Cáncer de páncreas ¿Qué fármacos?, ¿qué biomarcadores ... · Paal et al. Eur J Biochem....
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Cáncer de páncreas ¿Qué fármacos?, ¿qué biomarcadores?, ¿qué pacientes?
Fernando Rivera Herrero
Sv Oncología Médica
Hospital Universitario “M. de Valdecilla”
Guion Introducción
Hasta el 2010…
F III positivos:
FOLFIRINOX / GEM-Abraxane
Segundas líneas
En el 2013-2014 otros dos fracasos más..:
CO-101, Ganitumumab
…pero en el 2014 datos prometedores
MM-398, Inmunoterapia, GS 1C4D4, Ruxolitinib, Veliparib
Conclusiones
Adenoca de Páncreas Sv 5a <5% 1
Estadío
Resecable (Est I-II) 15% Sv 5 a: 25% Loc. Avanzado (T4; St III) 40% Sv mediana : 12-15 m Metastásico (M1; St IV) 45% Sv mediana : 5-8 m
INTRODUCCIÓN
Cáncer de páncreas ¿Qué fármacos?, ¿qué biomarcadores?, ¿qué pacientes?
Sv 5 a
1.- De Angelis R et al. EUROCARE-5. Lancet Oncol 2014; 15: 23–
34
Metastatic pancreatic cancer:
Three groups of patients
“Optimum” “Suboptimum” “Fragile””
- PS (ECOG) 0-1 2 >2 - Weight loss <10% 10-25% >25% - Colest/Thromboemb no moderate important - Age <75y 75-85y >85y - Comorbidities no moderate important - Geriatric Sind no no yes
CRITERIA ??
% of pts ??
20% ? 40% ? 40% ?
Guion Introducción
Hasta el 2010…
F III positivos:
FOLFIRINOX / GEM-Abraxane
Segundas líneas
En el 2013-2014 otros dos fracasos más..:
CO-101, Ganitumumab
…pero en el 2014 datos prometedores
MM-398, Inmunoterapia, GS 1C4D4, Ruxolitinib, Veliparib
Conclusiones
Advanced pancreatic cancer CT vs BSC
Meta-analysis CT vs BSC
(Sultana et al. J Clin Oncol. 2007 Jun 20;25(18):2607)
7 studies, 432 pts
Improvement in OS with CT
HR 0,64 95% C.I.: 0,42-0,98
“Óptimo” “Subóptimo” “Frágil””
- Gem (30 min) + + - - GEMOX / GEMCAP + - - - Gem-Erlotinib + + -
Opciones
C. páncreas metast. Tto hasta el 2010
Tres grupos de pacientes
¿20% de pts? ¿40% de pts? ¿40% de pts?
Rta, SLP y Sv en Adenoca de Páncreas avanzado
- Gem (30 min) 5-12% 3,5m 5,5m 18% - GEMOX / GEMCAP 25% 5 m 7m 25% - Gem-Erlotinib 8,6% 3,8m 6,3m 24%
Tratamiento Rta SLP SV Sv 1a
Guion Introducción
Hasta el 2010…
F III positivos:
FOLFIRINOX / GEM-Abraxane
Segundas líneas
En el 2013-2014 otros dos fracasos más..:
CO-101, Ganitumumab
…pero en el 2014 datos prometedores
MM-398, Inmunoterapia, GS 1C4D4, Ruxolitinib, Veliparib
Conclusiones
342 PTS (2005-09, 48 centers)
Rand PII: 88 pts RR 31,8 vs 11,3%P.III
Criteria <76 y
M1
PS ECOG 0-1
Bilirrubine < 1,5 x UNL
Normal renal,hema.function No cardiocirc. disease...
FOLFIRINOX
F. II-III Prodige 4- ACCORD 11 FOLFIRINOX vs Gemcitabine
Gem (30 min)
6 m (stop and go)
1ºendpoint:OS OS (median) 11,1 m HR 0,57 p<0,0001 6,8 m
1 year 48,4% 20,6%
PFS 6,4 m HR 0,47 p<0,0001 3,3 m
RR: 31,6% p<0,0001 9,4%
Dis Control: 70,2% p<0,0001 50,9%
Conroy T et al. N Engl J Med 2011;364:1817-25.
F. III Prodige 4- ACCORD 11 FOLFIRINOX vs Gemcitabina
Obj 2º: SLP
Mediana: 6,4 m vs 3,3 m HR 0,47 p<0,0001
G-CSF 42% 5%
F. III Prodige 4- ACCORD 11 Toxicity: G 3-4
No colangitis and no more toxicity in patients with biliar stent
Guion Introducción
Hasta el 2010…
F III positivos:
FOLFIRINOX / GEM-Abraxane
Segundas líneas
En el 2013-2014 otros dos fracasos más..:
CO-101, Ganitumumab
…pero en el 2014 datos prometedores
MM-398,Inmunoterapia, GS 1C4D4, Ruxolitinib, Veliparib
Conclusiones
14
nab®-Paclitaxel
130 nm de tamaño1,2
1. Desai et al. SABCS. 2004 [Abstract 1071].
2. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183.
3. Peters,Jr. Serum albumin. Adv Protein Chem. 1985;37:161-245.
4. Desai. Drug Delivery Report. 2008;Winter 2007/2008(16):35-41.
5. Paal et al. Eur J Biochem. 2001;268:2187-2191.
nab® es una marca comercial registrada de Celgene Corporation.
Albúmina
Paclitaxel
Complejo
nab-Paclitaxel
Molécula individual
nab-Paclitaxel
4-14 nm de
tamaño3,4
• Una única molécula de albúmina puede unir hasta 6 o 7 moléculas de
paclitaxel5
• Mecanismo antitumoral innovador
›Transcitosis Caveolar a través de la célula endotelial ›Captación metabólica de albúmina alta por tumor3 ›Uníón SPARC-albumina en el estroma tumoral
1. Purcell et al. Biochim Biophys Acta. 2000;1478:61–68;. 2. Paal et al. Eur J Biochem. 2001;268:2187–2191 3. Desai N Drug Delivery Report. 2007/2008;16:37–41;
Nab-Paclitaxel Explotando las propiedades transportadoras de la albúmina
• Albumina: transportador natural de moléculas hidrofóbicas (ácidos grasos, hormonas, vitaminas…)1–3
nab-paclitaxel may deplete the fibrotic stroma in patient-derived pancreatic cancer xenografts
◆ substantial reduction in stromal components post-treatment with nab-paclitaxel but not gemcitabine alone.
◆ - stromal targeting?? ◆ - SPARC in stroma
◆ Further studies ongoing to evaluate role of stroma
von Hoff, J Clin Oncol, Oct 2011 ; 1Maitra et al., AACR-NCI-EORTC Molecular Targets, Boston 2009 ; Infante et al., 2007, J Clin Oncol 25(3): 319-25
IHC Staining of Tumor Collagen Type I
861 PTS M1
KPS ≥ 70
Bilirrubine < UNL nabPaclitaxel-Gem nabP; 125 mg/m2 iv Gem: 1000 mg/m2 iv semanalmente 3/4 sems
F. III MPACT 1 nabPaclitaxel-Gem vs Gemcitabine
Gem (30 min)
Gem 1000 mg/m2 iv sem 7/8 sem seguido de 3/4 sems
1ºendpoint:OS
1.- Von Hoff DD et al. N Engl J Med 2013; 2.- (OS updated results) Goldstein D et al. ASCO-GI 2014
Sv 2 (mediana) 8.7 m HR 0,72 p<0,0001 6,6 m
1 año 35% 22%
2 años 10% 4%
SLP 5.5 m HR 0,69 p<0,001 3,7 m
Rta (rev central): 23% p<0,001 7%
Dis Control: 48% p<0,001 33%
SLP
CA19-9, carbohydrate antigen 19-9; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel; ULN, upper
limit of normal. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with
Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013;
January 24-26; San Francisco, CA.
OS - Prespecified Subgroups
1
8
14 Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with
Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013;
January 24-26; San Francisco, CA.
Preferred Term nab-P + Gem
n = 421
Gem
n = 402
Patients with at least 1 AE leading to death, % 4 4
Grade ≥ 3 hematologic AEs,a %
Neutropenia
Leukopenia
Thrombocytopenia
Anemia
38
31
13
13
27
16
9
12
Patients who received growth factors, % 26 15
Febrile neutropenia,b % 3 1
Grade ≥ 3 nonhematologic AEsb in > 5% of patients, %
Fatigue
Peripheral neuropathyc
Diarrhea
17
17
6
7
< 1
1
Grade ≥ 3 neuropathy
Time to onset in days, median
Time to improvement by ≥ 1 grade in days, median
Time to improvement to grade ≤ 1 in days, median
Patients who resumed nab-P, %
140
21
29
44
113
29
--
--
a Based on lab values. b Based on investigator assessment of treatment-related events. C Grouped term.
AE, adverse event, Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.
Safety
NabPaclitaxel en Ca de Páncreas
Reciente aprobación por FDA (2013) y EMA y AEM (2014) de nabPaclitaxel para adenoca de páncreas metástasico
Abraxane en combinación con gemcitabina está indicado en el
tratamiento de primera línea en pacientes adultos con adenocarcinoma de páncreas metastásico.
AB
R/0
78/0
6-1
1/0
6-1
3 D
ate
of
pre
p:
June 2
011
• Glicoproteína con diversas funciones en el intersticio extracelular: mineralización ósea, interacción con colágeno, estímulo de MMP, angiogénesis…
• SPARC es segregado por las células tumorales al intersticio1
• SPARC promueve las metástasis, la remodelación tisular y la angiogénesis1
• Niveles altos de SPARC a nivel intersticial son frecuentes en distintos tumores y se asocian a peor pronóstico1–3
• SPARC se une a la albúmina y por tanto también a nab-Paclitaxel y este puede ser el mecanismo de la acción de nab-Paclitaxel sobre el intersticio tumoral1
1. Aapro MS & Minckwitzb GV. Eur J Cancer Suppl. 2008;6:3–11. 2. Chin et al. Int J Cancer. 2005;913:789–797.
3. Watkins et al. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005;72:267–272.
SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine, Osteonectina, BM-40)
AB
R/0
78/0
6-1
1/0
6-1
3 D
ate
of
pre
p:
June 2
011
SPARC Expression in Microarrays Performed on Tumors Taken Directly From Patients
Tumor Type # with SPARC */# studied (%)
Breast 6/9 67%
Ovary 5/15 33%
Pancreas 13/16 81%
Melanoma 15/17 88%
Adrenal 2/5 40%
Colon 4/15 27%
Total† 76/113 67%
*Increased expression at level of 0.001 versus normal tissue
Data Courtesy, Dan Von Hoff † Includes data not shown
AB
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78/0
6-1
1/0
6-1
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of
pre
p:
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011
SPARC Protein (42kDa) is Overexpressed in Multiple Tumor Types - Marker of Poor Prognosis
P = 0.047
MELANOMA--Massi et al. 1999 BREAST---Watkins et al. 2005
NSCLC---Koukourakis et al. 2003 HEAD & NECK---Chin et al. 2005
ESOPHAGEAL---Yamashita et al. 2003 PANCREATIC---Infante et al. 2007
GASTRIC---Wang et al. 2004
BLADDER---Yamanaka et al. 2001
MENINGIOMA---Bozkurt et al. 2009
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OS in Advanced Pancreatic Cancer With nab-Paclitaxel Plus Gemcitabine Therapy
High SPARC Expression Correlated With Improved OS
in Patients With Pancreatic Cancer Who Received
nab®-Paclitaxel Plus Gemcitabine in a Phase I/II Trial
Stromal SPARC correlated with OS (p=0.013)
but SPARC in tumour cells did not (p=0.15)
0
25
50
75
100 High SPARC Expression (n = 19) Low SPARC Expression (n = 17)
P = .0431
8.1 months
Pro
ba
bil
ity
of
su
rviv
al (%
)
0 5
Months
30 10 15 20 25
17.8 months
Von Hoff et al. J Clin Oncol. Oct 2011
Investigation of the functional importance of SPARC with respect to nab-paclitaxel is ongoing.
nab® is a registered trademark of Celgene Corporation. OS, overall survival; SPARC, Secreted Protein Acidic and Rich in
Cysteine.
High SPARC Low SPARC
Guion Introducción
Hasta el 2010…
F III positivos:
FOLFIRINOX / GEM-Abraxane
Segundas líneas
En el 2013-2014 otros dos fracasos más..:
CO-101, Ganitumumab
…pero en el 2014 datos prometedores
MM-398, Inmunoterapia, GS 1C4D4, Ruxolitinib, Veliparib
Conclusiones
Gemcitabina en 1ª línea
(Gem; Gem-Abrax; Gem-Cap
Gem-plat; Gem-Erlotinib)
NO Gemcitabina en 1ª línea
(Folfirinox)
CONKO 003 (Pelzer JCO 2008)
PACREOX (Gill ASCO 2014)
5FU-AF-Oxa. vs 5FU-AF
Gemcitabina en 1ª línea
(Gem; Gem-Abrax; Gem-Cap
Gem-plat; Gem-Erlotinib)
SEGUNDAS LINEAS
PS 0-1
F. III
Advanced Pancreatic Cancer 2nd line Oxaliplatin (after Gem failure)
Part 1 1 (Only 46 out of 165 planned pts were included)
Ox-Fu-Fol vs BSC : OS 4 m vs 2,5 m p: 0,008
Part 2 2 : 168 pts
Ox-Fu-Fol vs Fu-Fol
Median OS
mediana
Ox-Fu-Fol 6,5 m
Fu-Fol 3,2 m
p: 0,014 1º endpoint: OS
1.- Oettle, ASCO-05 # 4031 2.- Pelzer. ASCO-08 # 4507 3.- Gill S, ASCO-2014 #4022
P. III CONKO 003
P. III PANCREOX 3
108 pts
FOLFOX vs FOLF
Median OS
mediana
FOLFOX 6,1 m
FOLF 9,9 m
p: 0,02
Guion Introducción
Hasta el 2010…
F III positivos:
FOLFIRINOX / GEM-Abraxane
Segundas líneas
En el 2013-2014 otros dos fracasos más..:
CO-101, Ganitumumab
…pero en el 2014 datos prometedores
MM-398,Inmunoterapia, GS 1C4D4, Ruxolitinib, Veliparib
Conclusiones
Predictive Factors in Pancreatic Cancer
hENT1
Gem require hENT1 to cross the plasma membrane
hENT1-low cells are resistant to gemcitabine 1
21 pts with Metastatic PC treated with Gem Low hENT1 worse OS 2 Median OS 13 m
Median OS 4 m
1.- Veltkamp et al. Oncologist. 2008;13:261 2.- Spratlin et al. Clin Cancer Res. 2004;10:6956 3.- Neptolemus JP et al, EPC Prague 2012
Ventana hENT1 assay (IHC): 66% low hENT1 (primary=mts)
CO-101 Elaidic acid
367 pts Metastatic Panc Cancer
hENT1 (IHC) mandatory 64% low
CO-101 Gem (30 min)
1º endpoint: OS
LEAP trial
2º endpoint: predictive value of hENT1 No predictive value
All pts Low hENT1 pts
Poplin et al. J Clin Oncol 2013
For reactive use only.
©2011 Amgen Inc. All rights reserved.
GAMMA: Phase 3 Study of Ganitumab (AMG 479) in Combination with Gemcitabine in Metastatic Pancreatic Cancer GAMMA: Gemcitabine and Ganitumab in Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas
N = 825, randomized 2:2:1 ratio*
*Stratified by ECOG PS (0 or 1), and the presence of liver metastases (yes or no). † On days 1 and 15 of each cycle ‡ Gemcitabine 1000 mg/m2 days 1, 8, 15 of each cycle
Available from http://www.clinicaltrials.gov. Accessed June 18, 2011.
Data on file, Amgen. Study 20060540 Protocol.
AE = adverse event, AJCC = American Joint Committee on Cancer, CR = complete response, DOR = duration of response, ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology
Group Performance Status, FACT-Hep-HS = FACT Hepatobiliary Questionnaire-Hepatobiliary subscale, ORR = objective response rate, OS = overall survival,
PFS = progression-free survival, PK = pharmacokinetic, PR = partial response, Q2W = every 2 weeks, SD = stable disease, TTP = time to progression,
• PFS
• 12-month survival rate
• Incidence of AE, laboratory abnormalities and immunogenicity
• OS within a biomarker-enriched sub-population
• ORR, TTP, DOR, Disease control (PR+CR+SD)
• Ganitumab dose exposure, dose intensity and PK parameters
• Change in hepatobiliary symptoms using FACT-Hep HS
Secondary
Endpoints
Placebo Q2W†
+ Gemcitabine‡
Ganitumab 12 mg/kg Q2W† +
Gemcitabine‡
Ganitumab 20 mg/kg Q2W† +
Gemcitabine‡
Cycle repeated every 28 days (± 3 days)
• Histologically or cytologically
confirmed metastatic
adenocarcinoma of the pancreas
(AJCC Stage IV)
• ECOG PS of 0 or 1
• Men or women ≥ 18 years of age
OS
Primary Endpoint
Key Inclusion Criteria
Guion Introducción
Hasta el 2010…
F III positivos:
FOLFIRINOX / GEM-Abraxane
Segundas líneas
En el 2013-2014 otros dos fracasos más..:
CO-101, Ganitumumab
…pero en el 2014 datos prometedores
MM-398, Inmunoterapia, GS 1C4D4, Ruxolitinib, Veliparib
Conclusiones
MM-398 (nal-IRI) (nanoliposomal irinotecan )
405 pts Metastatic Panc Cancer
2nd line after Gem
MM-398/FU/Fol FU/Fol
1º endpoint: OS(median) 6.1 m HR 0.67;p 0.012 4.2 m p 0.94 4.9 m
F. III NAPOLI-1
MM-398
Rand P II: GVAX+CRS207 vs GVAX
ASCO-GI 2013
CRS-207 CY/GVAX
Mesothelin specific T Cell Responses
Mesothelin: broadly overexpressed in Pancreatic Cancer 1
1.- Hassan et al. Eur J Cancer 2008
Rand P II: GVAX+CRS207 vs GVAX
OS, 1º endpoint
CRS207
P.II Rand NCT 02004262
Adv Panc Canc 2nd line 1º endpoint OS
GVAX+CRS207
QT
ASCO-GI 2013
GS-1C4D4 (monoclonal anti-PSCA)
196 pts Metastatic Panc Cancer
GS-1C4D4-Gem Gem
1º endpoint: 6 m OS 60.9 % p 0.03 40.4 %
median OS 7.6 m 5.5 m
RR 21.6 % 13.1 %
Rand. F. II 1
1.- Wolpin BM et al. Ann Oncol 2013
Ruxolitinib (inhibidor de JAK-1 y JAK-2)
127 pts Metastatic Panc Cancer
2nd line after Gem
Cape-Ruxolitinib Cape- placebo
1º endpoint: OS(median) 4,5 m HR 0.79; p 0.25 4,3 m
F. II randomizado
Hurwitz H et al. ASCO-2014, #4000
Veliparib (Inhibidor de PARP)
Mut en BRCA 1,2 5-8% de C.Páncreas
F IB : Cis-Gem-Veliparib 1 9 pts con mut BRCA 1,2: 5 RP y 4 EE
F II rand Cis-Gem +/- Veliparib en pts con Mut en BRCA en marcha (NCT01585805)
1.- O´Reilly EM, et al. ASCO 2014, #4023
Biologics in Panc Cancer / Biomarkers Hedgehog Inhibitors: IPI-926
Notch Pathway:Demcizumab…
Multi TKI: dasatinib, AZD0530
Antiangiogenics: VEGF-TRAP, PTK 787/ZK
PI3K Inhibitors: BAY80-6946
HDAC Inhibitors: Depsipéptido, MGCD0103
Apoptosis targets: conatumumab, AEG 35156,CS-1008
HSP90 inhibitors: KOS-953, IPI-504
Hypoxia activated agents: TH 302…
Inmunotherapy: GVAX/CRS207…
Other….
Guion Introducción
Hasta el 2010…
F III positivos:
FOLFIRINOX / GEM-Abraxane
Segundas líneas
En el 2013-2014 otros dos fracasos más..:
CO-101, Ganitumumab
…pero en el 2014 datos prometedores
MM-398, Inmunoterapia, GS 1C4D4, Ruxolitinib, Veliparib
Conclusiones
Conclusiones Mal pronóstico. Pts óptimos/subóptimos/frágiles
Hasta el 2010: Gem; Gem-erlo; Gem-Cap; Gem-Ox
Desde el 2010 dos importantes F III positivos
FOLFIRINOX
MPACT: Gem-Nabpaclitaxel
Pendiente el análisis de SPARC en MPACT
Papel de las segundas líneas en pacientes seleccionados. ¿FOLF vs FOLFOX? (CONKO 003 y PANCREOX)
Posible papel del MM-398
2013-14 0tros dos fracasos: CO-101, Ganitumumab
En el 2014 resultados prometedores: Inmunoterapia, anti-PSCA, anti JAK y anti PARP
Múltiples nuevas dianas en desarrollo
necesidad de biomarcadores