Jacques Dauplat

Cancérogénèse du col de  l’utérusComment attrape‐t‐on un cancer du col de l’utérus?

Au XVII‐ème siècle B.RAMAZZINI (1633‐1714)pionnier de la Médecine du Travail, observe que les religieuses, n’ont pas de cancer du col de l’utérus!

Les facteurs de risque :     • Précocité des relations sexuelles,• Partenaires multiples (susceptibles d’avoir eux  mêmes des partenaires  multiples),

• Grossesses et interruptions de grossesses multiples,• Contraception orale (facteur indirect ),• Infections génitales à chlamydiae et/ou à herpes simplex.• Facteurs altérant l’immunité :  Tabagisme

Infection  VIH (SIDA) Tt. immunosupresseurs (greffés).

CAUSE INFECTIEUSE ?

Epidémiologie.Les cancers du col de l’utérus sont plus  communs dans les régions ou les causes infectieuses sont plus prévalentes

Dans les années 70, on commence à penser que le cancer du col est lié à une infection sexuellement

transmissible (IST) et on accuse l’HERPES .

A partir de 1974, Harald Zur Hausen travaille sur les virus des papillomes humains (HPV )

Harald Zur Hausen,Médecin virologue allemand.

• né en 1936,• 1972 Dept. virologie Erlangen‐Nuremberg

• 1974 début des travaux sur HPV.• 1983 Directeur du Centre de  Recherche allemand  sur le Cancer à Heidelberg.

• 2008 Prix Nobel de Médecine.

Lauréats du Prix Nobel de Médecine 2008:Luc Montagnier ,Harald Zur Hausen, Françoise Barré  Fitoussi.

Résumé des travaux de H.Z.Hausen :

• 1974 : découverte de particules HPV dans  les verrues génitales (condylomes).

• 1987 : L’étude de nombreux frottis cervico vaginaux montre:des cellules infectées par HPV (koilocytes ),des lésions de bas grade et de haut grade avec des  particules HPV,des cancers invasifs avec des particules HPV dans 80% des cas.

• Ces travaux permettrons de distinguer les virus à bas risque (types 6 & 11) présents dans les  lésions bénignes (condylomes) et les virus à haut risque (Oncogènes‐types 16 &18)  responsables des lésions précancéreuses (dysplasies ) et des cancers.

• 1984, début des travaux sur les vaccins (Mise sur le marché en 2006).

Les Virus HPV

• Petits virus à ADN (55nm)• Non enveloppés: la paroi comporte 72 capsomères.

• 2 chaines d’ADN de 8000 paires de bases.

• 3 régions génomiques :E: gènes de transmission et replication:E6 (p53)‐E7 (Rb)L: gènes de  la capside,LCr : gènes de contrôle,

Les virus HPV

• Transmission d’individu à individu par contact cutané ou  des muqueuses.

• 120 types différents :• HPV 6 ‐11 = bas risque = verrues et condylomes.

• HPV 16 – 18 – 31 – 33 – 45 = haut  risques (oncogènes) =dysplasies et cancers du col.

Mécanismes de la Cancérisation

• Les protéines (gènes) virales E6 et  E7 pénètrent dans le noyau (ADN) des cellules normales de  la  muqueuse du col.

• E 7 (id Rb) stimule la multiplication de ces cellules.

• E 6 inhibe le gène protecteur P53 (gardien du génome) les cellules deviennent immortelles.

prolifération cancéreuse.Cellules infectées =koilocytes.

Intégration de l’ADN viral dans l’ADNdes Cellules du col +++

ANATOMIE DU COL DE L’UTERUS.

ENDOCOL

EXOCOL

Une zone critique: La jonction = Le maillon  faible

Un processus par étapes successives

Un processus par étapes successives (en vrai !)

Un processus étalé dans le temps

Des Etapes réversibles

Evolution des lésions pré ‐ cancéreuses

Lésion         % Régression       % Persistance    %Progression     %Cancer

CIN 1                   57                           32                          11                    1

CIN 2                   43                           35                           22                   5

CIN 3                    32                       < 57                                               > 12

D’après, C.Coutant ,R.Rouzier,E.Darai ………..Réflexions en  Gynéco 2008

Evolution des Nomenclatures

Le Traitement des dysplasies est Simple.

Destruction par Laser ou cryothérapie,Conisation à l’anse diathermique

Conisation chirurgicale  

HPV Oncogènes (haut risque) et Cancer du Col.

• Type 16  ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 44 à 60 % des cancers du col• ‐ 18 ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 8 à  22 %  ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐• ‐ 45 ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 5 à  10 %  ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐• ‐ 31 ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 3  à   5 %  ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐• ‐ 33 ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 2  à   4 %  ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐

Pour l’OMS, 100 % des Cancers du Col sont dus à HPV.I/3 des femmes ont une infection à HPV au début de l’A.S.

Le Typage HPV Détection directe et typage des virus.

Prélèvement :id frottis (inutile si phase liquide )ou urine.TECHNIQUES:

1‐Immuno Histo Chimie: marquage P16 & Ki 67.

2‐ Cytométrie en Flux: détection ARNm E6‐E7.

3‐ Biologie Moléculaire: Amplification de l’ ADN HPV par PCR.

INDICATION: Frottis ambigus (ASCUS)

Colorations IHC de P16 et Ki 67  (Courtesy M.M.Dauplat‐IPC.)

HPV sont responsables d’autres Cancers.

Les vaccins anti HPV

• Virus like particles : protéines inertes de  la  capside qui ont tout de  même  une action immunogène + adjuvant.

• Cervarix :Anti 16 et 18                      70% protection contre le cancer

• Gardasil 4 : Anti 16 – 18 – 6 – 11    70%  protection contre le cancer etprotège aussi  pour les condylomes

• Gardasil 9 : Anti id 4 + 31‐33‐45‐ 52‐ 58 = meilleure protection.

Cancer du col = Conséquence rare d’une infection fréquente 

Les stades évolutifs du Cancer Invasif.

Survie en fonction du stade évolutif

Conclusions: « take home messages ».

• 100 % des cancers du col sont dus à une infection à HPV(IST)• 80 % des jeunes femmes  ont une infection à HPV.• Tout les HPV ne sont pas oncogènes.• L’ADN des HPV oncogènes s’intègre à l’ADN des cellules du col.• Le processus de  cancérisation est long et peut être réversible.• Les états pré cancéreux (dysplasies) peuvent être dépistés et traités facilement.

• Le pronostic du cancer du col invasif dépend du stade évolutif.• Nous avons les armes de la prévention et du dépistage +++

« Camille sur son lit de mort » ‐ C.Monet 1879

Camille Monet née Doncieux, épouse et modèle du peintre Claude Monet est  décédée le 5 septembre 1879 à l'âge  de 32  ans d’un très probable cancer du  col de l’utérus qui avait fini par toucher les systèmes digestifs et  urinaires !  

MERCI DE VOTRE ATTENTION !

Les femmes  au jardin‐1866. La japonaise ‐ 1875.

Agents Infectieux et Cancers:2 millions de nouveaux cas par ans (23%)

• HPV  Col de  l’utérus                                   100%Vulve, vagin, anus, pénis, oropharynx

• Helicobacter pylori                            Estomac                                               90%                 • Hépatite B&C                                      Foie                                                      75%

Lymphomes non hodgkiniens• Epstein  Barr                                       Lymphomes• VIH    Sarcome de Kaposi• Schistosomiase Vessie