de plantes les plus anciennement cultives et largement

diffuss dans l'histoire humaine, sa taxonomie est encore en discussion (Clarke et Watson, 2007). Le

cannabis tait autrefois plac avec les orties dans la famille des Urticaceaeou avec les mres dans la

famille des Moraceae. Aujourd'hui, les houblons (Humulus) sont jugs les plus proches du cannabis

et sont maintenant les seuls reprsentants de la famille des Cannabineae(UNODC, 2009). Certains

botanistes plaident en faveur d'une classification polytypique du cannabis, et distinguent trois

espces diffrentes qui sont gographiquement isols : Cannabis sativa, Cannabis indica, et Cannabis

ruderalis (Schultes et al., 1975). La plupart des scientifiques considrent toutefois que le cannabis est

une espce monospcifique constitue de souches diffrentes qui finissent par appartenir une

mme espce : Cannabis sativa L. Ces diffrentes souches ou sous-espces, comprennent : C. sativa

spp. sativa, C. sativa spp. indica, C. sativa spp. ruderalis, C. sativa spp. spontanea, et C. sativa spp.

kafiristanca (Hill, 1983). En raison de la plasticit phnotypique et de la variabilit extraordinaire desplantes de cannabis, leur composition chimique et morphologique dpend non seulement de

facteurs hrditaires, mais aussi des conditions environnementales et des mthodes de culture

(exemples : la lumire, l'eau, les nutriments , la chaleur, l'espace de croissance,) (Schultes et al,

1975.; Clarke et Watson, 2007; ONUDC, 2009). En consquence, les plantes appartenant

diffrentes sous-espces sont souvent difficiles distinguer les unes des autres. De plus, ces

diffrentes sous-espces peuvent se croiser. Cest les raisons pour lesquelles, le nom Cannabis sativa

est souvent appliqu toutes les plantes de cannabis (ONUDC, 2009).

La plupart des plantes de cannabis sont dioques, c'est dire qu'elles sont mles (tamines) oufemelles (pistils) (Clarke & Watson, 2007). Les plantes monoique avec des fleurs mles et femelles

sur la mme plante, ne sont qu'occasionnellement trouves mais utilis extensivement dans la filire

industrielle de la production de fibres. Alors que certaines plantes peuvent atteindre jusqu' six

mtres, la plupart d'entre elles varient entre un et trois mtres de hauteur. En gnral, les plantes

femelles sont plus robustes, mais plus courtes que les plantes mles (ONUDC, 2009). De plus, les

plantes femelles possdent des plus hauts niveaux de l'ingrdient psychoactif 9-THC, et elles

produisent galement des graines qui sont utilises comme source de nourriture. Les plantes mles,

d'autre part, sont plus aptes la production de fibres (ONUDC, 2009). Pour avoir un aperu des

diffrentes parties d'une plante de cannabis, voir Figure 3.


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Fig 3.Dessin de Cannabis sativa L. par Mller (1887).

A Inflorescence mle (tamines) 7 fleur pistille montrant l'ovaire (coupe longitudinale)

B Fructifications de la plante femelle (pistil) 8 Graine (akne ) avec bracte

1 Fleur tamine 9 Graine sans bracte

2 Etamine (anthres et court filament) 10 Graines (vue de ct)

3 Etamine 11 Graine (coupe transversale)

4 Grains de pollen 12 Graines (coupe longitudinale)

5 Fleurs pistilles avec bracte 13 Graine sans pricarpe (peles)6 Fleurs pistilles sans bracte


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3.2 Phytocannabinodes

Cannabis sativaest une plante de famille avec une composition unique: environ 400 500 composs

ont t dtects exclusivement dans cette plante. Parmi eux, environ 70 80 composs terpeno-

phnol nomms collectivement phytocannabinodes (Izzo et al, 2009; Fisar, 2009.) (Remarque : les

chiffres exacts varient entre les rapports). Ces phytocannabinodes sont des mtabolites secondaires

de la plante qui sont reconnus par l'SEC corporelle. Ils induisent diffrentes rponses corporelles

associes la consommation du cannabis (voir aussi Chapitres 4 et 5) (Morimoto et al, 2007;. Fisar,

2009). Ces phytocannabinodes doivent tre distingus des endocannabinodes (prsents chez

lhomme et les animaux) et les cannabinodes synthtiques (fabriqus) (Fisar, 2009).

Sur la base de leur structure chimique, ElSohly et Slade (2005) ont divis les diffrents cannabinodes

vgtaux en onze catgories (voir Tableau 1). Plusieurs exemples bien identifis de ces groupes de

phytocannabinodes sont prsents (voir Figure 4), montrant galement leur structure chimique et

leurs effets. Les principaux constituants du cannabis sont le 9-THC et le cannabidiol (CBD) (Fisar,

2009). Le 9-THC est plus connu pour ses proprits psychotropes, agissant sur les deux types dercepteurs CB1 et CB2 du SEC. Les deux sous-groupes, le cannabinol (CBN) et le cannabichromne

(CBC) sont souponns davoirdes effets semblables ceux du 9-THC (Fisar, 2009). Le CDB, d'autre

part, est non psychotrope et a une faible affinit avec les deux types de rcepteurs, mais se prsente

comme un puissant antagonistes des CB1 et CB2 agonistes (Fisar, 2009). Les composs tels que CBN

et cannabigerol (CBG) sont aussi des constituants non psychotropes du cannabis. Les plantes de

cannabis contiennent ltat frais (non-sches) les cannabinodes sous forme dacides

carboxyliques, qui peuvent tre ensuite transforms par dcarboxylation aprs chauffage pour

obtenir ltat actif 9-THC (Fisar, 2009). Comme mentionn prcdemment, il existe dextraordinaire

varit de plantes de cannabis, tant dans leur composition chimique que dans leur morphologies,

ceci dpend de la souche, des conditions environnementales, et des mthodes de culture (Schulteset al., 1975;. Clarke et Watson, 2007; ONUDC, 2009). Une varit se distingue par les variations des

quantits et de la prsence des phytocannabinodes. De manire gnrale, 9-THC ou CBD est le

principal constituant et leurs concentrations dans les vgtaux est en moyenne de 1 12% (Frank &

Rosenthal, 1992). Le fait que les souches de cannabis diffrent par leur composition phyto-chimique

ceci est indiqu par le terme chmotype associe une plante ou souche spcifique a un certain

chmotype avec des prsence et quantits typiques de phytocannabinodes (Frank & Rosenthal,

1992).

Les phytocannabinodes sont principalement produits dans les tissus glandulaires des feuilles de

cannabis et entreposs dans des gouttelettes collantes, appeles glandes de rsine ou thricomes. Ces

glandes peuvent tre trouves sur la surface de toutes les parties du Cannabis sativa, sauf sur les

racines et les graines (Frank et Rosenthal, 1992). De manire gnrale, les glandes de rsine peuvent

tre diviss en trois types : les bulbeuses (15-30 m), capitules (25-100 m), et capitules tiges (150-

500 m). bulbeuses (15 30 m), capitules (25 100 m), et capitules tiges (150 500 m). Les

glandes de rsine des capitules tiges sont les seules visibles l'il nu, le reste peut tre ressentie

comme une couche collante au-dessus, par exemple, des feuilles (Frank et Rosenthal, 1992). Les

raisons de cette synthse unique et du stockage des phytocannabinodes sont inconnues, mais selon

une hypothse, ils participent des vnements physiologiquement pertinents tels que une dfense

contre les pathognes (CBD, CBG, et leurs acides sont des antibiotiques puissants) et contre les

herbivores (via leurs actions psychotropes) (Frank et Rosenthal, 1992;. Morimoto et al, 2007).


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Sous-groupesComposants connus

(approx. ~)

Cannabigrol (CBG) 7

Cannabichromne (CBC) 5

Cannabidiol (CBD) 7

Delta-9-trans-tetrahydrocannabinol (9-THC) 9

Delta-8-ttrahydrocannabinol (8-THC) 2

Cannabicyclol (CBL) 3

Cannabielsoin (CBE) 5

Cannabinol (CBN) 7

Cannabinoidiol (CBND) 2

Cannabitriol (CBT) 9

Divers 14

Tableau 1.Sous-groupes de phytocannabinodes identifis. Le nombre de

composants est approximatif, prcisant la taille des groupes respectifs

(donnes dElsohly et Slade, 2005).

Fig. 4.Diffrents phytocannabinodes, leurs date disolations et leurs mcanismes daction (illustrations

de : Di Marzo et al., 2004)


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3.3 Analyse qualitative du Cannabis

Le nombre considrable de cannabinodes dcouverts dans les espces de cannabis trouvent leurs

applications dans des domaines trs varis tels que la mdecine, la nutrition, la cosmtique et

lindustrie. Toutefois, pour soumettre ces composants dautres recherches, toutes les substances

actives doivent tre identifies, spares et facultativement purifies. Il existe plusieurs mthodes

pour identifier les composants du cannabis. Voici une caractrisation des plus rpandues.

3.3.1 Principes Gnraux de la Chromatographie

Les mthodes employes pour lanalyse de la composition des cannabinodes dun chantillon de

cannabis sappuient sur la chromatographie, technique de sparation des composants qui se

trouvent dans un mlange. Un systme chromatographique se compose de deux phases, lune

mobile et lautre stationnaire, non miscibles. La phase mobile passe par une phase fixe: la phase

stationnaire. Au dbut de lanalyse, un chantillon contenant de nombreux composants est introduit.

Ces composants passent rgulirement de la phase stationnaire la phase mobile et la frquence de

leur passage dune phase lautre dpend des proprits physiques et chimiques descomposants. Si

les composants se rpartissent de faon diffrentielle entre les deux phases ils vont se sparer en

raison des diffrentes vitesses de dplacement du aux poids des molcules ou composants

chimiques. Par exemple, si lun des composants est souvent situ dans la phase stationnaire il se

dplacera moins vite dans le systme chromatographique quun composant qui se trouve souvent

dans la phase mobile (Braam, 1994). Il existe plusieurs types de systmes de chromatographie. Ils se

diffrencient par leurs critres physico-chimiques de sparation et par la manire dont la sparation

se droule. Cette sparation est explique plus en dtail ci-aprs.

Les molcules prsentent dans la solution doivent prsenter des diffrences afin de crer unedisparit dans la rpartition entre les phases mobile et stationnaire et que la sparation puisse avoir

lieu. Selon la matrice choisie pour la phase stationnaire, les molcules peuvent tre spares en se

basant sur leurs caractristiques, par exemple leur taille, leur charge ou leur hydrophobicit. Cinq

diffrentes matrices sont traites ci-dessous.

a)Adsorption sur matriel solide

Les composants prsents dans lchantillon sont adsorbs sur la phase stationnaire. Ici, ladsorption

consiste en ladhsion des atomes, des ions et des molcules la surface. Cette adsorption peut tre

due des interactions hydrophobiques, lectrostatiques et van der Waals . La phase mobile estsoit gazeuse soit liquide (Braam, 1994).

b) Aptitude se dissoudre dans un liquide

Les composants se dissolvent en une couche immobile de solvant organique. La phase mobile peut

tre liquide ou gazeuse (Braam, 1994).

c)Echange dions

Si le mlange contient des constituants ionogniques, ceux-ci peuvent tre adsorbs pour charger les

groupes du systme chromatographique (Figure 5). La phase stationnaire est forme de charges

positives concentres sur les parois. Avec cette technique, sparer par exemple les acides amins


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chargs ngativement des acides amins chargs positivement est possible (Davis, Universit de

Californie, 2011).

d)Taille des constituants

Cette technique est utilise pour sparer les molcules de tailles diffrentes. La phase mobile qui

contient un mlange de molcules passe par des pores de taille diffrents. Les molcules de petite

taille traversent plus de pores et avancent donc plus lentement vers la direction voulue (Figure 6).

e)Affinit biologique

En revtant le systme de molcules pour lesquelles les composants spcifiques dun chantillon ont

une affinit, ces constituants spcifiques demeurent dans le systme alors que les autres composants

sont limins par lavage. Ainsi, les mcanismes de sparation et de purification sont raliss.

Laffinit est base sur linteraction rversible protine-ligand (Figure 7a). Le ligand est gnralement

li par covalence une matrice dans la colonne. Les molcules lies aux ligands dans la colonne

peuvent tre lues, dtaches, de deux manires. Lune des manires implique lajout de ligands

libres la phase mobile. Par consquent, les ligands libres et les ligands lis de la colonne entrent en

comptition pour les sites de fixation et les molcules libres purifies se dtachent de la colonne et

se fixent sur le ligand libre (Figure 7). Les ligands libres et les molcules purifies sont rejets de la

colonne par lavage. Lautre mthode utilise pour dtacher les molcules lies consiste adapter le

pH de la phase mobile. Ceci affaiblit linteraction entre les molcules et le ligand li de la colonne.

Vous trouverez sur la Figure 7b des exemples de ligands pouvant tre utiliss pour la

chromatographie par affinit et des molcules qui peuvent tre spares et purifies laide de cette

technique.

Fig 5.Chromatographie changeuse dions.

a. a. Le mlange dacides amins se dplace sur la surfaceavec les cations immobiliss. b.Les acides amins chargs

ngativement se lient aux cations de la surface. c.

Sparation des acides amins chargs ngativement. (de

lUniversit UC Davis (Universit de Californie), 2011).

a b c

Fig. 6. Chromatographie

dexclusion, utilise pour

sparer les molcules en

fonction de leur taille (de

Brian, 2011)


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Fig 7. a.The bio affinity chromatography when the selective elution with ligand in the mobile phase is used

to detach the separated and purified molecules from the column (from Department Chemistry and

Biochemistry, University Arizona, 2011). b. Exemples de ligands qui peuvent tre utiliss en

chromatographie par affinit et de molcules qui peuvent tre spares et purifies avec cette technique

(daprs le Dpartement de Biochimie, Universit Wageningen, 2011).

a b


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3.3.2. Types de Chromatographie

La chromatographie peut tre ralise selon deux processus : la chromatographie par colonne et la

Chromatographie sur couche Mince (CCM). Elles sont prsentes ci-aprs.

Chromatographie sur colonne

Dans ce cas, la sparation a lieu dans la colonne. Lorsquune particule a traverse toute la colonne

elle est perue par un dtecteur. Il existe deux types de colonne: les colonnes capillaires et les

colonnes garnissage. Les colonnes capillaires contiennent une couche de matriau de la phase

stationnaire sur la paroi interne de la colonne tandis que les colonnes garnissage sont remplies

entirement de granuls qui agissent ou comme un matriau de la phase stationnaire ou sont lis au

matriau de la phase stationnaire. La chromatographie sur colonne capillaire est en gnrale utilise

pour la chromatographie en phase gazeuse (Figure 8a) et la chromatographie sur colonne

garnissage est utilise a fois pour la chromatographie en phase gazeuse et la chromatographie

liquide (Figure 8b et 8c). Si le garnissage de la chromatographie sur colonne garnissage se compose

de trs petits granuls, une forte pression est ncessaire pour le dplacement de la phase mobile

travers la colonne. On appelle ce processus la Chromatographie en Phase Liquide Haute Pression

(CLHP) ou encore Chromatographie en Phase Liquide Haute Performance (CLHP) car on peut

obtenir une sparation de haute qualit (Braam, 1994).

Fig 8. a. Une colonne garnissage, chromatographie liquide (Universit KindSaud, 2011) b.

chromatographie sur colonne capillaire : aperu des instruments avec un grossissement de la colonne

capillaire o trois composants ont t spars ; on voit ainsi apparaitre trois pics sur lordinateur. c.

Chromatographie en phase gazeuse : lillustration laisse voir plusieurs choix de coupes transversales de la

colonne capillaire (de Linde, 2011).


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Chromatographie sur couche mince (CCM)

En CCM, la phase stationnaire est prsente sur une couche, immobilise sur une plaque. Grce aux

forces capillaires, la phase mobile devient un fluide qui traverse la phase stationnaire. Compar la

chromatographie sur colonne, le processus est habituellement arrt quand les composants ainsi

spars sont toujours sur la plaque (Image 9). La chromatographie sur couche mince haute

performance (CCMHP) est le rsultat des progrs raliss avec cette technique (Braam, 1994).

3.3.3 Analyse des cannabinodes

L'analyse de la composition d'un chantillon de cannabis est gnralement base sur la

chromatographie en phase gazeuse (CPG), la CLHP ou la CCM comme montr auparavant. Afin

d'extraire des cannabinodes d'un chantillon, plusieurs solutions peuvent tre utilises, comme

l'thanol (Fischedick et al., 2009), l'ther de ptrole, le mthanol, le benzne, une mixture de

chloroforme et de mthanol ou une mixture de n-hexane et de mthanol (Raharjo & Verpoorte,

2004).

Chromatographie en phase gazeuse

Les cannabinodes sont bio-synthtiss enzymatiquement l'intrieur de la plante sous forme

d'acides carboxyliques. Les cannabinodes neutres sont forms grce la dcarboxylation des formes

acides par la chaleur, l'exposition la lumire et par stockage (Fischedick et al., 2009). On appelle

dcarboxylation l'extraction des cannabinodes acides des groupes carboxyles, ayant pour rsultat

leur conversion en cannabinodes neutres (Hazekamp, 2008). En injectant l'chantillon d'une analyse

CPG, la dcarboxylation se fait automatiquement (Raharjo & Verpoorte, 2004). Quand on utilise une

CPG, une drivatisation est ncessaire afin d'analyser la fois les cannabinodes neutres et acides. La

Fig 9.Principe de la CCM

L'image de gauche prsente la situation avant la

rvlation. Les chantillons appliqus sont reprsents

par les points noirs et la phase mobile se trouve sous

l'chantillon (ligne bleue). Puis la plaque est rvle

(indique par la flche bleue). L'image de droite

prsente la plaque aprs la rvlation. Chaque point

reprsente un composant de l'chantillon (image

ralis par lauteur).


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drivatisation implique que certains composants soit estrifis, silans ou actyls (Groupe des

Structures Molculaires, Universit du Kansas, 2011). Elle est utilise pour crer des composs

hautement polaire et suffisamment stable et volatile afin de faciliter une analyse CPG sans utiliser de

dcomposition thermique ou de conversions en drivs(Scott, 2011). Les mthodes de dtection

communment utilises pour une CPG sont le dtecteur ionisation de flamme (DIF) ou la

spectromtrie de masse (SM). Le DIF est principalement sensible aux hydrocarbures comme les

cannabinodes. Dans une flamme, les hydrocarbures engendrent des ions qui rendent la flamme

lectro conductrice. Cette conductivit peut tre mesure en plaant deux lectrodes sur la flamme.

La conductivit mesure diffre selon les hydrocarbures. Cette diffrence est due aux disparits de

tailles et de groupes fonctionnels qui engendrent des quantits distinctes d'ions gnrs (Braam,

1994).

Chromatographie en phase liquide haute performance (CLHP)

Grce la CLHP, il est possible de mesurer les formes acide et neutre d'un cannabinoide

simultanment sans utiliser de drivatisation (Hazekamp, 2008). La phase mobile est gnralement

un gradient de mthanol et d'eau avec une hausse linaire de la concentration de mthanol au fil du

temps. En ajoutant de l'acide actique pendant la phase mobile, on facilite la sparation des 9-TH et

des acides 9-TH, on peut ainsi les dtecter simultanment (Raharjo & Verpoorte, 2004). Les

cannabinodes spars sont dtects par UV- ou dtecteur photodiodes. Ce dtecteur mesure

l'absorption des chromophores, une lumire absorbant le groupe d'une molcule, prsents dans les

cannabinodes(Hezler, 2000). La rsolution de sparation d'une CLHP est infrieure celle d'une CPG

ce qui entrane des chevauchements de pics suite une analyse CLHP. Afin de surmonter ce

problme, on peut utiliser une MS afin de diffrencier les chevauchements de pics (Hazekamp,

2008). Un autre avantage de la CLHP sur la CPG tant la limite de dtection souvent plus leve pour

les analyses usant de la CLHP (Raharjo & Verpoorte, 2004). Le temps de procdure plus long de la

CLHP est un dsavantage compar la CPG(Raharjo & Verpoorte, 2004).

Chromatographie sur couche mince (CCM)

La CLHP et la CPG sont des mthodes ncessitant des quipements complexes et coteux pour les

analyses. La CCM, d'un autre ct, peut tre utilise avec des instruments simples et peu coteux.

Nanmoins une version amliore existe, appele CCMHP, qui utilise des machines afin d'obtenir de

meilleurs rsultats et produire des mesures plus facilement reproductible. La CCMHP est utilise

pour l'analyse des cannabinodes. Les instruments utiliss dans ce cas sont des applicateursd'chantillons automatiss, afin d'viter les carts entre la taille des points et leur localisation, ainsi

qu'un densimtre et un scanner UV pour l'analyse des plaques (Fischedick et al., 2009). Le

densimtre est utilis pour quantifier les rsultats (Fischedick et al., 2009). Il mesure la densit

optique sur la plaque, qui est plus leve dans le cas o plus de lumire est absorbe. Quand on veut

obtenir des rsultats la fois sur les cannabinodes neutres et acides, l'chantillon doit tre mesur

deux fois, une fois avec, et une fois sans la dcarboxylation. La dcarboxylation est effectue aprs

que les cannabinodes aient t extraits (Fischedick et al., 2009). Bien que ces instruments

permettent une meilleure qualit de mesure, ils ne sont pas ncessaires pour une analyse CCM.


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Lentreprise Alpha-CAT (Cannabinoids Analysis Test) a dvelopp un kit d'analyse pouvant

dterminer la composition des cannabinodes partir d'chantillons. Ce kit est une forme de CCM. Il

a t dvelopp car aucun instrument coteux ni aucune connaissances scientifiques ne sont

ncessaire pour raliser une analyse avec ce kit danalyse. Par consquent, il peut tre utilis par

tous ceux qui voudraient analyser la composition et la concentration dun MBC, par exemple les

prparateurs, les pharmaciens, les docteurs, les patients Une empreinte est un rsultat qualitatif

et peut tre obtenue sans dcarboxylation dans ce cas l, les cannabinodes sous forme dacides

carboxyliques apparaitront.

Mais quand on veut obtenir des rsultats quantitatifs, chaque chantillon devra tre mesur deux

fois, une fois avec, et une fois sans dcarboxylation. Cette dcarboxylation peut tre obtenue en

plaant l'chantillon sur une feuille d'aluminium dans un four pendant approximativement quatre

minutes. Si l'chantillon est laiss trop longtemps dans le four, des produits de dgradation vont se

former. Au contraire, si l'chantillon n'est pas laiss assez longtemps dans le four, la dcarboxylation

ne sera pas complte et la quantification ne sera pas ralisable. Un rsultat exemplaire est

visualisable sur l'illustration 10a. A la place d'un applicateur d'chantillons automatiss, le kit

Fig 10. a. Profil de composition d'un chantillon de cannabinode, obtenu en utilisant un kitd'analyse (Alpha-CAT, 2011), sans (#1) et avec (#2) dcarboxylation.b. Cannabinodes pouvant

tre dtects avec le kit ; la valeur Rf dans la seconde colonne indique la localisation du point sur

la plaque alors que les couleurs sont lists dans la troisime colonne (Alpha-TAC, 2011).

a b

THCA

CBDA

CBNA


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contient des tubes capillaires qui occupent 2l. Avec le tube capillaire, l'chantillon est observable

sur la plaque, un centimtre du bas et au moins un demi-centimtre du bord. La plaque est place

dans une chambre de dveloppement avec trois millilitres de solution de dveloppement, c'est la

phase mobile. La plaque se dveloppe en 23 minutes environ (Alpha-CAT, 2011). La dtection est

effectue avec un colorant, slectif pour la visualisation des cannabinodes. Les cannabinodes qui

peuvent tre dtects avec ce kit sont THC, THCV, CBD, CBN, CBG, CBC et leurs acides

correspondants. Chaque cannabinoide ragit diffremment avec le colorant qui prend des couleurs

distinctes. La liste exacte des cannabinodes et leurs couleurs respectives sont reprsents dans le

tableau 10b (Alpha-CAT, 2011).

4. Systme endocannabinoide

4.1 Prsentation du systme endocannabinoides

Bien que les cannabinodes soient utiliss depuis des millnaires dans le traitement de la douleur et

d'autres symptmes, leurs mcanismes restent obscurs. Aprs avoir dcouvert que les composantsactifs du cannabis avaient un grand impact sur le SEC de notre corps, la plante de cannabis est

nouveau devenue intressante d'un point de vue mdical. Le SEC semble tre essentiel pour une

grande partie, voir entirement, des processus physiologiques du corps humain, incluant l'apptit, la

sensation de douleur, l'humeur, la mmoire et l'oubli. La premire rfrence concernant le SEC est

apparue la fin des annes 80, lorsque des cannabinodes agonistes putatifs ont t crs afin de

poursuivre les recherches sur les rcepteurs endocannabinodes (Matsuda et al., 1990). En 1990, le

rcepteur cannabinoide-1 (CB-1) a t clon et son rle dans le systme nerveux central (SNC) fut

confirm (Matsuda et al., 1990). Trois ans plus tard, le clonage et la caractrisation du second

rcepteur, nomm CB-2, fut un succs (Munro et al., 1993). Le SEC est prsent parmi de nombreusesespces animales au sein de divers groupes, incluant les mammifres, les oiseaux, les poissons et les

reptiles (McPartland et Glass 2003).

Encadr 1. GlossaireRcepteurs ionotropiques: rcepteurs comparables des canaux, une sous-classe de rcepteurstransmembranaires qui s'ouvrent par liaison agoniste et travers desquels des ions tels que NA+, K+et/ou Ca2+ peuvent passer de faon trs cible. Les rcepteurs ionotropiques situs dans les synapsesconvertissent le signal chimique des neurotransmetteurs au niveau pr-synaptique directement et trsrapidement en signal lectrique post-synaptique.

Rcepteurs mtabotropiques: Sept rcepteurs transmembranaires qui se couplent en protines G, etdmarrent une avalanche biochimique intracellulaire aprs son activation par un ligand agoniste. Ilsmodulent des voies tels que l'AMPc-protine kinase A (via Gs ou Gi), le diacylglycrol-protine kinase C(via Gq) et l'inositol 1, 4,5-trisphosphateCa2+ (via Gq).Canal de calcium dpendant du voltage (VDCC): canaux calciques permables dans les cellulesmettrices, qui peuvent tre stimuls afin de crer un faible courant lectrique (comme dans les fibresmusculaires et les neurones).Canaux transient potentiel rcepteur (TRP): une grande famille de membrane cellulaire, canaux decations de nombreux types de cellules humaines et animales. Ils fonctionnent comme des rcepteurscapables de percevoir une varit de sensations comme la douleur, diffrents types de gots, la pressionet la vue. De plus, ils sont utiliss comme des thermomtres molculaires afin de ressentir le chaud ou lefroid.Message rtrograde: phnomne o la molcule de signalisation (signal) voyage d'un neurone

postsynaptique un neurone pr-synaptique.


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Le SEC est compos de trois lments principaux: les rcepteurs cannabinodes, les

endocannabinodes et les enzymes qui synthtisent et altrent les endocannabinodes (Di Marzo et

al., 2004). L'lment le plus important est reprsent par les rcepteurs, responsable d'une

transduction adquate des molcules mettrices de signaux l'intrieur des cellules mettrices. Les

rcepteurs endocannabinodes font partis de la membrane cellulaire, ainsi la perception

extracellulaire des molcules est envisageable. Les rcepteurs cannabinodes sont diviss en deux

groupes distincts: (1) les rcepteurs cannabinodes mtabotropiques (RCM) et (2) les rcepteurs

cannabinodes ionotropiques (RCI) (voir encadr 1) (Akopian et al., 2009).

Le second lment du SEC est reprsent par les molcules mettrices, appeles ligands endognes

ou endocannabinodes. Les molcules de ligands sont capables de se lier au rcepteur et d'ainsi

stabiliser la conformation du rcepteur. Une conformation stable du rcepteur induit une activation

ou une inhibition, dpendante du type de rcepteur et de ligand, mais aussi d'autres protinesassocies l'vnement de reconnaissance. Gnralement, les ligands activant les rcepteurs sont

Fig 11. Le signal neuromodulatoire des endocannabinoides dans

le cerveau (adaptation de Guzman, 2003, p. 747).

Abbreviations: NT, neurotransmitteur; mR, metabotropique

recepteur; iR, ionotropique recepteur; T, membrane de systme

de transport non identifi; FAAH, amide d'acide gras hydrolase;

AEA, anandamide; 2-AG, 2-arachidonoylglycrol; AA, acide

arachidonique ; Et, ethanolamine


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appels agonistes, et les inhibant sont appeles antagonistes (Demuth et Molleman, 2005). Les

ligands sont secrts par des cellules spcialises chez les mammifres. Quatre types de ligands

endognes (agonistes) ont t dcrits jusqu' maintenant: (1) lanandamide (AEA,

arachidonoylethanolamide), (2) 2-arachidonoylglycrol (2-AG), (3) virodhomine (o-arachidonoyl-

thanolamine) et (4) dopamineN-arachodonoyl (NADA) (Jiang et al., 2007).

Pour produire des cannabinodes endognes et les dgrader aprs l'activation des rcepteurs, on a

besoin d'enzymes afin d'assurer et rguler la synthse du ligand, son transport et sa dgradation. Ces

enzymes sont donc le troisime lment principal dans du SEC (Di Marzo et al., 2004). Outre les

ligands endognes, les composants actifs vgtaux ainsi que les composants synthtiques similaires

aux ligands endognes peuvent se lier aux rcepteurs. Ainsi, les composants actifs de la plante de

cannabis peuvent agir comme modulateurs du SEC. La premire famille de rcepteurs de

cannabinoide identifie (voir encadr 1) tait les rcepteurs coupls aux protines G (RCPG), qui

possdent sept large branches transmembranaires (Howlett et al., 2002) et contiennent les CB1, CB2,

GPR55 (Ryberg et al., 2007), et peut-tre GPR119 (Godlewski et al., 2009) ainsi que des rcepteurs

activs par les prolifrateurs de peroxysomes (PPARs) (Pertwee, 2010). Les RCPG englobent une

grande famille de rcepteurs transmembranaires de protines qui dtectent les molcules

extracellulaires et activent des canaux de signaux de transduction et, ventuellement, des rponses

cellulaires. On trouve les rcepteurs coupls aux protines G seulement dans les eucaryotes, y

compris dans les levures et chez les animaux. Il y a deux voies de transduction du signal impliquant

les rcepteurs coupls aux protines G: celle de l'AMPc et celle du phosphatidylinositol (Demuth and

Molleman, 2006). L'AMP cyclique, produite lorsque la cellule active de l'enzyme adnylate cyclase qui

catalyse les molcules ATP, est un messager secondaire trs important dans le mtabolisme

cellulaire.

Les rcepteurs mtabotropiques CB1 et CB2 sont coupls en Gi/o (protine G inhibitrice rgulatrice)

par le biais de la sous-unit , ils inhibent l'adnylate cyclase et stimulent les protines kinases

actives par des agents mitognes. De plus, le CB1 est coupl l'inhibition des canaux Ca2+, active

par tension lectrique et par la stimulation l'intrieur des canaux K+ (Mackie et al., 1995). Les

rcepteurs CB1 se trouvent en grande abondance l'intrieur de certaines rgions du cerveau. En

consquence, les rcepteurs CB1 ont t isols dans l'hippocampe, les noyaux gris centraux

(striatum, substantia nigra, globus pallidus), le cortex crbral (prdominant dans le cortex

prfrontal), l'amygdale et le cervelet (Herkenham et al., 1990; Glass et al., 1997; Tsou et al., 1998;Eggan et Lewis, 2007). L'expression crbrale des CB1 montre le rle du SEC l'intrieur du cerveau

(Guzmn, 2003). Les neurones postsynaptiques synthtisent (lis la membrane) les prcurseurs des

endocannabinodes et des enzymes spcialiss les attachent afin de relcher ces endocannabinodes

actifs, soit avec des AEA soit avec des 2-AG (Guzmn, 2003). Les endocannabinodes agissent ensuite

comme des messagers rtrograde (voir encadr 1) en liant les rcepteurs cannabinodes CB1 pr-

synaptiques, dont l'activation a tendance inhiber les canaux Ca2+ sensible la tension lectrique et

l'activation des canaux K+. Cela diminue la dpolarisation de la membrane et l'exocytose, et inhibe

ainsi la libration des neurotransmetteurs (dont le glutamate, dopamine, l'actylcholine et l'acide

gamma-aminobutyrique). L'inhibition de neurotransmetteurs physiologiquement important nuit certains processus tels que l'apprentissage, le mouvement ou la mmoire. La dgradation des


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endocannabinodes est orchestre par lamide d'acide gras hydrolase s (FAAH) (Cravatt et al., 1996).

Les enzymes de dgradation se situant dans les neurones postsynaptiques, les ligands

endocannabinodes doivent d'abord tre transfrs via le systme de transport de la membrane.

Pour la reprsentation graphique des mcanismes, voir image 11 (Guzman, 2003).

4.2 Rcepteurs cannabinodes

Les rcepteurs CB1 ont galement t identifis dans la rate et les amygdales (Galiegue et al., 1995),

le petit intestin du cochon dinde(Pertwee et al., 1996a), la vessie de la souris (Pertwee & Fernando,

1996), le canal dfrent de la souris (Pertwee et al., 1996b), le systme nerveux sympathique (Ishac

et al., 1996; Vizi et al., 2001), les cellules musculaires lisses du hamster (Filipeanu et al., 1997), les

cellules musculaires lisses vasculaires du chat (Gebremedhin et al., 1999) et en faible quantit dans la

glande surrnale, les cellules du systme immunitaire, le tissu vasculaire, le cur, la prostate,

l'utrus et les ovaires (Gerard et al.,1991; Galiegue et al., 1995; Liu et al., 2000). Le systme nerveux

priphrique est impliqu dans des processus tels que la perception de la douleur priphrique(nocicepteurs priphriques), le tonus vasculaire et intraoculaire (De Petrocellis & Di Marzo, 2010).

Par exemple, tant donn que le CB1 est prsent dans les terminaisons nerveuses cholinergiques de

l'estomac, du duodnum et du clon, l'inhibition des rcepteurs bloquent la libration

d'actylcholine (Di Carlo & Izzo, 2003). Au sein du systme nerveux, l'actylcholine active les muscles

et se trouve tre un neurotransmetteur majeur du systme nerveux autonome. Ainsi, le blocage du

systme de libration de l'actylcholine pourrait tre li la relaxation musculaire et pourrait avoir

un rle physiologique dans le contrle des vomissements (Darmani, 2010). Le niveau de CB1,

cependant, est dpendant de l'ge (Heng et al., 2011). La preuve de ce changement n'a t montr

qu'au niveau du cortex, le niveau est au plus haut pendant l'adolescence et baisse ensuite l'geadulte (Heng et al., 2011).

CB2 a d'abord t considr comme le "rcepteur cannabinoide priphrique" avec une expression

exclusive de CB2 sur les cellules du systme immunitaire bien suprieur celle de CB1. Il a t trouv

que le rcepteur CB2 est prsent dans la rate, les amygdales et le thymus (Sylvaine et al., 1995) ainsi

que dans des cellules immunitaires telles que les monocytes, les macrophages, les cellules B et les

cellules T (Miller and Stella, 2008). Cependant, de rcentes tudes questionnent l'absence de CB2

dans le SNC. Par exemple, il est maintenant admis que des CB2 sont produits dans les cellules

microgliales pendant une neuro-inflammation. De plus, le rcepteur CB2 mRNA a t signal

l'intrieur des cellules crbelleuses granulaires(Skaper et al., 1996),dans les cultures d'endothlium

crbrovasculaire (Golech et al., 2004) et faible niveau dans le gris de priaqueducal (PAG), le

thalamus, le striatum, le cortex, l'amygdale et l'hippocampe (Ibrahim et al, 2005). Cependant, le

niveau d'expression de CB2 dans les neurones reste controvers (Atwood & Mackie, 2010). Du fait

d'une expression spcifique, l'activation du rcepteur CB2 a t prouve dpourvue d'effets

secondaires dans la mdiation du SNC, telles que la catalepsie, l'hypothermie et la mobilit rduite

rsultant de l'activation du rcepteur CB1(Malan, 2001). Pour cette raison, les rcepteurs CB2

reprsente une alternative dans les interventions thrapeutiques non psychotropes. L'activation de

ces rcepteurs dclenche une activation prolonge au niveau de la biosynthse de cramide, ce qui a

un impact sur la rgulation du poids, la dpense nergtique et le syndrome mtabolique (Yang et

al., 2009).


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Il a t suppos qu'aprs une lsion nerveuse (stimulation), les rcepteurs CB1 et CB2 sont

synthtiss dans le corps des cellules de ganglions de la racine dorsale et rapidement transports

jusqu'aux terminaisons nerveuses o ils sont activs (Wotherspoon et al., 2005). Par consquent, les

CB1 et CB2 priphriques agissent comme des nocicepteurs. Un nocicepteur est un capteur qui

rpond un stimulus potentiellement nfaste (il dtecte des changements mcaniques, thermiques

ou chimiques suprieur un niveau seuil) par activit affrente au niveau du systme nerveux

central et priphrique. Ce processus, appel nociception, est l'origine de la perception de la

douleur (Kreitler et al., 2007). Le mcanisme de libration de la douleur est expliqu par l'expression

des rcepteurs au niveau des canaux GABA pr-synaptique; l'activation rduit la probabilit de

libration de neurotransmetteur. En consquence direct de cette baisse de GABA, la libration de

glutamate semble augmenter, ce qui a pour rsultat une anti-noception induite reconnue pour son

comportement analgsique(Palazzo et al., 2010).

4.3 Nouveau rcepteurs cannabinodes

Des recherches plus pousses montrent que le systme est encore plus compliqu. Des tudes

dmontrent qu'un grand nombre des effets des cannabinodes ne peuvent tre simplement attribus

aux CB1, CB2 et aux mtabotropiques RCPG. D'autres types de rcepteurs doivent exister afin

d'expliquer les diffrentes affinits des ligands et les divers mcanismes de signalisation. De plus,

l'action constitutive de certains rcepteurs a t montr, cela rsulterait de l'accouplement de

diffrents protines G (Demuth and Molleman, 2005). Le rcepteur candidat GPR55, aussi appel

rcepteur orphelin GPR55, est coupl G13 (Ryberg et al., 2007). Seuls quelques ligands connus

peuvent activs le rcepteur. L'activation la plus leve a t observe quand CP 55940 (lecannabinoide synthtique qui mime la molcule de THC a t appliqu. Le rcepteur rgule

l'activation de plusieurs protines impliques dans un large ventail d'vnements cellulaires, telles

que la croissance dune cellule et la rorganisation du cytosquelette (Ryberg et al., 2007). De plus,

certains rcepteurs, comme le rcepteur orphelin humain GPR119, ont une relation phylogntique

proche des rcepteurs CB1 et CB2 (Godlewski et al., 2009). GPR119 est coupl Gs, ce qui mne

une augmentation d'AMPc intracellulaire, une stimulation de l'adnylyl-cyclase et une augmentation

de l'activit de la protine kinase A (Godlewski et al., 2009). GPR119 est principalement activ par

l'oleylethanolamide (OEA) agoniste. Il a t montr que l'OEA active d'autres rcepteurs

cannabinodes, comme le rcepteur vanilloide de type 1 (examin plus loin), cependant, il n'y a

aucune preuve qu'ils activent les rcepteurs CB1 et CB2 (Ambrosini et al., 2010). Le SNC est protge

des lsions ou des infections par microglie, un type de cellule gliale avec un rservoir de

macrophages du cerveau et de la moelle pinire. Les microglies actives subissent une migration

dirige vers les tissus affects.

De nombreux terminaux, tels que les axones sympathiques et les fibres moussues de

l'hippocampe, sont rguls par les deux rcepteurs cannabinodes mtabotropes (RCPG) et

ionotropes (RCI) (Guzman, 2003). Ainsi, la seconde famille de rcepteurs cannabinodes, aprs la

famille mtabotrope, est reprsente par les RCI. ce jour, la famille RCI se compose d'au moins cinq

rcepteurs cannabinodes. Ces rcepteurs sont membres de la famille des canaux TRP (voir l'encadr

1). Les canaux TRP sont une grande famille de canaux ioniques ligand-dpendants qui gnrent un


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flux entrant de cations lors de l'activation. La majorit des RCI se trouvent dans les neurones

sensoriels nociceptifs, qui peroivent et ragissent des stimuli nocifs, tels que mcaniques,

thermiques et chimiques (Akopian et al., 2009). Par consquent, l'activation des neurones sensoriels

par les cannabinodes d'origine vgtale, par courants entrants gnrs par ces RCI, pourrait

entraner la nociception et, finalement, la perception de la douleur (Akopian et al., 2009). Cependant,

le(s) mcanisme(s) molculaire (s) de ces effets demeurent(nt) obscure(s).

TRPV1 et TRPA1 sont les rcepteurs ionotropes les plus connus. Ils sont activs par des

concentrations de cannabinodes distincts de l'ordre du M au nM, tandis que les CB1 et CB2

mtabotropes sont activs par une concentration au-del d'un seuil de 1 nM (tableau 2) (Akopian et

al., 2009). Des recherches plus pousses sont ncessaires afin d'obtenir une meilleure

comprhension de la fonctionnalit SEC.

Tableau 2. L'action des cannabinodes (de type endogne, vgtales et synthtiques) sur lesrcepteurs cannabinodes ionotropes et mtabotropes (donnes provenant de Akopian et al.,

2009). Abrviations: RCI, rcepteur cannabinode ionotrope, RCM, rcepteur cannabinode

mtabotrope, NADA, W-arachidonoyle-dopamine, ACEA, A9-THC, delta (9)-

tetrahydrocannabinol

Cannabinoide Type Action sur RCI Action sur RCM Courranta

Anandamide Endogne TRPV1>0.3 Mb CB1; CB2>10 nM

200500

pA

NADA Endogne TRPV1>10 nM CB1; CB2>100 nM300700

pA

ACEA Synthtique TRPV1>5 M CB1>1 nM300700

pA

9-THC Vgtal TRPV2; RPA1>10 M CB1; CB2>10 nM

100200

pA

Cannabidiol Vgtal TRPV2; TRPA1>10 M non applicable50100

pAa: Valeur approximative des valeurs des courants dans les neurones sensorielsb:Les valeurs indiques reprsentent les seuils de concentration de cannabinodes d'activation

des rcepteurs


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5. Potentiel de la mdecine base sur les cannabinodes pour la sant et les maladies

Le SEC dcrit dans la section prcdente, exerce une fonction neuromodulatrice importante dans

diffrentes zones du cerveau et est galement connu pour tre impliqu dans la rgulation d'autres

organes situs en priphrie, comme le cur, le tractus gastro -intestinal, l'utrus et les ovaires. Plus

important encore, moduler l'activit du SEC s'est avr prometteur en termes thrapeutiques dans

un large ventail de maladies et d'tats pathologiques disparates, depuis les troubles de l'humeur et

de l'anxit, la douleur neuropathique, la sclrose en plaques et les lsions de la moelle pinire,

jusqu'au cancer, l'athrosclrose, l'infarctus du myocarde , la pression intra-oculaire leve, au

glaucome, au syndrome mtabolique, et l'ostoporose, pour n'en nommer que quelques-uns. Un

obstacle au dveloppement de MBC est le caractre psychoactive des agonistes d'origine vgtale ou

synthtique, par l'intermdiaire des rcepteurs CB1. Toutefois, ce problme ne se pose pas lorsque

l'objectif thrapeutique est obtenu par traitement avec un antagoniste d'un rcepteur CB1, comme

dans l'obsit. Les proprits psychoactives peut aussi tre absentes lorsque l'action des

endocannabinodes est amliore indirectement par le blocage de leur mtabolisme ou de leurtransport. L'utilisation d'agonistes slectifs des rcepteurs CB2, qui n'ont pas de proprits

psychoactives, pourrait reprsenter une autre possibilit prometteuse pour certains troubles. De nos

jours, plusieurs MBC sont utilises dans des essais cliniques (voir encadr 2). Dans ce chapitre, nous

donnons un aperu des fonctions rgulatoires du SEC en matire de sant et de la maladie.

Encadr 2. Liste des MBC qui sont utiliss dans les essais cliniques (Adapt de: Hazekamp & Grotenhermen, 2010)

Cannabis (sommits fleuries sches de la plante femelle, ex : Bedrocan): le cannabis utilis des fins mdicales a

t standardis. Le principal moyen (mdicalement) de l'administration est par inhalation de fum ou de vapeur.THC (delta-9-ttrahydrocannabinol): d'un point de vue pharmacologique et toxicologique, il est le cannabinode le

plus important, principalement utilis pour son effet palliatif en inhibant les nauses et les vomissements induits par

la chimiothrapie, tel que chez les patients cancreux.

Nabilone : analogue synthtique du THC qui est utilis pour le traitement de nauses et vomissements induits

chimiquement, n'ayant pas rpondu aux antimtiques classiques.

Dronabinol:dnomination commune internationale de l'isomre naturel du THC.

Marinol : version synthtique du Dronabinol qui est formule sous forme de capsule contenant de l'huile de

ssame. Le Marinol est utilis pour traiter la perte de poids svre associe l'anorexie, les patients atteints du

SIDA et les patients qui souffrent de nauses et de vomissements la suite de la chimiothrapie du cancer.

CBD (cannabidiol): cannabinode non-psychotrope majeur du cannabis qui a montr des proprits anti-pileptique,

anti-inflammatoire, anti-mtique, myorelaxante, anxiolytique, neuroprotectrice et anti-psychotique et qui inhibe

les effets psychoactifs du THC.

Sativex: spray buccal base d extrait de cannabis contenant du THC et du CBD dans un rapport 1:1. Ce produit

pharmaceutique a t approuv au Canada comme traitement d'appoint de la douleur neuropathique chez les

adultes atteints de SEP et de la douleur chez les patients cancreux.

Cannador: capsule orale contenant de l'extrait de la plante entire avec un contenu standard de THC et CBD. Ce

rapport THC:CDB a une valeur fixe de 2:1. Plusieurs essais cliniques ont montr un effet bnfique de Cannador sur

la rigidit musculaire, les spasmes et la douleur associe la SEP, pour la cachexie chez les patients cancreux et

pour gestion de la douleur post-opratoire.


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5.1 Effets bnfiques de la mdecine base sur les cannabinodes

La preuve des proprits mdicinales du cannabis ou des cannabinodes simples dans certaines

maladies est l'accumulation. Environ 110 tudes cliniques impliquant un nombre total de plus de

6.100 patients souffrant de diverses maladies ont t menes dans la priode de 1975 2009. Les

paragraphes suivants rsument les dcouvertes les plus importantes sur les diffrents MBC sur

diverses maladies au cours des 34 dernires annes.

5.1.1 Nauses et vomissements

De nombreux mdicaments cytotoxiques classiques qui sont souvent utiliss dans la chimiothrapie

du cancer sont fortement mtiques (c'est dire qu'ils provoquent des vomissements et des

nauses). Les fumeurs de cannabis rcratif qui ont reu la chimiothrapie ont inform leur mdecin

de l'effet du soulagement des nauses. Par la suite, de nombreuses tudes ont t menes sur les

effets antimtiques des deux formes de THC, naturel et synthtique. Il a t constat que les deux

formes de THC sont suprieures au placebo et quivalentes ou meilleures que les antimtiques qui

taient disponibles dans les annes 1970 et 1980. Les patients recevant une chimiothrapieprfrent gnralement le THC et la Nabilone (analogue synthtique du THC) par rapport aux

mdicaments classiques, mme accompagns par plusieurs effets indsirables (Tableau A-I Annexe I).

Au cours des tudes portant sur les effets antimtiques du THC, des symptmes de sdation et

psychotropes ont t frquemment rapports, mais ils taient gnralement d'intensit lgre

modre et disparaissaient rapidement aprs l'arrt. Les effets indsirables les plus frquemment

rapports taient la somnolence, la scheresse buccale, l'ataxie, des tourdissements, la dysphorie,

et l'hypotension orthostatique. La mta-analyse a suggr que l'quilibre optimal de l'efficacit et

des effets indsirables est atteint avec des doses de THC ou de Nabilone de 7 mg/m 2 ou moins.

Plusieurs tudes ont montr que de faibles doses de traitement prventif donnent de meilleurs

rsultats que de cibler des vomissements tablis (Robson, 2001). Une tude rcente (2007), qui a

compar l'efficacit du dronabinol avec l'ondanstron, a trouv que les deux taient tout aussi

efficaces pour le traitement des nauses et des vomissements chimio-induits. Toutefois, une thrapie

combine n'tait pas plus efficace que chacun des agents seul (Meiri et al, 2007; Hazekamp &

Grotenhermen, 2010). Au Canada, le dronabinol et la Nabilone sont indiqus pour les nauses et

vomissements induits par la chimiothrapie (Wang et al., 2008). Ces dcouvertes rcentes

prconisent que les cannabinodes possdent des proprits antimtiques large spectre. Le

mcanisme des effets des cannabinodes sur les nauses et vomissements induits par la

chimiothrapie a t tudi depuis la dcouverte des rcepteurs CB1 et CB2. Les cannabinodes

utiliss dans les essais cliniques agissent en tant que mdicaments antimtiques agonistes via

l'activation de rcepteurs cannabinodes CB1 principalement, tandis que les endocannabinodes

possdent la fois des actions pro et antimtique. Une multitude de rsultats exprimentaux

indiquent que les deux rcepteurs cannabinodes CB1 et CB2, ainsi que les rcepteurs TRPV1, et de

leurs ligands endognes, se trouvent dans le tronc crbral et des circuits du tractus gastro-intestinal.

Cela peut affecter la motilit du tractus gastro-intestinal, la scrtion et la fonction, ce qui finirait par

affecter les vomissements. Ainsi, la scrtion des mtognes priphriques et / ou centraux (agents

possdant la capacit d'induire des vomissements, tels que la srotonine, la dopamine, la substance

P et les prostaglandines) est inhibe par les rcepteurs cannabinodes agonistes et antagonistes,

selon le rcepteur impliqu (Darmani , 2010).


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5.1.2 Rgulation de l'apptit

La dernire dcennie a vu des avances considrables dans notre comprhension du contrle du

comportement alimentaire par les endocannabinodes. Rcemment, le lien entre la rgulation de

l'apptit et le niveau d'endocannabinodes a t dmontr. Les niveaux de l'AEA et 2-AG dans le

cerveau de rat (en particulier dans le prosencphale limbique, l'hypothalamus et le cervelet) ont t

quantifis dans trois tats d'alimentation: jene, prise alimentaire, et satit aprs un repas (Kirkham

et al., 2002). Les niveaux d'AEA et de 2-AG ont t significativement augments par la privation de

nourriture dans le cerveau antrieur limbique alors que la concentration de 2-AG tait

significativement rduite dans l'hypothalamus pendant l'tat d'alimentation, mais a augment

significativement au cours de l'tat de privation. L'hypothse suggre que les niveaux levs

d'endocannabinodes dans les zones du cerveau au cours de la privation de nourriture jouent un rle

important dans la motivation des animaux vers la nourriture. La diminution des niveaux de 2-AG dans

l'hypothalamus au cours de la prise alimentaire propose que la synthse de 2-AG soit activement

inhibe lors de l'alimentation, afin de faciliter la satit aprs un repas. Rcemment, l'AEA et la 2-AG

ont prfrentiellement augment les rponses au got sucr par rapport au sal, l'aigre ou l'amer

(Yoshida et al., 2010).

Les patients atteints de cancer et le SIDA subissent souvent une perte de poids importante, une

atrophie musculaire, de la fatigue, de la faiblesse et une perte d'apptit. Les malades du sida ont

affirm que fumer de la marijuana soulage les nauses, amliore l'apptit, rduit l'anxit, soulage

les douleurs, amliore le sommeil et inhibe la candidose buccale. L'administration orale de THC, ainsi

que d'autres agonistes du rcepteur CB1, a montr l'amlioration de l'apptit et le ralentissement de

la perte de poids, ce qui montre des proprits hyperphagies (polyphagie). Toutefois, plusieurs effets

secondaires, y compris les vertiges, la dissociation, la confusion de la pense, la panique et lessentiments de perturbation ont conduit des retraits dans les tudes ouvertes. Plusieurs tudes ont

montr que le dronabinol pourrait contribuer stimuler l'apptit des malades du cancer et du SIDA,

et mme amliorer le sens du got dans cette population (Hazekamp & Grotenhermen, 2010;

Brisbois et al, 2011.). Puisque les rcepteurs CB2 ont t rcemment localiss dans le SNC (Morgan et

al., 2009) et l'expression de ce rcepteur n'a pas t trouve dans les voies d'alimentation, peu de

recherches ont considr que le rcepteur CB2 pourrait avoir un effet sur la rgulation de l'apptit.

Par consquent, l'exploration du rcepteur CB2 peut aboutir au dveloppement d'une nouvelle

gnration de MBC.

D'autre part, les MBC peuvent tre utiliss comme mdicaments pour diminuer la prise alimentaire.

L'obsit constitue un des problmes les plus graves de sant publique du 21e sicle. On pense que

l'obsit, un niveau individuel, est cause par une combinaison de l'apport calorique excessif et

d'un manque d'activit physique. Un nombre limit de cas sont dus principalement la gntique,

des raisons mdicales, ou d'une maladie psychiatrique. Alors que l'augmentation d'apport

alimentaire peut tre obtenu par les agonistes des rcepteurs CB1, la baisse a t montre aprs

l'utilisation des antagonistes des rcepteurs CB1. L'un des premiers antagonistes utiliss tait le

Rimonabant. Le Rimonabant a t approuv en Europe en tant que complment alimentaire pour

le traitement de l'obsit par la Commission europenne le 19 Juin 2006 (Agence europenne desmdicaments, 2009). Toutefois, en raison d'effets secondaires graves et de l'efficacit plus faible de


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Rimonabant dans le monde rel que dans l'exprience des essais cliniques initiaux, l'Agence

europenne des mdicaments a suggr la suspension de la promotion du Rimonabant. Le 9-

phytocannabinode ttrahydrocannabivarine (9-THCV) a t propos pour tre un nouveau

composant driv du cannabis avec des proprits hypophagiques et un ventuel traitement de

l'obsit (Riedel et al., 2009). La dcouverte rcente a montr que le CP-945,598, l'antagoniste

slectif des rcepteurs CB1, amliorait la perte de poids et aidait le maintien de perte de poids chez

les patients diabtiques et non diabtiques. Surtout, le CP-945,598 semble tre sans danger et

efficace, mme dans le traitement long terme (Aronne et al., 2011).

Bien que l'tat actuel des connaissances implique que les rcepteurs cannabinodes modulent la

rgulation de l'apptit, la recherche rcente de Yoshida sur de souris dont les CB1 ont t supprim,

ne montre aucune corrlation entre le SEC et la rgulation de l'apptit (Yoshida et al., 2010).

5.1.3 Soulagement de la douleur

Comme il a t dcrit dans le chapitre prcdent, le CB1, CB2 et TRPV1 fonctionnent probablementcomme nocicepteurs. Pour les rcepteurs CB1 et CB2, qui sont exprims sur des terminaux

prsynaptiques GABAergiques, les mcanismes de soulagement de la douleur sont expliqus par

l'inhibition de la libration du neurotransmetteur dans le cas de l'activation des rcepteurs. En outre,

le TRP1 appartient la famille de canaux rcepteurs transitoires potentiels. Leur principale fonction

est de percevoir des sensations, y compris la douleur. Cependant, il y a beaucoup de diffrents types

de douleur, et la comprendre quel type pourrait tre traite avec le cannabis est cruciale. Le

classement de l'Association internationale pour l'tude de la douleur (AIED) dfinit la douleur en

fonction de cinq catgories: la dure et la gravit, la localisation anatomique, le systme corporel

impliqu, la cause, et les caractristiques temporelles (intermittente, constante, etc.) (Kreitler, 2007).Les cannabinodes se sont rvls efficaces dans le soulagement d'une vaste gamme de problmes

de douleur, principalement la douleur somatognique, qui est divise en douleur nociceptive et

neuropathique. Ainsi, toutes les deux sont divises en douleur aigu et chronique. Une douleur aigu

nociceptive est dclenche par la stimulation des fibres nerveuses priphriques. Toutefois, le seuil

de stimulation doit dpasser une intensit nuisible, potentiellement dangereuse pour le tissu. Ainsi,

la nociception aigu est associe des lsions nerveuses causes par un traumatisme, des maladies

comme le diabte, le zona, le syndrome du clon irritable, le stade terminal du cancer ou la

chimiothrapie. Une douleur chronique, toutefois, ne remplit aucune fonction biologique car ce n'est

pas le symptme d'une maladie, mais c'est un processus pathologique lui-mme. Il y a deux types de

douleur chronique qui peuvent tre traites avec du cannabis: douleur inflammatoire nociceptive et

douleur neuropathique. La douleur inflammatoire nociceptive est associe une lsion tissulaire et

au processus inflammatoire qui en rsulte. La douleur neuropathique est dclenche par des dgts

aux neurones dans les systmes nerveux priphrique et central. La douleur neuropathique semble

souvent ne pas avoir de cause vidente, mais, quelques causes communes de douleur neuropathique

incluent le diabte, l'infection par le VIH ou le SIDA, la sclrose en plaques (SEP), la chimiothrapie et

beaucoup d'autres.

En effet, pour les maladies mentionnes ci-dessus, le potentiel thrapeutique du cannabis a t

dmontr par de nombreuses recherches acadmiques et des essais cliniques. Une tude mene par

Wilsey et al. (2008) sur les effets analgsiques du cannabis fum, a montr une amlioration


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significative de la douleur neuropathique chez les patients atteints du syndrome de douleur

rgionale complexe, de lsion de la moelle pinire, de neuropathie priphrique, ou de lsion

nerveuse (Wilsey et al., 2008). Les patients atteints de SEP qui fument du cannabis ont rapport des

amliorations de la spasticit nocturne et des douleurs musculaires (91-98%), de douleurs aux

jambes nocturnes, de la dpression, des tremblements, de l'anxit, de spasmes la marche, de

paresthsie (80-89%), de faiblesse de la jambe, d'un engourdissement du tronc , de la douleur faciale

(71-74%), de troubles de l'quilibre (57%), de constipation (33%), et de perte de mmoire (31%).

Plusieurs tudes sur l'efficacit du THC sur les spasmes musculaires ont rapport un soulagement

dans la spasticit, la nycturie et le bien-tre gnral avec des doses de cinq dix mg de Nabilone

(Hazekamp & Grotenhermen, 2010). Outre les proprits apaisantes, des tudes rcentes ont

suggr que les cannabinodes peuvent galement avoir des proprits immunomodulatrices et

inflammatoires. En effet, de rcentes donnes exprimentales suggrent un effet des cannabinodes

sur d'autres processus fondamentaux en plus de la douleur qui sont importants dans la SEP, avec la

preuve d'effets anti-inflammatoires (Hazekamp & Grotenhermen, 2010; Bakera et al, 2010), et

l'encouragement de la remylinisation et de la neuroprotection (Zajicek et Apostu, 2011). Des

proprits anti-inflammatoires sont souponns d'tre rgules principalement par le biais de

l'acti

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