CALCIO ANTAGONISTAS

Dr. Joel Aldazoro

Octubre 2016

ESTRUCTURA• Proteinas oligoméricas. • Subunidad principal a1 (poro y sensor)• Subunidades reguladoras: b, a2s (puentes disulfuro) • Según el tejido: 5ta subunidad del músculo esquelético o

neuronal p95. • La subunidad al: 4 dominios, 6 segmentos

transmembrana. • S4 altamente cargado (sensor poten memb).• El asa (loop) que une S5 y S6 formaría tambien parte del

poro del canal.(McCleskey 1994)

Canales de calcio tipo L• Los conductos del calcio sensibles a voltaje (tipo L o lentos) median la penetración de calcio

extracelular al musculo liso o a miocitos del corazón y células de los nódulos sinoauricular (SA) y auriculoventricular (AV) en reacción a la despolarización eléctrica.

• Solamente el conducto tipo L es sensible a los antagonistas del calcio dihidropiridinicos.

• Todos los bloqueantes aprobados de esta categoría se ligan a la subunidad α del conducto de calcio tipo L que constituye la principal unidad formadora de poros del conducto; dicha subunidad de unos 140 000 daltones, se vincula con otra subunidad α2 δ ligada a disulfuro, que tiene unos 140 000 daltones, y otra subunidad intracelular β mas pequeña

• En los músculos de fibra lisa y en los miocitos cardiacos el calcio es elemento que desencadena la contracción aunque por mecanismos diferentes.

• Los antagonistas del calcio llamados también bloqueantes de la entrada de calcio, inhiben la función de los conductos del calcio en el musculo liso vascular, lo anterior permite su relajación, particularmente en lechos arteriales.

• Los fármacos mencionados también originan efectos inotrópico y crono trópico negativos en el corazón.

GENERALIDADES• MECANISMO DE ACCION: • Inhibe el flujo del calcio extracelular a través del bloqueo de los

canales de calcio tipo L de la membrana celular• Los antagonistas del calcio generan sus efectos al unirse a la

subunidad α1 de los conductos de calcio tipo L y disminuir el flujo de dicho ion a través del conducto.

• El verapamilo, antagonista del calcio fenilalquilaminico, se fija al segmento 6 transmembrana del dominio IV (IVS6).

• El diltiazem, antagonista del calcio benzotiacepinico, se fija al puente citoplasmico entre los dominios III (IIIS) y IV (IVS).

• Los antagonistas del calcio dihidropiridinicos (nifedipina y otros) se fijan a los segmentos transmembrana de los dominios III y IV.

• Los tres sitios receptores separados están ligados de forma alosterica.

Propiedades farmacológicasAcciones en tejido vascular:

- Los antagonistas del calcio inhiben los conductos de calcio dependientes de voltaje en el músculo liso vascular en concentraciones significativamente menores de las necesarias para interferir en la liberación de calcio intracelular o para bloquear los conductos de calcio operados por receptor.

- Todos los antagonistas del calcio relajan el musculo liso de arterias, pero hay un efecto menos intenso en casi todos los lechos venosos, razón por la cual no hay modificación significativa de la precarga cardiaca.

Acciones en células cardiacas.

• Los mecanismos que intervienen en el acoplamiento de excitación/contracción en el miocardiocito difieren de los que participan en el musculo liso de vasos en cuanto a que una parte de las dos corrientes de entrada es transportada por sodio a través del conducto rápido, además de las transportadas por el calcio, a través del conducto lento.

• Dentro del miocito cardiaco el calcio se liga a la troponina, anula el efecto inhibidor de ella en el aparato contráctil → interacción de actina y miosina que culmina en la contracción.

• Por ende los antagonistas del calcio generan un efecto inotrópico negativo. • El grado mayor de vasodilatación periférica que aparece con los

dihidropiridinicos se acompaña del ↑ del tono simpático mediado por barorreceptores, suficiente para superar el efecto inotrópico negativo.

• El diltiazem también puede inhibir el intercambio de sodio-calcio en la mitocondria.

• En los nódulos SA y AV la despolarización depende en gran medida del paso de calcio por los canales lentos.

• El efecto del antagonista de calcio en la conducción AV y en la velocidad de los estimulos del NS depende del retraso de la recuperación del canal lento.

• La nifedipina disminuye la corriente lenta con un mecanismo dosis dependiente, mas no altera la velocidad de recuperación.

• El bloqueo del canal por nifedipina y dihidropiridinicos similares depende poco de la frecuencia de estimulación.

• En cambio el verapamilo disminuye los 1 factores, magnitud de la corriente y velocidad de recuperación. Siendo además intensificado conforme aumenta la frecuencia de estimulación.

Acciones en células cardiacas.

• El verapamilo y diltiazem disminuyen la velocidad del MCP del NS y lentifican la conducción AV. (acción en el tto de tsv)

• El Bepridil asemeja al verapamilo, inhibe la corriente lenta de entrada de calcio y la rápida de entrada del sodio, ejerce un efecto inotrópico negativo directo.

• Permite la lentificación de la FC, prolongación del periodo refractario eficaz del nódulo AV y prolongación importante del intervalo QTc.

Acciones en células cardiacas.

Tipos de calcio antagonistas

NO DIHIDROPIRIDINICOS• Verapamilo

(fenilalkilaminas)

• Diltiazem (benzotiacepinas)

DIHIDROPIRIDINICOS• NIFEDIPINO• AMLIDIPINO• NIMIDIPINO• NICARDIPINA• FELODOPINA• ISRADIPINA• NITRANDIPINA

VERAPAMILO• Acción central y periférica

• Usos: hipertensión arterial, angina, taquiarritmias supraventriculares

• vida media 12 horas

• Metabolismo hepático por CYP3A4

• N-desmetilación-> norverapamilo: activo pero menos potente V ½ 10hrs.

• Ojo en disfunción ventricular sistólica

DILTIAZEM• Efecto central y periférico

• Efecto crono trópico – inotrópico negativos

• Usos: angina de Pritzmetal, taquicardia supraventriculares.

• Vida media 18 horas (liberación prolongada)• Metabolismo CYP 3A4: interacción

rifampicina, lovastatina, cimetidina

• Metabolito: desacetildiltiazem, tiene la mitad de potencia del diltiazem como vasodilatador.

• No combinar con B-bloqueantes, digoxina, amiodarona.

• RAM: Bloqueos AV, hipotensión , enf del seno enfermo, disfunción ventricular

Nifedipino• Mayor efecto periférico

• Acción corta < acción prolongada

• Metabolismo hepático• Vida media: 0-2 horas o 12 horas

• Uso: hipertensión arterial (uso prolongado), angina, embarazo, parto pre término, fenómeno de Raynaurd

• Uso en hipertensión uso prolongado:• 30 mg día

• Acción corta: riesgo de hipotensión e IAM

Amlodipino• CA dihidropiridinico• Efecto periférico > cardiaco

• Uso: hipertensión arterial, angina estable, enfermedad coronaria sin falla cardiaca

• Dosis: 5 mg – 10 mg día

• Efectos adversos: edemas 8,5%, fatiga 4,5%, cansancio, palpitaciones

• Contraindicaciones: angina inestable, estenosis aortica, lactancia materna, shock cardiogenico

Felodipina

• Mas especificidad vascular que la nifedipina o amlodipina.

• En [] que producen vasodilatación no tiene efecto inotrópico negativo.

• Activa de manera indirecta el SNS con lo que acelera la FC.

Isradipina• La isradipina también ocasiona la típica vasodilatación periférica que originan otros dihidropiridinicos, pero ante su efecto inhibitorio en el nódulo SA se advierte escasa o nula aceleración de la frecuencia cardiaca. Sin embargo, dicho efecto inhibidor no se extiende ni abarca los miocardiocitos, porque no se detecta efecto cardio depresor alguno.La isradipina ejerce muy poco efecto en el nódulo AV y por ello se puede utilizar en sujetos con bloqueo AV, o combinarse con un antagonista del receptor adrenérgico β.

otros• La nicardipina posee propiedades antianginosas similares a

las de nifedipina y pudiera mostrar selectividad por los vasos coronarios.

• La nisoldipina tiene una potencia 1 000 veces mayor para evitar la contracción del musculo liso vascular humano que para impedir in vitro la contracción del musculo cardiaco, lo cual sugiere un alto grado de selectividad vascular (Godfraind et al., 1992).

• La nisoldipina tiene una semivida breve de eliminación, pero se ha sintetizado un preparado de liberación sostenida que es eficaz como antianginoso.

otros

• La nimodipina tiene gran liposolubilidad y se desarrollo como fármaco para relajar los vasos cerebrales. Es eficaz para inhibir el vasoespasmo cerebral y se ha usado más bien para tratar individuos con defectos neurológicos que dependen del vasoespasmo cerebral después de hemorragia subaracnoidea.

La clevidipina• La clevedipina es un nuevo antagonista del calcio tipo L, del grupo

de los dihidropiridinicos, y se expende en solución intravenosa, y su comienzo y desaparición de acción son muy rápidos (semivida de unos 2 min).

• Modifica de manera preferente el musculo liso arterial, en comparación con las venas o el corazón como sitios de acción. También puede ser útil para controlar la presión arterial en casos de hipertensión grave o perioperatoria cuando es imposible la ingestión del fármaco o cuando no es conveniente la vía oral.

• En forma típica, el goteo por venoclisis se comienza con un ritmo de 1 a 2 μg/kg/min y se ajusta a los efectos buscados en la presión arterial. Es relativamente escasa la experiencia acumulada con su uso en humanos.

TOXICIDAD Y REACCIONES ADVERSAS• Reacciones adversas: • Edema de miembros inferiores • Hipotensión • Nauseas• Mareo • Cefalea • Cogestión nasal• Dolor epigástrico• Taquicardia • Debilidad• Diarrea o estreñimiento • Infarto agudo del miocardio• Contraindicaciones: no se administra en caso de :• Hipersensibilidad al fármaco• Hipotensión• Choque cardiogénico• Cardiopatía isquémica

• Los efectos secundarios producidos con mayor frecuencia se relacionan con vasodilatación excesiva y pueden manifestarse como:

• Cefaleas.• Náuseas.• Vértigo• Hipotensión• Rubor Facial• Parestesias digitales.• Disnea• Tos.

RAM y contraindicaciones.

• Otros efectos 2° importantes:• Edema periférico (muy frecuente) particularmente

con DHP. Es mas intenso en la noche y está habitualmente limitado a los tobillos, pudiendose extender a manos y dedos (ocasionalmente)

• Taquicardia refleja: con DHP, reacción adversa muy frecuente y fácilmente controlable con la administración concomitante de B-bloqueante.

• Verapamilo = estreñimiento (muy frecuente)

RAM y contraindicaciones.

• Los antagonistas de calcio pueden exacerbar el daño isquémico e intensificar la IC.

• Se estima que cerca 1/3 de los px con cardiopatia isquémica sufren intensificación de los síntomas de angina durante tto con AC.

• Verapamilo y Diltiazem están contraindicados en px con hipotensión, bradicardia sinusal IC severa o IAM reciente.

Interacciones.

• Verapamilo puede incrementar la concentración plasmática de: – Carbamazepina.– Teofilina– Metoprolol– Propanolol.

• Nifedipino aumenta niveles plasmáticos de:– Quinidina– Fenitoína

Edemas pedios

• Dilatación arterial • Aumento de flujo arteriolar: aumento de flujo

capilar: aumenta presión hidrostática pared del capilar: extravasación

• No mejoría con diuréticos

• Asociación amlodipino con ARA II o IECA disminuye en 85% riesgo de edemas

Ventajas calcio antagonistas dihidropiridinicos

• Disminución eventos cardiovasculares, sin evidencia de sangrado, cáncer o enfermedad coronaria

• Disminución de eventos stroke en comparación a otros antihipertensivos

• No efecto sobre los lípidos

• No efecto sobre homeostasis glucosa

• Combinación con IECA: tiene buen perfil de seguridad

• No efecto sobre electrolitos

Casos especiales

• La mayoría de AC —y especialmente los no-DHP— están contraindicados en pacientes con insufi ciencia cardíaca con fracción de eyección deprimida por su efecto inotrópico negativo.

• El tratamiento con diltiazem en este grupo de pacientes se asoció a un aumento de eventos cardíacos. La excepción a esta regla la conforman amlodipino y felodipino, que podrían utilizarse si fuese necesario optimizar el control de la presión arterial (PA).

Ojo la ventaja parece ser con los liberación prolongada

• Dihidropiridinicos solo o en asociación a diuréticos.

• Nifedipidna de liberación rápida

• Taquicardia refleja > riesgo de isquemia miocardica.

• En un estudio de monoterapia con una presentación de nisoldipina de liberación inmediata, el fármaco dihidropiridinico no fue mejor que el placebo y se acompaño de una tendencia a aumentar la incidencia de fenómenos adversos graves, cuadro llamado proisquemia (Waters, 1991).

Calcio antagonistas disminuyen mortalidad por IAM

• Verapamilo y diltiazem: disminuyen riesgo de IAM

• Probabilidad de IAM Nifedipino de liberacion lenta 6,6/1000 y amlodipino 3,3/1000

Enfermedad renal• IECA, ARA II: preferidos en nefroproteccion• Calcio antagonistas no dihidropiridinicos: nefroprotectores

Dihidropiridinicos (con enfermedad renal):

• Estudio AASK: amlodipino vs ramipril: mayor progresión enfermedad renal con amlodipino

• IDNT irversartan vs amlodipino: mayor riesgo de elevar creatinina y mortalidad

• ALLHAT: menor disminución de TFG en comparación a clortalidona y lisinopril

ALLHAT• 33357 pacientes, >57 años, al menos 1 fx riesgo

cardiovascular

• Amlidipino 2,5 mg vs clortalidona 12,5 mg vs lisinopril 20-40 mg vs doxasozin 2,5 mg

• Doxasozin se suspendió

• El resto igual mortalidad cardiovascular

• Mayor riesgo de Falla cardiaca con amlodipino

ACOMPLISH

• Bezapril + amlodipino o Hidroclorotiazida• N = 11506

• Descenlace compuesto mortalidad por todas las causas, cardiovascular, stroke, IAM

• Seguimiento a 36 meses

• Descenlace compuesto: 0,8 (0,72-0,90)

ACOMPLISH

ALLHAT

• Análisis post HOC 18120• Lisinopril vs amlodipino

• Menor riesgo de angioedema, eventos cardiovasculares, sangrado gastrointestinal, y stroke

• Mayor falla cardiaca: amlodipino

VALUE• Valsartan (80-160 mg)vs amolidipino (5-10 mg)

• Hidroclorotiazida se podría agregar si TA >140/90• N= 15425 , > 50 años • No diferencia en mortalidad ni morbilidad cardiaca• Mas frecuente IAM en grupo de valsartan• Mayor reducción de TAS con amlodipino >4 mmHg• No diferencias en falla cardiaca

CAMELOT

• Amlodipino vs enalapril vs placebo• Enfermedad cardiovascular sin HTA

• Comparado con placebo amlodipino redujo eventos cardiovasculares 31 % vs enalapril 15%

• No diferencias en mortalidad en comparación a enalapril

ASCOT-BPLA• Amlodipino + perindropil vs atenolol +bendroflumetiazida

• N = 19257

• Se detuvo prematuramente menor mortalidad grupo amlodipino

• Meno s eventos cardiovasculares mortales

INSIGHT• Nifedipino de liberación lenta (30 mg día) vs hidroclorotiazida

+ amiloride (25 mg/12,5)

• 6575 paciente con al menos un riesgo cardiovascular

• Igual mortalidad por eventos coronarios, stroke

• Mayor hipokalemia, hiperglicemia, hiponatremia, hiperuricemia y daño renal en grupo hidroclorotiazida/amiloride

BLPPTC

• Metanalisis

• Compara diferentes terapias antihipertensivas vs placebo u otras terapias antiHTA

• Calcio antagonistas disminuyo EVC frente a placebo 39% y frente a diuréticos y B bloqueadores 7%