Cálcio + Vitamina D3 + Vitamina K2-7 · Sumário Importância das vitaminas e do cálcio na...

Atualização emCálcio + Vitamina D3

+ Vitamina K2-7

Inovando para o seu bem-estar.

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Sumário

Importância das vitaminas e do cálcio na cardiologia ........................................... 3

Absorção e metabolismo da vitamina K .................................................................. 4

Proteínas dependentes de vitamina K ...................................................................... 5

Dosagem das vitaminas K1 e K2-7 ............................................................................. 6

Vitamina K2-7 e sistema ósseo ................................................................................ 6

Vitamina K2-7 e vitamina D3: essenciais para a saúde cardiovascular ......................... 7

Referências ............................................................................................................ 9

Suplementação com cálcio, vitamina D3 e vitamina K2-7: otimizando a saúde óssea ... 11

Introdução ............................................................................................................... 11

Vitamina K2-7 na osteoporose da pós-menopausa ....................................................... 14

Vitamina K2-7 e bisfosfonatos ..................................................................................... 15

Vitamina K2-7 em perda óssea induzida por corticoides ............................................... 15

Vitamina K2-7 no tratamento da osteoporose da anorexia ......................................... 16

Referências .............................................................................................................. 17

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Atualização em Cálcio + Vitamina D3 + Vitamina K2-7

As vitaminas são substâncias orgânicas pre-sentes em pequena quantidade nos alimentos e participam como cofatores em várias reações metabólicas controladas por enzimas e coenzi-mas. A vitamina K é uma família de substâncias lipossolúveis, com estruturas semelhantes entre si, diferindo apenas na composição da cadeia lateral alifática ligada ao anel de naftoquinona metilada. Essas vitaminas são classificadas em quatro tipos: filoquinona, di-hidrofiloquinona (dK), menaquinona e menadiona; apenas a filo-quinona e a menaquinona são naturais.

A filoquinona, ou vitamina K1, é uma molécu-la composta por uma única cadeia lateral alifáti-ca. Na natureza, ela está presente em vegetais, hortaliças e óleos vegetais. Aproximadamente 100 mL de leite contêm 1 µg, e 100 g de hor-taliças contêm 400 µg de vitamina K. Sopas e carnes são fontes pobres e, dependendo dos ingredientes utilizados na preparação, como queijos e carnes processadas, esses pratos podem ter seus teores de vitamina K eleva-dos. Peixes, cereais e grãos contêm pequenas quantidades de vitamina K e seu teor pode ser elevado com adição de óleos. A farinha de aveia crua contém maior concentração de vita-mina K1 do que a farinha de aveia cozida, pães

e arroz. Tubérculos e bulbos, tais como batata, rabanete e cebola, contêm traços de vitamina K e, entre as raízes, somente a cenoura con-tém teor maior ou igual a 8,3 µg/100 g. Frutas cítricas contêm baixos teores, exceto kiwi, aba-cate, ameixa seca, figo, amora silvestre e uvas. Sucos de frutas não são fontes de vitamina K e alimentos cozidos e processados contêm mo-derada ou elevada quantidade de vitamina K. Derivados do tomate que contêm salsa, óleos ou ingredientes como ervas em sua composi-ção possuem maiores teores de vitamina K que os demais. Folhas de chá e grãos de café pos-suem quantidades significativas de filoquinona. Por causa da forte ligação da filoquinona ao cloroplasto da membrana, apenas 10% a 20% da vitamina K1 derivada dos vegetais entra na circulação sanguínea. A ingestão concomitante de alimentos contendo gordura aumenta a ab-sorção da vitamina K.

A dK resulta da hidrogenação comercial de óleos comestíveis.

As menaquinonas ou vitamina K2, sintetiza-das por bactérias, têm várias formas molecu-lares e diferem entre si quanto à estrutura de suas cadeias laterais denominadas isoprenoi-des1. O tamanho e a lipofilicidade dessas ca-

Importância das vitaminase do cálcio na cardiologia

Dikran ArmaganijanCRM-SP: 15.730

Doutor em Cardiologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Diretor da Divisão Clínica do Instituto Dante Pazzaneze de Cardiologia. Professor do programa de

pós-graduação da USP/IDPC em Medicina/Tecnologia e Intervenção em Cardiologia.

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deias laterais influenciam a biodisponibilidade e a distribuição das menaquinonas no organis-mo. Essas vitaminas são designadas pela sigla MK-n, na qual “n” representa o número de resí-duos isoprenoides. As menaquinonas naturais contêm de 4 a 13 cadeias isoprenoides (MK-4 a MK-13). Na natureza, a vitamina K2 é sin-tetizada por bactérias e apenas a MK-4 pode advir de alimentos contendo filoquinona ou a partir da menadiona ou vitamina K3 ingerida sob a forma sintética. Alimentos com pequenas quantidades de gordura aumentam a absorção da vitamina K2. Queijos, Sauerkraut (chucrute, prato típico alemão) e natto (prato japonês, fei-to de soja e gordura fermentadas pelo Bacilus subtilis) contêm elevada quantidade de mena-quinonas.

A menadiona ou vitamina K3 é um composto sintético e, após sua ingestão, é convertida em vitamina K2, no intestino.

Absorção e metabolismo da vitamina KApós a ingestão, a vitamina K é absorvida, pre-dominantemente, na borda em escova do íleo e é integrada aos quilomícrons circulantes para posterior exocitose no sistema linfático. Pelas ca-racterísticas lipossolúveis, a eficiência de absor-ção da vitamina K depende das características do suco biliar e pancreático2. A ingestão insufi-ciente de alimentos contendo vitamina K, a ab-sorção gastrointestinal comprometida, o uso de anticoagulantes cumarínicos e antibióticos, a nu-trição parenteral e o uso de doses elevadas de vitaminas A e E, entre outros, podem interferir na absorção da vitamina K3. A capacidade intestinal em absorver a vitamina K2 é superior à da vita-mina K1, entretanto, apenas 10% da vitamina K total consumida nos alimentos são constituídos de vitamina K2. A filoquinona e a menaquinona, especialmente a MK7, são incorporadas em mice-las mistas contendo sais biliares e outros lipídios

advindos da dieta. Após a absorção, via ente-rócitos, as micelas mistas são incorporadas em novos quilomícrons ricos em apo A e apo B-48. Na corrente sanguínea, os quilomícrons adquirem a apo C e a apo E a partir do HDL e nos tecidos periféricos perdem uma quantidade significativa de triglicérides, através do LDL. Os triglicérides constituem os maiores transportadores de vitami-na K, transportando, aproximadamente, 83% da filoquinona plasmática.

A biodisponibilidade plasmática depende da forma pela qual a vitamina K é consumida. A filoquinona contida nos vegetais tem biodispo-nibilidade lenta e é influenciada pela absorção intestinal. A ingestão simultânea de gorduras aumenta o estímulo da secreção biliar, a for-mação de micelas e, consequentemente, a ab-sorção e a biodisponibilidade da vitamina K1. A ingestão de suplemento contendo vitamina K aumenta em seis vezes sua absorção quando comparada com a ingestão alimentar. Quanto ao transporte, as diferenças da lipofilicidade das vitaminas K1 e K2 modificam substancial-mente seu tempo de transporte e sua meia-vi-da plasmática. Para a vitamina K1, o tempo de transporte é de aproximadamente 30 minutos e a meia-vida plasmática é de aproximadamente três horas. Para as menaquinonas, a meia-vida plasmática é variável: aproximadamente 90 mi-nutos para a MK-4 e mais de sete horas para as MK-7, MK-8 e MK-9. O fígado é o órgão de estoque de vitamina K e as menaquinonas de cadeia longa (MK-10 e MK-12) constituem, aproximadamente, 90% da vitamina K total ar-mazenada nesse órgão. Os tecidos pancreáti-co e cardíaco contêm grandes quantidades de filoquinona, iguais ou superiores às encontra-das no fígado. Já no cérebro, nos rins e nos pulmões foram detectadas quantidades mais baixas de filoquinona. Quanto às menaquino-nas, a MK-4 foi detectada em maior quantida-

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de no cérebro, nos rins e no pulmão, quando comparada com a filoquinona; ambas foram identificadas nos ossos. Em condições fisioló-gicas, o pico de concentração plasmática pós--prandial da filoquinona ocorre após seis horas, retornando à linha de base após 24 horas. Para as menaquinonas de cadeia longa, a concen-tração plasmática se mantém elevada por até 72 horas4, a fração excretada independente da dose administrada e a reserva corporal total de vitamina K é muito pequena.

Proteínas dependentes de vitamina K A principal função das vitaminas K é ativar as proteínas dependentes de vitamina K (VKDPs) produzidas em vários órgãos. Em adição, a vi-tamina K tem importante papel na coagulação sanguínea: controlar o metabolismo do cálcio nos ossos e inibir o cálcio nas artérias. As pro-teínas coagulantes dependentes de vitamina K, sintetizadas e carboxiladas no fígado, incluem os fatores II, VII, IX e X, essenciais para a co-agulação sanguínea. Seus efeitos são antago-nizados pela proteína C e S e por alguns anti-coagulantes. No fígado, a vitamina K participa como cofator na reação de carboxilação do glutamato. O µ-carboxiglutamato ativa os fa-tores de coagulação (II, VII, X), possibilita suas adesões aos fosfolípides de superfície e acelera a coagulação sanguínea. Nessa reação, a vita-mina K é oxidada transformando-se em epóxi--vitamina K e, em seguida, é reduzida sob a ação de duas redutases, completando o ciclo da vitamina K. A varfarina inibe a ação das re-dutases, diminuindo a quantidade de vitamina K reduzida e, consequentemente, limitando a carboxilação do glutamato. Além dessas, ou-tras proteínas dependentes de vitamina K fo-ram identificadas em tecidos extra-hepáticos5.

A proteína matriz Gla (MGP), identificada em ossos, cartilagens, rins e pulmões, também foi

encontrada nos vasos sanguíneos, principal-mente nas placas ateroscleróticas. Nesses te-cidos, a proteína matriz Gla liga-se ao cálcio, sequestrando e inibindo sua incorporação na matriz extracelular. Em estudos experimentais em ratos, a deleção dos genes da proteína matriz Gla foi responsável por intensa calcifi-cação arterial da aorta, das artérias coronárias e da mortalidade precoce6-8. Nesses animais a inibição da proteína matriz Gla aumentou a calcificação das cartilagens, as epífises ósseas e o depósito de cálcio no tecido vascular. Resumindo, os efeitos das proteínas dependentes de vitamina K incluem: proteínas de coagulação, proteínas anticoagulantes, os-teocalcina ou proteína de ação no tecido ósseo e proteína matriz Gla.

As vitaminas A e D3 também podem influen-ciar a função da MGP9. Normalmente, a vita-mina D3 produzida nas zonas mais profundas da pele é incapaz de se ligar aos receptores específicos. A partir dos alimentos, apenas a vitamina D32 (ergocalciferol) e a vitamina D3 (colecalciferol) são absorvidas e entram na circulação sanguínea. Após sua absor-ção, essas vitaminas são convertidas em 25-hidroxivitamina D32 e D3 – 25(OH)D2 25(OH)D3 – e, ao passar pelos rins sob a ação de um citocromo, produzem a 25-di--hidroxivitamina D3 ou calcitriol10. Pró-hor-mônios, vitamina D3/colecalciferol e vitami-na D32/ergocalciferol são hidrofóbicos de difícil mensuração, enquanto os níveis séricos de vitamina 1,25D são pouco discriminativos. A maioria dos estudos considera os níveis séricos da 25D como o melhor indicador sistêmico da vitamina D3. De acordo com os níveis séricos, os valores da 25D são considerados deficien-tes (níveis séricos entre 10 ng/mL e 12 ng/mL), insuficientes (níveis séricos entre 20 ng/mL e 30 ng/mL) e suficientes (níveis séricos > 30 ng/mL).

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A osteocalcina é uma das 17 proteí nas de-pendentes de vitamina K e tem, entre outras, a função de inibir a mineralização óssea. Produ-zida pelos osteoblastos durante a formação do tecido ósseo, a osteocalcina é a proteína mais abundante depois do colágeno. Sua produção é regulada pelo ácido retinoico, estrógeno e glicocorticoides. Entretanto, somente após a µ-carboxilação controlada pela vitamina K, a osteocalcina localizada dentro da hidroxiapatita se liga ao cálcio, consolidando os cristais de hidroxiapatita. A vitamina K2-7 reforça a conso-lidação dos cristais de hidroxiapatita e dos efei-tos da vitamina D3. A MK-7 ativa a carboxila-ção da osteocalcina, estimula o calcitriol (forma ativa da vitamina D3), aumentando a absorção e a fixação desse íon no tecido ósseo. Além disso, a γ-carboxilação da osteocalcina pela vitamina K participa com outras proteínas en-volvidas na mineralização, controlando o cres-cimento celular, apoptose, quimiotaxia e sinais de transdução no tecido ósseo.OHDosagem das vitaminas K1 e K2-7As vitaminas K1 e K2-7 podem ser dosadas no sangue e na urina, contudo, seus valores nem sempre expressam suas capacidades funcio-nais e não devem ser utilizadas para controle clínico. O tempo de pró-trombina sinaliza as atividades funcionais do anticoagulante e não estabelece uma relação direta entre níveis de vitamina K e os efeitos dos anticoagulantes. Os estudos que dosaram a filoquinona por ra-dioimunoensaio sugeriram que a ingestão < 10 mcg/dia estava associada com níveis séricos reduzidos de proteína dependente de vitami-na K (PVKA-2). Já os estudos que dosaram os níveis séricos de osteocalcina correlacionaram seus níveis séricos com a ingestão de vitamina K. Esses métodos não são ideais para quan-tificar a vitamina K no organismo. A dosagem

sérica de osteocalcina subcarboxilada tem sido utilizada como indicador de vitamina K. Várias situações podem influenciar os níveis de osteo-calcina subcarboxilada e, em mulheres idosas, os níveis séricos dessa proteína dependente de vitamina K são fortemente influenciados pelos níveis séricos de vitamina D3.

A excreção urinária de Gla (proteína induzida por deficiência ou antagonismo de vitamina K) e de osteocalcina subcarboxilada (ucOc – un-der carboxylated osteocalcin) parece ser o me-lhor indicador dos níveis orgânicos de vitamina K. A excreção de ucOc é mais sensível do que a excreção urinária de Gla e resulta da inibição da enzima epóxi-redutase. Sua excreção é au-mentada nos pacientes em uso de varfarina e parece ser a primeira proteína Gla a aparecer no soro de pacientes com níveis inadequados de vitamina K.

Vitamina K e sistema ósseoA relação entre vitamina K, saúde óssea e in-cidência de fraturas foi investigada em vários estudos; os resultados equivocados motivaram novas revisões. Em oito estudos observacio-nais, os níveis plasmáticos de vitamina K1 e a dieta estavam consistentemente relacionados à baixa incidência de fraturas. Dos seis estudos prospectivos conduzidos com a vitamina K1, apenas dois mostraram benefícios dessa vita-mina na redução de fraturas. No estudo cana-dense, duplo-cego, após dois anos de segui-mento, poucas mulheres se beneficiaram com o uso da vitamina K1, quando comparadas com o grupo placebo. Outros estudos, em mu-lheres na pós-menopausa, incluíram a vitamina K2 no tratamento de osteoporose. Os autores concluíram que a menaquinona MK-4 reduziu a perda e aumentou a formação óssea, quando comparada com o grupo que fez uso de vitami-na K1. Posteriormente, uma metanálise de seis

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estudos confirmou que a menaquinona MK-4 reduzia a perda óssea e, consequentemente, a incidência de fraturas ósseas. Em 2007, um es-tudo randomizado conduzido na Holanda tes-tou os efeitos da menaquinona MK-4 na dose de 45 mg/dia. Foram selecionadas 325 mulhe-res saudáveis, no período pós-menopausa. Os autores concluíram que a MK-4 não melhorou a qualidade de todos os segmentos ósseos, ex-ceto no colo de fêmur. Contudo, após três anos de seguimento, a perda óssea nos demais seg-mentos foi significativamente menor.

A diversidade dos resultados sobre os ver-dadeiros benefícios da MK-4 foi motivo de no-vas pesquisas que incluíram outra vitamina K2 de cadeia longa (MK-7), em baixas dosagens e que poderiam trazer melhores resultados. O primeiro estudo incluiu mulheres saudáveis, no período pós-menopausa, que receberam a vitamina MK-7 na dose de 180 µ/dia. A den-sidade óssea da coluna lombar e do colo de fêmur e a incidência de fraturas vertebrais fo-ram avaliadas ao final do estudo. A dosagem de osteocalcina subcarboxilada foi realizada após os primeiro, segundo e terceiro anos de tratamento. Nesse estudo, a vitamina K2 (MK-7) reduziu o declínio da densidade óssea na coluna lombar, no colo de fêmur e, a curto pra-zo, esses benefícios não foram observados no quadril. Houve também redução dos níveis de osteocalcina subcarboxilada. Diante desses re-sultados, os autores concluíram que a vitamina K2-7 poderia ser utilizada em outras popula-ções; crianças e homens, entretanto, necessi-tariam de novas investigações. Os benefícios foram maiores quando a suplementação da K2-7 ocorreu por períodos prolongados. A Autoridade Europeia de Segurança Alimentar (European Food Safety Authorities – EFSA) propõe que a reposição da vitamina K tenha um importante papel na manutenção de os-

sos normais, devendo ser utilizada por perío-dos prolongados e, principalmente, nas mulhe-res no período pós-menopausa.

Vitamina K e vitamina D3: essenciais para a saúde cardiovascularA disponibilidade de vitamina K2-7 pode estar associada à integridade vascular e a doenças cardiovasculares e, até o presente momento, cresce o número de evidências da relação entre doença cardiovascular e osteoporose11-13. Com base nos estudos epidemiológicos, o aumento de calcificação arterial é frequentemente ob-servado na população com importante perda óssea14,15. O Estudo de Rotterdam (The Rotter-dam Study)16 avaliou o consumo dietético da menaquinona e sua relação com a redução do risco de doença arterial coronária. Nesse estu-do observacional, multicêntrico e prospectivo, foram selecionadas 4.807 pessoas entre 1990 e 1993, de ambos os sexos, com idades aci-ma de 55 anos, sem antecedentes de infarto do miocárdio. Após sete a dez anos de segui-mento, o risco de doença cardiocirculatória, mortalidade de todas as causas e aterosclero-se de aorta foi correlacionado com os tercis de consumo de vitamina K, após ajuste da idade, gênero, índice de massa corpórea, tabagismo, diabetes, nível educacional e fatores dietéticos. A detecção do depósito de cálcio na aorta in-cluiu os raios X e a tomografia computadori-zada; ambos os exames foram concordantes nos resultados e preditivos para a mortalidade cardiocirculatória. Não houve associação con-sistente entre consumo de filoquinona, doença cardiocirculatória e aterosclerose de aorta. Em vez disso, o consumo dietético de menaquino-na foi inversamente associado com mortalidade cardiocirculatória, todas as causas de mortalida-de e calcificação de aorta. A redução do risco relativo de todas as causas de mortalidade

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cardiocirculatória e calcificação de aorta foram superiores nas pessoas que consumiram mena-quinona em tercis médio e elevados quando com-paradas àquelas que consumiram apenas tercis inferiores de menaquinona. Os estudos Nurses Health Study e o Health Professionals Follow-Up Study mostraram resultados semelhantes.

Nos primeiros estudos experimentais, foi de-monstrado que a proteína MGP estava envolvi-da na inibição da calcificação do tecido ósseo e, posteriormente, confirmou-se que essa pro-teína tinha também efeitos no sistema circula-tório. Sua deficiência aumentava a calcificação da camada média vascular, resultando em rup-turas e obstruções vasculares por precipitação do fosfato e do cálcio17,18.

A interpretação de que a calcificação das ar-térias é um processo passivo, clinicamente ir-relevante e resultante de um elevado produto de cálcio versus fosfato, inflamação, acúmulo de lipídeos ou diabetes foi modificada nos úl-timos anos. Ficou claro que a calcificação ar-terial é um processo ativo e, frequentemente, associado ao aumento de risco cardiovascular. Clinicamente, a calcificação vascular reduz a complacência vascular, aumenta a incidência da hipertrofia ventricular esquerda e reduz o flu-xo arterial coronário. Na população idosa e em pacientes portadores de doença renal crônica, diabetes, estenose aórtica e aterosclerose, a calcificação arterial tem sido motivo de pes-quisas no sentido de retardar ou reverter essa patologia vascular. Os fármacos redutores de colesterol falharam e propiciaram buscar novas pesquisas.

Nos portadores de doença renal crônica, a incidência de calcificação arterial é elevada e a mortalidade cardiovascular é 20 vezes maior do que na população aparentemente saudável. Aproximadamente 60% a 80% dos portadores de doença renal crônica e em programa de he-

modiálise têm calcificação vascular de modera-da a intensa e 30% têm deficiência subclínica de vitamina K. Persistem discussões sobre a necessidade de reposição da vitamina K nes-se grupo, inclusive em níveis séricos superiores aos da população saudável.

A terapia anticoagulante com varfarínicos re-duz os níveis séricos da vitamina K e aumenta a calcificação vascular. Experimentalmente, ratos com deficiência alimentar de vitamina K tiveram calcificações vasculares semelhantes aos ratos que receberam varfarínicos19.

Em humanos, estudos imuno-histoquímicos identificaram níveis elevados da MGP subcarbo-xilada no tecido vascular calcificado, sugerindo que essa proteína e, obviamente, a vitamina K estão fortemente relacionadas à calcificação vascular.

O sistema cardiocirculatório contém compo-nentes parácrinos do sistema endócrino da vi-tamina D3. As células musculares cardíacas e as células do endotélio vascular contêm a enzi-ma 1-alfa-hidroxilase, responsável pela conver-são da vitamina 25D circulante em 1,25 (OH)D3. A vitamina D3 nas células musculares car-díacas, nas células do endotélio vascular e na musculatura vascular lisa participa do controle metabólico dessas células e, experimentalmen-te, ratos isentos de vitamina D3 são portadores de hipertensão arterial, hipertrofia ventricular e anormalidade contráteis das células cardíacas.

A vitamina D3 aumenta a expressão da MGP, in vitro, nas células musculares lisas em mo-delos de animais de experimentação e em humanos, reduzindo o depósito de cálcio. A deficiên cia da vitamina D3 tem sido correla-cionada com maior incidência de insuficiência cardíaca e aumento de mortalidade por AVC. O National Health and Nutrition Examination Survey20 mostrou que na população com níveis séricos de 25D < 20 ng/mL havia maior preva-

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lência de doença arterial coronária, insuficiên-cia cardíaca e doença vascular periférica.Evidências epidemiológicas sugerem que níveis séricos elevados de vitamina D3 (25D) estão as-sociados à redução de mortalidade cardiocir-culatória. No Health Professionals Follow-up Study21, os autores analisaram 18.225 homens saudáveis e concluíram que o risco de infarto do miocárdio aumentava em 2,4 vezes em indi-víduos com níveis séricos de 25D < 15 ng/mL, quando comparados com aqueles cujos níveis de 25D eram > 30 ng/mL (95% CI 1.53-3.84). Pilz et al., durante um seguimento de sete anos, avaliaram a evolução de 3.299 pacientes sub-metidos à cinecoronariografia22. Nos pacientes com níveis séricos de 25D < 10 ng/mL, os riscos relativos de mortalidade por insuficiência cardíaca e mortalidade cardíaca foi de 5,05 (95% CI 2,13-11,97) e nos indivíduos com níveis séricos de 25D > 30 ng/mL, o risco relativo foi de 2,84 (95% CI 1,20-6,74). Além disso, níveis séricos de vitamina D3 podem estar associados a um maior risco de hipertensão arterial.

A trilogia inovadora de duas vitaminas e mi-neral cálcio ativa a osteocalcina, maximizando a absorção do cálcio e a integridade óssea, consequentemente, reduzindo a incidência de fraturas e osteoporose. A ativação da MGP previne a deposição e pode reduzir o cálcio no sistema cardiocirculatório.

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Suplementação com cálcio,vitamina D3 e vitamina K2-7: otimizando a saúde óssea

Bernardo StolnickiCRM-RJ 52 38653-0

Presidente do Comitê de Doenças Osteometabólicas da Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia. Coordenador do Programa de Prevenção a Refraturas (PrevRefrat) do Serviço de Ortopedia do Hospital

Federal de Ipanema.

IntroduçãoA crescente conscientização da relação entre ali-mentação e saúde tem levado a um aumento da demanda por suplementos funcionais, produtos capazes de melhorar a saúde, além da nutrição básica.

Na saúde óssea não é diferente. A suplemen-tação de cálcio e vitamina D3 é unânime, seja para manutenção do metabolismo adequado ou como coadjuvante fundamental nos casos em que seja requerido o uso de fármacos modifica-dores do metabolismo ósseo (antirreabsortivos ou formadores).

Estudos recentes têm evidenciado que a vi-tamina K2-7, especialmente quando associada ao cálcio e à vitamina D3 na suplementação, demonstrou superioridade em relação aos su-plementos de cálcio e vitamina D3, isolados ou combinados. Recentemente foi introduzido para comercialização no Brasil o suplemento alimen-tar Oste K2.

Composição por cápsula do Oste K2: Cálcio (500 mg), vitamina D3 (200 UI) e vitamina K2-7 (50 mcg). A dose diária recomendada é de uma ou duas cápsulas ao dia, a critério médico.

O objetivo desta separata é informar aos co-legas médicos a importância e as vantagens de

introduzir baixas doses de vitamina K2-7 na su-plementação utilizada rotineiramente, visando a uma melhor qualidade da saúde óssea.

A saúde esquelética é vital para nosso bem-es-tar, reduzindo o risco de fraturas que podem ter um impacto grave na qualidade de vida. Sabe-se que a saúde dos ossos depende de uma dieta saudável, incluindo a referida suplementação su-ficiente de cálcio e vitamina D3.

Estudos científicos mais recentes têm revelado o papel central da vitamina K2-7 – tradicional-mente reconhecida por sua contribuição para a coagulação sanguínea – em construir e manter os ossos saudáveis1-3. Além disso, a suplemen-tação com vitamina K2-7 mostrou efeitos positi-vos cardiovasculares especialmente no tocante às calcificações em coronárias e aorta4-6.

A determinação médica sobre a necessidade de suplementação com vitamina K é rara, visto que os níveis de vitamina K têm sido tradicio-nalmente vinculados à coagulação, em vez das necessidades ósseas ou vasculares. Porém, é bem documentado que as dietas ociden-tais geralmente contêm um teor muito baixo de MK-7 (vitamina K2), abaixo do ideal para a saúde óssea ou vascular7,8.

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Aqui, será dado maior destaque aos benefícios esqueléticos da suplementação combinada de cálcio, vitamina D3 e vitamina K2-7.

A vitamina K – embora o nome sugira diferente – não é um único composto. É constituída por um grupo de vitaminas lipossolúveis que são es-senciais à utilização de cálcio para a saúde dos ossos, artérias saudáveis e tecidos moles. A fa-mília da vitamina K é dividida em vitamina K1, uma molécula (filoquinona), e vitamina K2-7, um grupo de moléculas (menaquinonas).

Todas as vitaminas K são semelhantes na estru-tura: compartilham um anel “quinona”. No entanto, elas diferem no número de saturação e títulos de carbono ligados (chamados cadeia lateral)9.

Essa diferença é especialmente pronunciada no grupo da vitamina K2-7, que inclui menaqui-nonas com diferentes comprimentos de cadeia lateral. O comprimento da cadeia é marcado no nome da menaquinona (por exemplo, MK-4 significa que quatro resíduos isoprenoides são ligados ao anel principal G). Isso influencia sua capacidade de chegar aos diferentes tecidos dentro do corpo: quanto maior a cadeia lateral da vitamina K, melhor é seu potencial de efeitos extra-hepáticos. Consequentemente, entre to-das as vitaminas K, o grupo mais efetivo é o das menaquinonas de cadeia longa, especialmente a MK-7.

Como são completamente absorvidas, perma-necem na corrente sanguínea por mais tempo e são, portanto, mais disponíveis para todos tecidos, tais como ossos, artérias e tecidos moles. Sendo assim, apenas uma pequena dose de MK-7 é sufi-ciente para preencher a necessidade diária de vita-mina K2 (elevada biodisponibilidade)10,11.

A vitamina K1 é encontrada em vegetais de fo-lhas verdes, tais como brócolis, espinafre e cou-ve, e é necessária para a coagulação sanguínea adequada. No entanto, é pouco absorvida nos alimentos frescos. Apenas cerca de 10% a 20%

da K1 obtida a partir de tais alimentos atingem a corrente sanguínea, de onde é rapidamente ex-cretada e, portanto, não disponível para o forne-cimento em tecidos periféricos extra-hepáticos, tais como vasos e ossos. A vitamina K1 é produ-zida e metabolizada pelo fígado, assim pouco é deixado para outros tecidos.

A vitamina K2 natural (preferida para tecidos extra-hepáticos) é de origem bacteriana. Ainda há estudos em curso a fim de definir até que ponto a vitamina K2 produzida por nossas bactérias intesti-nais contribuem para nossa necessidade diária. No entanto, se essas fontes fossem suficientes, não seriam vistas tão altas as frações de proteínas de-pendentes de vitamina K inativas no soro.

A vitamina K2 natural é encontrada em bac-térias de alimentos fermentados como queijos maturados e coalhada. Com frequência, a for-ma MK-4 é encontrada em quantidades relati-vamente pequenas em carne e ovos. A melhor fonte de vitamina K2 natural é o natto (prato tradicional japonês feito de grãos de soja fer-mentados). O natto fornece uma grande quan-tidade de vitamina K2 na forma MK-712. Infe-lizmente, o cheiro intenso e sabor controverso dessa soja tornam esse alimento pouco atra-ente para a população ocidental.

Atualmente, existem três formas de vitaminas K disponíveis em suplementos dietéticos: vita-mina K1 sintética, a vitamina K2 sintética, como MK-4, e a vitamina K2 natural, como MK-7.

Tradicionalmente, a vitamina K foi reconhecida apenas como um fator que afeta os processos de coagulação sanguínea. No entanto, as funções dessa vitamina são mais complexas. A protrombi-na, proteína importante como fator de coagulação, contém um aminoácido chamado ácido gama car-boxiglutâmico (Gla). A carboxilação desse aminoá-cido tem um papel determinante na atuação da protrombina dependente da vitamina K, transfor-mando-o em biologicamente ativo13,14.

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A suplementação com vitamina K2-7 mostrou efeitos positivos cardiovasculares, especialmen-te no tocante às calcificações em coronárias e aorta4-6.

Proteínas dependentes da vitamina K, incluin-do a matriz proteína Gla (MGP), são importantes para inibir a calcificação vascular. A ativação des-sas proteínas por meio de carboxilação depende da disponibilidade de vitamina K.

O Estudo de Rotterdam é um estudo prospec-tivo, de base populacional, para avaliar a ocor-rência de doenças em idosos e esclarecer seus determinantes. Compreendeu 7.983 homens e mulheres com idades a partir de 55 anos, de agosto de 1990 a junho de 1993.

Na base populacional do Estudo de Rotterdam foi avaliado se a ingestão de filoquinona (vitamina K1) e menaquinona (vitamina K2-7) estaria rela-cionada à calcificação da aorta e à doença arte-rial coronariana. No início do estudo (1990-1993), a análise incluiu 4.807 indivíduos com dados die-téticos e sem história de infarto do miocárdio, os quais foram seguidos até 1o de janeiro de 2000. O risco de doença arterial coronariana incidente, a mortalidade por todas as causas e a aterosclerose aórtica foram estudados após o ajuste para idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), tabagismo, diabetes, educação, ingestão de vitamina K e ou-tros fatores dietéticos. O risco relativo de mortalida-de por doença coronária foi reduzido nos grupos de dieta com menaquinona em comparação com os outros. A ingestão de menaquinona também foi inversamente relacionada com todas as causas de mortalidade e calcificação aórtica grave. A ingestão de filoquinona não alterou os resultados.

Em conclusão, esses resultados sugerem um efeito protetor da ingestão de menaquinona combatendo a doen ça coronariana, o qual seria mediado pela inibição da calcificação arterial.

Em relação à saúde óssea, a vitamina K2 (MK-7) é a forma mais biodisponível e ativa de

vitamina K. Estudos têm mostrado que a vita-mina K2, consumida como MK-7 ou como natto, é eficaz na melhoria da saúde óssea. Populações ocidentais têm uma dieta geralmente deficien-te em vitamina K2-7, por isso a suplementação adequada é recomendada.

O osso é um tecido vivo e sofre um contínuo processo de formação e reabsorção. Esse pro-cesso é chamado de remodelação. Enquanto a atividade dos osteoblastos (formação óssea) estiver em equilíbrio com a ação dos osteoclas-tos (reabsorção), uma estrutura óssea saudável é mantida. A remodelação é necessária para a manutenção e a integridade da estrutura óssea, reparando os chamados microdanos por liberar o cálcio na corrente sanguínea para necessida-des metabólicas do organismo.

Os osteoblastos produzem uma proteína de-pendente de vitamina K chamada osteocalcina (OC), que ajuda a fixar o cálcio na matriz óssea. A OC eleva o conteúdo mineral ósseo, aumentan-do a resistência do esqueleto e tornando-o me-nos suscetível a fraturas15-17. Entretanto, a OC é produzida inativa. Ela precisa de vitamina K2-7 a fim de se tornar plenamente ativada (carboxila-ção) para ser capaz de se ligar ao cálcio. Um es-tudo realizado em crianças pré-púberes saudáveis demonstrou que uma pequena suplementação com MK-7 aumentou a carboxilação da OC18. Efeito se-melhante foi demonstrado com natto19.

A importância da vitamina D3 na saúde óssea é bem estabelecida. Existe relação sinérgica entre a vi-tamina D3 e a vitamina K2-7. A vitamina D3, obtida a partir de exposição solar, via alimentar ou suple-mentos, é a princípio biologicamente inativa, sendo convertida no metabólito ativo 1,25-hidroxivitamina D3, também chamado calcitrol. As principais fun-ções do calcitriol no metabolismo ósseo são pro-mover a absorção de cálcio no intestino, contribuir na mineralização e na remodelação óssea, além de estimular a síntese de OC e ajudar a manter

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níveis sanguíneos adequados de cálcio e fosfato4. No caso de diminuição da vitamina K2-7 circulan-te, uma maior proporção de OC permanece não carboxilada e indisponível para se ligar ao cálcio na matriz óssea. Isso confirma que a vitamina K2-7 funciona sinergicamente com vitamina D3 e cálcio para melhorar a saúde óssea.

Os efeitos positivos cardiovasculares com a suple-mentação com vitamina K2-7 assumem importância prática no manejo da osteoporose ou na manutenção da saúde esquelética. Uma metanálise bem docu-mentada revelou aumento da incidência de fenôme-nos cardiovasculares com a suplementação diária de mil miligramas de cálcio20. A associação de vitamina D3 e, especialmente, de vitamina K2-7 inibe a ocor-rência desses fenômenos.

Foi demonstrada uma alta prevalência de deficiên cia de vitamina D3 e vitamina K2-7 em pa-cientes que sofreram fratura de quadril21. Os níveis de vitamina D3 e K foram analisados, bem como o estado nutricional geral em 99 pacientes com fratura de quadril comparados ao grupo-controle de não fraturados. A concentração sérica de 25OH Vit. D3 em mulheres fraturadas foi de apenas cer-ca de 9 ng/mL, configurando deficiência grave de vitamina D3. Não houve diferença significativa na concentração sérica de PTH em ambos os sexos e os níveis séricos de 25OH Vit. D3 nos indivíduos do sexo masculino. As concentrações plasmáticas de filoquinona (vitamina K1, PK) e menaquinona-7 (MK-7) foram significativamente menores no gru-po fraturado do que no grupo-controle em ambos os sexos. A análise de regressão logística indicou que as concentrações de albumina, vitamina K e 25OH Vit. D3 foram significativas e determinantes, independentes de risco de fratura, com suas con-centrações mais elevadas associadas com a dimi-nuição do risco de fratura. Em conclusão, o estudo mostrou que os pacientes com fratura de quadril têm deficiência de vitamina D3 e K2-7 independen-temente da desnutrição geral21.

Em mulheres na pós-menopausa, depois de três anos de suplementação com vitamina K2-7 com-parada a placebo, foram demonstradas melhoras na geometria e na resistência óssea do quadril22.

Já um estudo publicado demonstrou aumento da densidade mineral óssea após três anos de suplementação com vitamina K2-7 em mulheres na pós-menopausa saudáveis23.

Mulheres pós-menopáusicas saudáveis (n = 244) receberam durante três anos placebo ou 180 mcg diários de MK-7. Densidade mineral óssea da coluna lombar, colo femoral e quadril total foram medidos por DXA; índices de resis-tência óssea do colo do fêmur foram calcula-dos. Avaliação de fratura vertebral foi realizada por VFA (morfometria digital). Osteocalcina não carboxilada (ucOC) e carboxilada (COC) foram medidas e a relação ucOC/COC serviu como marcador de nível de vitamina K. As medições ocorreram no início do estudo e após um, dois e três anos de tratamento.

A ingestão de MK-7 melhorou significativamen-te os níveis de vitamina K e diminuiu o declínio relacionado à idade no conteúdo mineral ósseo e na densidade mineral óssea da coluna lombar e do colo do fêmur. A resistência óssea também foi favoravelmente afetada por MK-7 e houve signifi-cativo decréscimo na perda de altura vertebral23.

Vitamina K2-7 na osteoporoseda pós-menopausaA incidência de osteoporose é alta em mulhe-res na pós-menopausa. Uma série de ensaios tem demonstrado que vitamina K2-7 pode in-duzir reduções significativas na perda óssea em mulheres pós-menopáusicas osteoporóti-cas. Em um ensaio clínico controlado, 172 mu-lheres osteoporóticas ou osteopênicas foram alea toriamente designadas para receber a vita-mina K2-7 (45 mcg/dia) e a vitamina D3 (1 mcg/dia) juntas ou isoladas, ou placebo durante 24 me-

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ses. A terapia de combinação resultou em um aumento significativo da densidade mineral óssea [DMO], assim como a vitamina K2-7 isolada. En-tretanto, em avaliações de 18 e 24 meses, a com-binação de vitaminas K2-7 e D3 provou ser mais protetora do que qualquer suplemento isolado24.

Um estudo longitudinal de 17 mulheres pós-me-nopáusicas utilizando a vitamina K2-7 (45 mcg/dia) por um ano foi capaz de suprimir a diminuição da DMO da coluna vertebral, com um ligeiro aumen-to em comparação ao grupo-controle de 19 mu-lheres na pós-menopausa que experimentaram uma diminuição da DMO25.

Noventa e duas mulheres na pós-menopausa, com idade entre 55 e 81 anos, foram aleato-riamente designadas para um dos quatro grupos: vitamina K2-7 (45 mcg/dia), vitamina D3 (0,75 mcg/dia), uma combinação de vitaminas K2 e D3 (mesma dosagem) ou lactato de cálcio (2 g/dia). Os grupos de vitamina K2 e D3 tiveram significativo aumento de DMO comparados ao grupo do cálcio, enquanto o maior aumento de DMO foi do grupo de vitaminas K2 e D3 combinadas, demonstrando o efeito sinérgico dessas vitaminas26.

Vitamina K2-7 e bisfosfonatosOs bisfosfonatos (por exemplo, alendronato e ri-sedronato) são utilizados no tratamento da osteo-porose e parecem trabalhar em sinergia com a vi-tamina K2-7 no aumento da DMO. Em um recente estudo randomizado, aberto, com 98 mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, foi encon-trada diminuição significativa das taxas de fraturas em pacientes usando vitamina K2-7 (45 mcg/dia) e pacientes usando etidronato (200 mg/dia durante duas semanas a cada três meses), em compara-ção com indivíduos usuários de lactato de cálcio (2 g/dia). A taxa de fratura foi reduzida ainda mais em indivíduos que usaram a combinação de vitamina K2-7 e etidronato, demonstrando o efeito sinérgico desses fármacos27.

O alendronato atuaria no crescimento da cortical óssea por meio da indução de apop-tose de osteoclastos. A influência da vitamina K2-7 na formação de osso trabecular e corti-cal mostrou não interferir com a apoptose dos osteoclastos mediada pelos bifosfonatos. Na verdade, os autores concluem que a combina-ção de vitamina K2-7 e os bisfosfonatos pode-ria produzir um efeito aditivo na prevenção da osteoporose28.

Vitamina K2-7 em perdaóssea induzida por corticoidesA utilização de glucocorticoides é a causa mais comum de osteoporose secundária induzida por fármacos. A administração de glicocorticoides por longos períodos leva a uma diminuição na DMO. Estudos encontraram que a vitamina K2-7 tem um efeito marcante sobre a perda de DMO em pacientes tratados com prednisolona.

Sessenta pacientes com glomerulonefrite crô-nica foram randomizados em quatro grupos--controle: vitamina D3 (0,5 mcg/dia), vitamina K2-7 (45 mcg/dia), ou vitaminas K2-7 com D3. Os pacientes usaram prednisolona em dose diária de 0,7 mg/kg até o máximo de 40 mg, durante quatro semanas, e depois a dose foi reduzida para 25 mg/dia, durante mais quatro semanas antes da avaliação. O grupo-controle teve uma diminuição significativa da linha de base da DMO ao longo do estudo de oito se-manas comparado aos grupos de vitaminas D, K e D + K, que mantiveram os níveis basais29.

Em um estudo-piloto prospectivo de 20 crian-ças tratadas com prednisolona e vitamina D3 (0,03 mcg/kg/dia), estas receberam D3 mais prednisolona ou combinação com vitamina K2-7 (2 mg/kg/dia) durante 12 semanas. As vitaminas K2-7 e D3 combinadas tiveram um efeito aditivo, com aumento significativo na DMO lombar e nos níveis de osteocalcina em comparação com a vi-tamina D3 isolada30.

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Vitamina K2-7 no tratamentoda osteoporose da anorexiaA anorexia é um transtorno alimentar associado com perda acentuada de peso, osteopenia e os-teoporose que afeta cerca de 1% das mulheres norte-americanas31.

Vinte e um pacientes diagnosticados com anore-xia concluíram um estudo de 11 meses, no qual 10 pacientes receberam vitamina K2-7 (45 mcg/dia) e 11 serviram como controle. O grupo de tratamen-to experimentou uma diminuição significativamen-te mais lenta na DMO em relação aos controles (-2,8% contra -6,9%, respectivamente). Os níveis de osteocalcina também aumentaram significativa-mente no grupo de tratamento em relação ao con-trole (128,6% contra 28,3%, respectivamente)32.

A tabela 1 demonstra resumidamente essas e outras situações que afetam o metabolismo ósseo e a interferência positiva do uso de vita-mina K2-7.

A segurança da vitamina K2-7 com relação à hipercoagulabilidade em seres humanos está bem estabelecida. Em um estudo clínico, 29 pa-

cientes osteoporóticos idosos receberam a vita-mina K2-7 (15 mg três vezes ao dia, 30 minutos após as refeições) por 12 semanas e foram moni-torados para qualquer alteração no equilíbrio he-mostático. Após 12 semanas de administração, todos os marcadores hemostáticos permanece-ram dentro do limite normal33. Em outro estudo examinando o efeito das vitaminas K2-7 (45 mcg/dia) e D3 (1 mcg/dia) na DMO em mulheres na pós-menopausa, medidas hemostáticas também foram examinadas. Aumentos na coagulação e na fibrinólise foram observados, mas mantiveram-se dentro da escala normal e em equilíbrio, com ne-nhuma reação adversa observada24.

O uso de vitamina K2-7 não está contraindi-cado em pessoas que estejam em vigência de terapêutica anticoagulante, mas alguns cuidados devem ser tomados.

Alterações na quantidade de vitamina K na dieta podem alterar o metabolismo da varfarina (Coumadin). No entanto, a vitamina K não influen-cia a ação de outros anticoagulantes tais como heparina ou baixo peso molecular (Clexane).

Tabela 1. Estudos clínicos com vitamina K2-7 para osteoporose

Condição Intervenção Resultados

Osteoporose pós-menopausa (OPM) 45 mcg/dia de K2-7 Inibiu a diminuição25

45 mcg/dia K2-7; 1 mcg/dia de D3 Aumentou a DMO24

45 mcg/dia K2-7; 0,75 mcg/dia de D3 Aumentou a DMO26

OPM com bisfosfonatos 45 mcg/dia de K2-7 Aumento efetividade de bisfosfonatos27

Doença de Parkinson 45 mcg/dia de K2-7 Diminuiu a taxa de fraturas; aumentou a DMO35

Perda óssea por leuprolide 45 mcg/dia de K2-7 Desacelerou a diminuição de DMO36

Perda óssea por prednisolona 15 mcg de K2-7 trIês vezes ao dia Desacelerou a perda óssea37

45 mcg/dia de K2-7; 0,5 mcg/dia de D3 Inibiu a diminuição de DMO29

Perda óssea por predinisolona em crianças 2 mcg/kg/dia de K2-7;

0,03 mcg/kg/dia de D3

Aumentou a DMO lombar30

Osteopenia em cirrose biliar 45 mcg/dia de K2-7 Manutenção de DMO38

Osteopenia pós-AVC 45 mcg/dia de K2-7 Aumentou a DMO39

Ausência de carga em criança acamada 2 mcg/kg/dia de K2-7; 0,05 mcg/kg de D3

Aumentou a DMO e a osteocalcina40

Osteoporose por anorexia 45 mcg/dia de K2-7 Desacelerou a perda óssea32

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Deve-se manter quantidade consistente de vi-tamina K na dieta. Se o paciente costuma comer duas porções por dia de alimento que é rico em vitamina K, por exemplo, deve continuar esse pa-drão a cada dia. Se normalmente não come ali-mentos que são ricos em vitamina K, não comer de repente uma grande quantidade deles41,42.

A Autoridade Europeia de Segurança Alimen-tar (European Food Safety Authorities – EFSA) concluiu que uma relação de causa e efeito foi estabelecida entre a ingestão de vitamina K e a manutenção do osso e a coagulação sanguí-nea normal34.

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