第2回日本脳神経外科認知症学会Proceedings of the 2nd Annual Meeting in Japan Society...

Proceedings of the 2nd Annual Meeting in Japan Society of Neurosurgery for Dementia 2018（第２回日本脳神経外科認知症学会学術総会講演集）

1

Proceedings of the 2nd Annual Meeting in Japan Society of Neurosurgery for Dementia 2018

第２回日本脳神経外科認知症学会学術総会講演集　　　

MCI の診断と治療——treatable dementia——

　　　会　長：堀　智勝　　　　　　　　　（日本脳神経外科認知症学会副理事長・東京脳神経センター病院院長）

　　　副会長：川俣　貴一　　　　　　　　　（東京女子医科大学脳神経外科主任教授）

　　　会　期：平成 30 年 6 月 23 日（土）　9：00 〜 19：00　　　　　　　　　　　　　　 24 日（日）　9：00 〜 18：00　　　　　　　　

　　　会　場：タワーホール船堀　　　　　　　東京都江戸川区船堀 4 — 1 — 1

主　催：日本脳神経外科認知症学会

　　　　　　　　日本脳神経外科認知症学会事務局　　　　　　　　関⻄医科大学脳神経外科研究室内　　　　　　　　　〒 573--1010 大阪府枚⽅市新町 2 — 5 — 1

　　　　　　　　　E-mail:[email protected]

　　　　　　　　　HP:http://jsnd.kenkyuukai.jp/special/?id=23208

kouen／初校.indd 1 19.2.27 1:15:47 PM


2

第 2 回　日本脳神経外科認知症学会 Proceeding

序　文

　2018 年はヒト成人海馬神経細胞の新生について決定的な論文が出された歴史的な年である。

　即ち，2018 年 3 月 Nature 377,Vol 555 に Sorells SF らが Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to

undetectable levels in adults. という論文を出版した。一⽅この論文に呼応するように Cell Stem Cell 22, には 2018 年 4 月

Human hippocampal neurogenesis persists throughout aging. という論文が出されたが，どうやら前者が正しいらしい。私

が摘出した側頭葉てんかん患者の neurogenesis を現東京医科大学解剖学石龍徳教授に調べて頂いたところ，神経細胞

の新生は非常に少なくコントロールとしてグリオーマなどで摘出した海馬での検討結果と差が無かった。現在石教授が

この事実を論文に投稿中である（ Low level of adult human hippocampal neurogenesis and persistence of immature neuronal

marker-expressing neurons with structural abnormalities in epileptic patients. Seki T, Hori T, et al.）。1998 年　Eriksson らが

Neurogenesis in the adult human hippocampus というセンセーショナルな論文を Nature Medicine に発表して以来，成人脳

でも新生ニューロンがあることが常識的になった訳であるが，やはりその数は成人では非常に少ないという事実が 20 年

後の 2018 年に明らかにされたと言って良いと思われる。

　アルツハイマー病（AD）では神経細胞の減少，老人斑，神経原線維変化が三大病理学的変化であることは自明の事実

である。ある程度進行した AD では神経細胞の著明な減少があり，その修復はもはや不可能であると言って良いと思わ

れる。いくら原因物質である A βやタウの除去を試みても，一旦減少した神経細胞は元には戻らない。即ち，まだ神経

症状が出ていない，軽度認知障害あるいは subclinical AD のうちに何らかの手をうって神経細胞の減少を食い止めるこ

とこそ，認知症の進行を食い止める最も科学的合理的なアプローチと考えられる。

　そこで本学会のメインテーマは MCI とさせて頂いた。また会長講演では MCI と NCE の強い相関関係があるところか

ら，まず，MCI 患者の中に NCE の頻度がどのくらいあるかを Nation-Wide study して，NCE の患者では少量の AED を

使用して神経細胞死を防御する PRENCE study の提案をさせて頂いた。認知症，てんかん（脳波）の専門医こそ，これ

からの認知症治療の主役になるのではないかと愚考している。この意味で脳神経外科認知症診療医こそ，今後の認知症

治療の主役になるのではないかと大いに期待しつつ本プロシーデイングを会員の皆様にお届けする次第である。

　多忙な日常診療にも関わらず珠玉の論文をご投稿いただいた会員の先生⽅に深甚の感謝をしつつ，親学会である脳神

経外科学会が本学会を一刻も早く正式な関連学会として認めていただき，クレジットを付けていただき，若い脳神経外

科医の研究項目に認知症学が早急に取り込まれ，専門医の試験に認知症関連問題が出題されることを願ってやまない。

　今や認知症関連の諸問題は脳神経外科医にとって必修科目である。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第 2 回日本脳神経外科認知症学会学術総会

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　会長　堀　智勝　

kouen／初校.indd 2 19.2.27 1:15:47 PM


3

もの忘れ外来における非痙攣性てんかん（nonconvulsive epilepsy: NCE）患者の頻度

ならびに治療（多施設前向き臨床研究）: PRENCE studyの提案

SP-1 認知症の病理

遠隔医療と認知症脳神経外科医の役割

ED-2

認知症と法的問題医療同意・成年後見・監督義務者について

髄液の諸問題，小児から老人まで

深層学習を用いた一般血液生化学検査データによる MCI リスク判定法の開発

Alzheimer 病(AD)のバイオマーカー：自然経過と臨床応用

kouen／初校.indd 3 19.2.27 1:15:47 PM


4

ED-5-3 オレキシン測定を通して明らかになった症候性ナルコレプシーと

過眠症における臨床的特徴について

高齢者慢性硬膜下血腫と dementia

慢性硬膜下血腫は良性疾患か？

慢性硬膜下血腫における高齢者認知機能予後に及ぼす危険因子の解析

――文献レビューと今後の展望について――

正常圧水頭症の諸問題

最新のLPshunt（LPS）手術 ――トラブル解決法と周術期管理――

特発性正常圧水頭症の最新文献レビュー

kouen／初校.indd 4 19.2.27 1:15:48 PM


5

S3-3 血管性認知症の画像診断………………………………………………………

アルツハイマー型認知症，レビー小体型認知症，軽度認知障害の治療

アデュカヌマブ：アルツハイマー病の新規疾患修飾療法の可能性

バイオジェン社

kouen／初校.indd 5 19.2.27 1:15:48 PM


5

S3-3 血管性認知症の画像診断………………………………………………………

アルツハイマー型認知症，レビー小体型認知症，軽度認知障害の治療

アデュカヌマブ：アルツハイマー病の新規疾患修飾療法の可能性

バイオジェン社

kouen／初校.indd 5 19.2.27 1:15:48 PM


6

OS1-1 急性硬膜下血腫に対して穿頭ドレナージ術が有効であった症例

慢性硬膜下血腫患者におけるフレイルと認知症

脳血流及び認知機能を評価できた超高齢者の慢性硬膜下血腫の一例

OS1-4 患者発見を目的とした特発性正常圧水頭症（iNPH）の歩容観察

レビー小体型認知症を合併した特発性正常圧水頭症 71 例の治療経験

重度の認知症と運動障害を呈し，正常圧水頭症あるいはその合併が

疑われる症例の診断と治療について：5 例の治療経験から

kouen／初校.indd 6 19.2.27 1:15:49 PM


7

認知症を呈する特殊な水頭症：

Long-standing overt ventriculomegaly in adult

脳神経外科外来における MCI due to AD の診断

コグニスタットと脳血流 SPECT（3D-SSP）からの評価

アルツハイマー型軽度認知機能障害の治療

失神発作を主訴とする 3 症例の SPECT 所見

軽度認知障害(MCI)から認知症への進展を予測する因子の検討

認知機能検査および VSRAD，SPECT の結果より

物忘れ外来における MMSE 24 点以上の患者に対する写字療法の長期治療成績

Amnestic MCI における AD 暫定診断例の認知機能予後に関する検討

デフォルトモードネットワークの機能的結合度による早期認知症診断

認知症患者における漢方，特に抑肝散の使用状況について

改正道交法後の当院における認知症患者 321 例の運転状況

脳内微小出血の出現程度と脳小血管病性認知症

認知機能及び海馬萎縮／脳内血液・髄液循環障害からの検討

kouen／初校.indd 7 19.2.27 1:15:49 PM


8

小脳卒中後高齢者 CCAS（Cerebellar Cognitive Affective Syndrome）3 例の検討

血管性認知症の観点から

両側視床病変を伴う進行性認知症で発症した tentorial dAVF の一例

漢方を用いた体重減少に対する治療の栄養学的検討フレイルと HPA 軸の視点

道路交通法改正による影響について当院外来患者の動向

パニックを起こす高次脳機能障害患者が運転再開に至ったケースについての報告

難治性周期性発射からみる進行性萎縮の検討

OS5-1 脳神経外科外来におけるMCI due to AD（convert MCI）の診断

――コグニスタット認知機能検査と脳血流 SPECT（3D-SSP）からの評価――

脳神経外科医の認知症に関する研鑽と資格養成制度について

地域住民高齢者における生活活動と認知機能の関連性について

認知症サポート医の現状とそのあり方について

当院の「もの忘れ外来」を訪れた所謂 treatable dementia について

kouen／初校.indd 8 19.2.27 1:15:49 PM


9

軽度認知障害における記憶障害の特徴と傾向

日本語版 The Montreal Cognitive Assessment（MoCA-J）の検討から

5 つのドメインによる精神神経症状（NPS）の分析：

認知症の早期発見・早期鑑別の可能性

各種認知症の頻度に関する表現方法の検討

高次意識障害と認知症との類似性

低亜鉛血症（亜鉛欠乏症）が観察された認知症の 10 症例

フレイルの視点からみた栄養障害

レビー小体型認知症に対する少量ドパミン治療が有効であった 8 症例について

当院もの忘れ外来におけるレビー小体型認知症患者の臨床的検討

OS7-3 急速な認知機能障害の進行を呈した神経核内封入体病

（Neuronal intranuclear inclusion disease; NIID）の 2 例

OS7-4 高齢者脳卒中急性期の筋肉量低下に及ぼす認知機能の影響について

認知機能低下を呈した患者の髄液データの考察

オレキシン，リン酸化タウの日内変動について

kouen／初校.indd 9 19.2.27 1:15:50 PM


10

レビー小体型認知症の早期診断における DAT SPECT の役割

アルツハイマー型認知症治療薬と脳血流検査との関連性についての検討

マルチタスクが脳に及ぼす影響認知症との関連性

水頭症における歩行障害に対する身体認知リハビリテーション

過疎地域における認知症疾患医療センター開設 1 年の経過

認知機能の低下により，リハビリに拒否的である対象者に対して，介入時にユマニチュード

のアプローチ行った症例報告

急性期・中規模病院脳神経外科入院患者に対する認知症関連疾患と

支援介入の動向

多職種協働による，地域包括ケア病棟内レクリエションへの

取り組みについて

OS9-1 認知症患者に対する身体拘束のない生活を目指したシーティング

：

OS9-2 回復期病棟における前頭側頭葉型認知症が疑われる患者に対する

スケジュール管理の実施

kouen／初校.indd 10 19.2.27 1:15:50 PM


11

（会長講演）

もの忘れ外来における非痙攣性てんかん（nonconvulsive epilepsy: NCE）患者の頻度ならびに治療（多施設前向き臨床研究）: PRENCE study の提案

Prospective Multicenter Clinical Trial of Prevalence of NCE in MCI population in Neurosurgical Clinic （PRENCE Trial）

堀　智勝　Tomokatsu Hori　東京脳神経センター院長　 President, Tokyo Neurological Center Hospital

〔キーワード〕

軽度認知障害／非痙攣性てんかん／てんかん／抗痙攣剤／レベチラセタム

〔Key Words〕

MCI ／ NCE ／ Epilepsy ／ AED ／ Levetiracetam

抄録・要旨（和文，英文）

　現在世界一の超高齢化社会を迎えた我が国では認知症患者対策が急務となっている。開発中の抗認知症薬の治験は多

数行われているが，いずれの治験も有効性と安全性が示されず認知症治療薬の開発は暗礁に乗り上げているのが現状で

あり軽度認知障害 MCI の内に治療あるいは対策を講じる事により，ある程度の効果が期待されており，程度が進んだ認

知症の段階での治験から MCI の段階での治験の必要性も認識され始めている。

　一⽅高齢者のてんかんが 65 歳以上の年齢層で急増している事実が指摘され，認知症患者も 65 歳以上から急増してい

る。MCI 患者とてんかん発作の関係も指摘され注目され，AD 患者の内側側頭葉に卵円孔から深部電極を挿入して脳波

記録を行った所，頭皮脳波では記録されない非痙攣性発作が深部では頻繁に起こっている事実も最近報告された。

　そこで脳神経外科認知症学会理事長を予定している筆者を中心に本学会において日本の MCI 患者における脳波異常の

頻度を学会員で nation wide study を行い，MCI に対して抗痙攣薬の効果を検証する PRENCE study を提案し，2019 年 9

月第 3 回の本学会後より開始する提案を本講演抄録で提示した。

　Treatment of dementia trials have been failed until now internationally, and there is the tendency that treatment must be

started at the initial stage of the cognitive decline, namely subclinical or mild cognitive impairment stage. On the other hand,

MCI is strongly correlated with the onset of epilepsy, and there is the opinion that prevention of cognitive decline should be

started with the use of antiepileptic drugs especially with the use of small amount of Levetiracetam. For the epilepsy of the

elderly, non-convulsive epilepsy （NCE） is common, and nation-wide study of prevalence of NCE in MCI population in Japan

has not been studied until now. At the occasion of the 2nd Annual Meeting of Japan Society of Neurosurgery for Dementia,

the author as the president of the meeting has proposed Prospective Multicenter Clinical Trial of Prevalence of NCE in MCI

population in Neurosurgical Clinic （PRENCE Trial）. We neurosurgeons are capable of finding of epileptic abnormalities in

the EEG analysis, and MRI is useful in all over Japanese Neurosurgical Institutes. Using the blood biomarker of MCI （Dr.

Sakatani）, ADAS-J Cog score, Moca-J score, MMSE score, and VSRAD scores, the MCI patients could be followed with the

small amount of anticonvulsants, especially Levetiracetam and Perampanel. The EEG digital data including abnormal epileptic

discharges can be analyzed using four layers dipole tracing methods by Professor Nishijo, The Department of Physiology,

Toyama University. The prevalence of NCE in MCI patients, and which parts of the brain are involved by hyperexcitability

would be clarified in future after three years of PRENCE study by members of the Japan Society of Neurosurgery for Dementia.

kouen／初校.indd 11 19.2.27 1:15:50 PM


12

はじめに

　朝田らの研究（平成 23 年）によると高齢者認知症は

65 歳を過ぎると急激に増加し，60 〜 64 歳までが 10 万

人あたり 189 人であるが（0.189％）65 歳から 69 歳まで

は 60 代前半に比べて 2.9%で約 15 倍と急激に増加して

いる（図 1）。

　一⽅本邦では Nation wide study は行われていないが，

2011 年 Finland からの報告によると（Epilepsia 52:1857-

1867, 2011, Sillanpa M ら 1）23 年間の Nation wide study

で 2000 年から 65 歳以上のてんかん患者は他の年齢層

（0-14 歳，15-64 歳が減少している）に比べて明らかに

男女ともに増加している（図 2）。

高齢者てんかんでは非痙攣性てんかん

（Nonconvulsive epilepsy:NCE）が多い

　一⽅，高齢者てんかんでは非痙攣性てんかん（Noncon-

vulsive epilepsy: NCE）が多いことは日本や外国の報告

でも明らかである。　

　また，Vossel KA ら 2）の 2013 年の報告（JAMA. Neurol.

2013 September 1; 70（9）: 1158–1166. ）ではアルツハ

イマー病の初期段階でのてんかん発作あるいはてんかん

活動の特徴としては ① てんかん発作は aMCI; AD の非

てんかん性症状の初発とほぼ一致して起きる。② てん

かん発作と aMCI, AD の健忘性記憶障害の起始は 4 例を

除いて，概ね発作の⽅が aMCI, AD の診断より先行して

いる。③ 最初の発作時の MMSE の点数は 24 点より高い

所に概ね分布している。④ ラモトリギンあるいはレベ

チラセタムで発作は良くコントロールされている（図 3）。

また Tran TT らは aMCI の患者で fMRI により海馬の過

活動を記録したが，この過活動と海馬の萎縮が統計学的

に優位に相関した事（Putcha et al., 20113），さらにこの

aMCI 患者に見られる海馬の過活動は ApoE4 carriers で

も noncarriers でも同等であり，ApoE4 には関係なく見

られることを報告した。

　一⽅動物実験では Minkeviciene R ら 4）は 2009 年にア

ミロイドに誘発された神経細胞の過興奮性が進行性の

てんかんの引き金になる事を apde9 mice で報告してい

る（少なくとも 65％の動物でてんかん性異常波が記録

された , The Journal of Neuroscience, March 18, 2009 • 29

（11）:3453–3462）（図 4）。

　また Sancheza PE ら 5）は hAPP mice を用いて ethosuxi-

図１　日本における年代別認知症発症率

出典：筑波大学〈医学医療系〉朝田隆名誉教授らによる「朝田構成員提出資料」平成 23 年 7 月より。

kouen／初校.indd 12 19.2.27 1:15:51 PM


13

mide, gabapentin, phenytoin, pregabalin, valproic acid,

vigabatrin などの効果を検討したが，levetiracetam（Lev.）

のみがこの異常な棘波活動を抑制したばかりでなく，慢

性的に Lev. を使用することにより，行動異常，認知機

能の障害を改善し，海馬回路のリモデルとシナプス欠

損を改善した（Sancheza PE et al., PNAS August 6, 2012 |

E2895–E2903）。

　さらに Palop JJ らも 6）hAPP transgenic mice を用いて

Amyloid βの貯留によって神経ネットワークの異常がも

たらされ，NCE が海馬や皮質に起きることを報告した

（Neuron 55, 697–711, September 6, 2007 ）（図 5）

　Bakker A らは 7）Neuron, 2012, 74: 467-474, で a MCI 患

者に低用量の Levetiracetam （drug levels in patients were

determined to be 4.4 mcg/ml ± 0.53 （mean and sem），（通

　Changes between genders in the incidence of epilepsy by region and age group from 1986 to 2008 in Finland. Differences in the incidence of epilepsy by region

and gender in 1986 and in 2008 in western, middle, and eastern Finland （A, B, C, D, E, F）. RR, risk ratio; 95% CI, 95% confidence interval;

図 2　てんかん年代別性別発症率（Epilepsia 52:1857-1867, 2011, Sillanpa M ら）

kouen／初校.indd 13 19.2.27 1:15:51 PM


14

常の doses of 1000–3000 mg/day achieving levels of 10–40

mcg/ml である）を使用した所この海馬の過活動が正常

程度に抑制され，高次機能も有意に改善したと報告した。

　A, Seizures were coincident with, followed the onset of, nonepileptic symptoms of Alzheimer disease （AD） in all but 4 cases. The yearly

distribution of new-onset seizures relative to the year of amnestic mild cognitive impairment （aMCI） or AD onset was nonuniform （P<.001, χ 2test）

and clustered near the onset of cognitive decline. B, Seizure onset generally occurred prior to neurodegenerative diagnosis or early into the disease

course. C, Mini-Mental State Examination （MMSE） scores obtained nearest the time of the first seizure were clustered toward the upper end of the

range （2 missing data points for patients with aMCI and 4 missing data points for patients with AD）.

図 3　aMCI とてんかん発作の関係 Vossel KA ら，JAMA Neurol. 2013 September 1; 70（9）: 1158–1166.

kouen／初校.indd 14 19.2.27 1:15:51 PM


15

卵円孔経由で内側側頭葉に挿入した深部電極

　また，MGH の Lam AD ら 8）は AD の患者 2 名に卵円

孔経由で内側側頭葉に挿入した深部電極で深部脳波を記

録すると，頭皮脳波では記録できない clinical に silent

な海馬発作が特に睡眠時に記録できたことを報告し，第

1 例ではレベチラセタム 1,500mg/day 投与によりこの

深部電極で記録された発作は投与後 48 時間記録されな

かったと報告している（図 6）。この事実はまさに動物

実験で記録された事実が AD 患者でも確実に証明された

と言える。

　これらの事実は単なる偶然の一致というよりは，アミ

ロイドなどの神経毒が海馬あるいは前頭葉などに蓄積し

始めて，ある一定のレベルを越えると神経細胞の過興奮

性を惹起し非痙攣性てんかん発作（NCE）が誘発され認

知機能の低下の一因になっている可能性があることを示

している。

　Epileptiform activity inAPdE9mice. A, Example of interictal spiking in anAPdE9mouse. Time bar, 0.5 s; voltagebar, 0.5 mV.B, Examples of two

spontaneous seizures inAPdE9mice. The first one （mouse 021） lasted for 35 s and was scored as2 in the Racine scale based on behavioral observations,

whereas the second one （mouse 251） lasted for 30 s and was scored as 3.The two EEG skull electrodes were located on the right （CxR） and left （CxL）

frontal cortex. Both seizures began with a large-amplitude spike（arrowheads）. The seizure in mouse 021 took place during waking immobility,

whereas that in mouse 251 occurred during REM sleep. Both seizures were followed by regular low-amplitude oscillation of 7 Hz. Time bar, 1 s;

voltage bar, 1 mV.

図 4　アミロイドβ産生ラットにおける脳波記録（Minkeviciene R ら， The Journal of Neuroscience, March 18, 2009 • 29（11）:3453–3462）

kouen／初校.indd 15 19.2.27 1:15:51 PM


16

　Aberrant Synchronous Neuronal Network Activity and Spontaneous Nonconvulsive Seizures in hAPP-J20 Mice Chronic cortical and hippocampal EEG recordings were

performed in freely moving, untreated hAPP-J20 mice and NTG controls. L, left; R, right; F, frontal; T, temporal; P, parietal; O, posterior-parietal; and H, hippocampal,

indicate the position of recording electrodes.

　（A） In contrast to NTG mice, which showed normal EEG activity （left）, hAPP-J20 mice exhibited frequent （5–50/min） generalized cortical epileptiform （interictal） spike

discharges （right）.

　（B） Bilateral depth electrode recordings from the hippocampus detected occasional discharges of isolated hippocampal origin. In this example, a prominent left-sided

discharge remains focal with minimal spread to the neocortex.

　（C） Initiation （upper panel） and termination （lower panel） of a cortical seizure in an hAPP-J20 mouse. Concurrent bilateral hippocampal depth electrode recordings show

abnormal synchronization beginning as spike discharges （arrowheads） in the hippocampus and overlying posterior-parietal neocortex （LO-RO）. Synchronous seizure activity

then generalizes in the neocortex without behavioral signs of convulsive activity, followed by profound electroencephalographic postictal depression. Calibration: 1 s and 400

mV.

図 5　hAPP-J20 Mice における深部脳波記録による棘波および自然発作記録（Pallop JJ ら，Neuron 55, 697–711, September 6, 2007）

kouen／初校.indd 16 19.2.27 1:15:51 PM


17

能改善の有効性を検証する多施設前向き臨床治験の実施

をここに提案する。

　臨床研究倫理審査委員会（脳神経外科認知症学会）に

て本研究の倫理審査を行うが，参加各施設においても

IRB の承認を受ける必要がある。

Nation wide でてんかん発作の年齢層別の頻度

（PRENCE study proposal）

　残念ながら日本では Nation wide でてんかん発作の年

齢層別の頻度の正確なデータは得られていない。　そこ

で，脳神経外科認知症学会会員有志によるもの忘れ外

来患者におけるてんかん患者（NCE）の頻度と少量レベ

チラセタム；ペランパネルを使用した薬物治療の認知機

　Electrographic seizure from the left mTL （arrow） without a scalp EEG ictal correlate. Panels show continuous EEG spanning 60 s. Calibration scale: 150 μ V, 1 s.

図 6　卵円孔経由で挿入した両側内側側頭葉の深部電極によって記録された AD 症例の脳波記録　Lam AD ら，　silent hippocampal seizures and spikes identified by foramen ovale electrodes in Alzheimer’s disease. Nature Med, published online 1 May 2017;

doi:10.1038/nm.4330

図 7a　我々の施設で見られた NCSE 患者の ASL（左），MRI（DWI 右）

kouen／初校.indd 17 19.2.27 1:15:52 PM


18

　図 7b　我々の施設で見られた脳波（頭皮）記録

　脳波　（右後部側頭葉に連続して棘鋭波徐

波 periodic lateralized epileptiform discharges

（PLEDs）が認められる（森山記念病院　脳

神経外科　加藤正高医師のご厚意による）。

　右側頭葉に ASL で hyperperfusion が認めら

れ，拡散強調画像でも同部に HI が認められ

る。脳波では PLEDS が認められた。この患

者は NCSE（nonconvulsive status epilepticus）

と診断された。

図 8　我々の施設で見られた MCI で Non Convulsive Epilepsy 患者の頭皮脳波記録　　　（上下の脳波記録は同一患者の記録）

kouen／初校.indd 18 19.2.27 1:15:52 PM


19

参考文献

　1. Sillanpa M, et al. Regional differences and secular trends in the

incidence of epilepsy in Finland: nation wide 23-y registry study.

Epilepsia 52（10）:1857-1867, 2011.

　2. Vossel KA, et al. Seizures and Epileptiform Activity in the

Early Stages of Alzheimer Disease. JAMA Neurol 70（9）:

1158–1166, 2013.

　3. Putcha D, et al. Hippocampal hyperactivation associated with

cortical thinning in Alzheimer disease. signature regions in non-

demented elderly adults. J Neurosci 31（48）; 17680-17688, 2011

　4. Minkevicienne , et al . Amyloid beta-induced neuronal

hyperaexcitability triggers progressive epilepsy. J Neurosci 29

（11）:3453-3462, 2009.

　5. Sanchez PE, et al . Levetiracetam suppresses neuronal

network dysfunction and reverses synaptic and cognitive deficits

in an Alzheimer’s disease model. Proc Natl Acad Sci USA 109

（42）:E2895-2903, 2012.

　6. Palop JJ et al. Aberrant excitatory neuronal activity and

compensatory remodeling of inhibitory hippocampal circuits in

mouse models of Alzheimer’s disease. Neuron 74:55（5）:697-711,,

2007.

　7. Bakker A, et al. Reduction of hippocampal hyperactivity

improves cognition in amnestic mild cognitive impairment. Neuron

74（3）:467-474, 2012.

　8. Lam AD, et al. Silent hippocampal seizure and spikes identified

by foramen ovale electrodes in Alzheimer’s disease. M.D., Ph.D,

et al., Nat Med. 23（6）: 678–680. 2017.

　9. Lee J E, et al. Arterial spin labeling （ASL） MRI in a patient

with non-convulsive status epilepticus （NCSE）（P3.290）.

Neurology Apr 2018, 90 （15 Supplement） P3.290

　10. Takakura H, et al. Differential activation in the medial

temporal lobe during a sound-sequence discrimination task across

age in human subjects. Neuroscience 119（2）:517-532, 2003.

　11.Murayama Y, et al. Relation between cognitive function

and baseline concentrations of hemoglobin in prefrontal cortex

of elderly people measured by t ime-resolved near-infrared

spectroscopy. Adv Exp Med Biol . 2017;977:269-276. doi :

10.1007/978-3-319-55231-6_37. PubMed PMID: 28685456.

図９　図 8 の脳波は通常の 10-20 電極配置によるデジタル脳波であるが，標準脳における信号源推定結果（みどり丸が信号源である）

kouen／初校.indd 19 19.2.27 1:15:52 PM


19

参考文献

　1. Sillanpa M, et al. Regional differences and secular trends in the

incidence of epilepsy in Finland: nation wide 23-y registry study.

Epilepsia 52（10）:1857-1867, 2011.

　2. Vossel KA, et al. Seizures and Epileptiform Activity in the

Early Stages of Alzheimer Disease. JAMA Neurol 70（9）:

1158–1166, 2013.

　3. Putcha D, et al. Hippocampal hyperactivation associated with

cortical thinning in Alzheimer disease. signature regions in non-

demented elderly adults. J Neurosci 31（48）; 17680-17688, 2011

　4. Minkevicienne , et al . Amyloid beta-induced neuronal

hyperaexcitability triggers progressive epilepsy. J Neurosci 29

（11）:3453-3462, 2009.

　5. Sanchez PE, et al . Levetiracetam suppresses neuronal

network dysfunction and reverses synaptic and cognitive deficits

in an Alzheimer’s disease model. Proc Natl Acad Sci USA 109

（42）:E2895-2903, 2012.

　6. Palop JJ et al. Aberrant excitatory neuronal activity and

compensatory remodeling of inhibitory hippocampal circuits in

mouse models of Alzheimer’s disease. Neuron 74:55（5）:697-711,,

2007.

　7. Bakker A, et al. Reduction of hippocampal hyperactivity

improves cognition in amnestic mild cognitive impairment. Neuron

74（3）:467-474, 2012.

　8. Lam AD, et al. Silent hippocampal seizure and spikes identified

by foramen ovale electrodes in Alzheimer’s disease. M.D., Ph.D,

et al., Nat Med. 23（6）: 678–680. 2017.

　9. Lee J E, et al. Arterial spin labeling （ASL） MRI in a patient

with non-convulsive status epilepticus （NCSE）（P3.290）.

Neurology Apr 2018, 90 （15 Supplement） P3.290

　10. Takakura H, et al. Differential activation in the medial

temporal lobe during a sound-sequence discrimination task across

age in human subjects. Neuroscience 119（2）:517-532, 2003.

　11.Murayama Y, et al. Relation between cognitive function

and baseline concentrations of hemoglobin in prefrontal cortex

of elderly people measured by t ime-resolved near-infrared

spectroscopy. Adv Exp Med Biol . 2017;977:269-276. doi :

10.1007/978-3-319-55231-6_37. PubMed PMID: 28685456.

図９　図 8 の脳波は通常の 10-20 電極配置によるデジタル脳波であるが，標準脳における信号源推定結果（みどり丸が信号源である）

kouen／初校.indd 19 19.2.27 1:15:52 PM


20

!

!

!

!

!

!

!

!

!

kouen／初校.indd 20 19.2.27 1:15:53 PM


21

kouen／初校.indd 21 19.2.27 1:15:53 PM


22

kouen／初校.indd 22 19.2.27 1:15:53 PM


23

kouen／初校.indd 23 19.2.27 1:15:54 PM


24

　認知症の原因疾患は，変性疾患，血管障害，正常圧水

頭症，代謝障害，感染症など多数あるが，最も多いのは

大脳の変性疾患である Alzheimer 病である。変性疾患の

大半は異常な蛋白蓄積が病態の中核をなし，それぞれ組

織学的に特異な異常構造を形成して病理組織診断の根拠

となる。Alzheimer 病の場合は老人斑（A βの斑状蓄積）

と神経原線維変化（タウの線維状凝集体）の多発が特徴

である。老人斑，神経原線維変化とも，生前，認知症が

なかった高齢者にも出現するが，Alzheimer 病の場合は

特に多数認められる。老人斑や神経原線維変化の形成

がどのような機序で神経細胞変性・消失に結びついてい

るかはまだ明らかではない。Lewy 小体型認知症はαシ

ヌクレインの神経細胞内への異常蓄積を主病変とする。

Lewy 病変が脳幹に限局しているのが Parkinson 病であ

り，大脳に拡がると Lewy 小体型認知症となる。Lewy

小体型認知症の多くの例で，老人斑，神経原線維変化

といった Alzheimer 病変も認められ，両疾患の境界は

不明瞭である。前頭側頭葉変性症（frontotemporal lobar

degeneration: FTLD）はタウが蓄積する疾患群と TDP-43

が蓄積する疾患群に大別され，稀に FUS が蓄積する例

が存在する。臨床像と病理診断との間には必ずしも十分

な対応関係があるわけではないが，意味性認知症の病型

をとる場合の多くと，運動ニューロン疾患を合併する場

合は TDP-43 蓄積疾患である。本邦で家族性に FTLD を

発病する場合は，海外と異なり，タウ遺伝子変異による

ことが多い。80 〜 90 歳以上の高齢者では，タウが神経

突起内に粒状に蓄積する嗜銀顆粒病や，有意な A β蓄

積を欠くが海馬辺縁系に限局して Alzheimer 病と同様の

神経原線維変化が多発する primary age-related tauopathy

（PART）が比較的多く見られるようになる。また最近，

米国等で注目されている慢性外傷性脳症（chronic traumatic

encephalopathy （CTE））も主病変はタウ蓄積による神経

原線維変化形成である。血管性認知症の多くは虚血性脳

病変によるものであり，原因となる血管病変は大血管の

粥状硬化によるものと小血管病変によるものとに大別さ

れる。小血管病変はラクナ梗塞の多発や大脳白質病変を

引き起こし，認知症との関連が強い。アミロイド血管症

も認知症の原因となるが，この場合 Alzheimer 病変を伴

うことが多い。

（特別講演）

認知症の病理

秋山治彦　横浜市立脳卒中・神経脊椎センター

kouen／初校.indd 24 19.2.27 1:15:54 PM


25

（教育講演 ①　遠隔医療と脳神経外科認知症学会）

遠隔医療と認知症　脳神経外科医の役割

太組一朗　聖マリアンナ医科大学脳神経外科

　日本てんかん学会においては，大澤真木子理事長（当

時）のもとで 28 年および 30 年診療報酬改定の提案に係

わった。改正の対象となった長期脳波ビデオモニタリン

グの評価が，約 4 倍に増加したこと（28 年）および施

設基準の見直し（30 年）につながった背景は国が遠隔

医療の推進に舵を切ったことに根拠を置く。

　そもそも遠隔診療に対する診療上の評価は，対面診療

よりも医療の質が高くなる場合に限りなされてきたとこ

ろを，平成 27 年のいわゆる「骨太の⽅針 2015」に「医

療資源を効果的・効率的に活用するための遠隔医療の推

進」という文言が，秋野公造参議院議員の強い働きかけ

により盛りこまれて閣議決定した後から，厚生労働省は

事務連絡を発出し，経済産業省や総務省の動きも活発と

なり様相は一変する。しかしながら 28 年診療報酬改定

において専門家より遠隔診療に係わる診療上の評価につ

ながる具体的な提案は少なく，30 年改定も患者の必要性

に応じた提案がなされたかは専門家として襟を正す必要

があるものと考えている。なお，てんかん医療について

は 30 年改定において新設されたオンライン診療料・オ

ンライン医学管理料において算定可能と位置付けられて

いるが，これは 28 年改定に続いて遠隔医療の推進の流

れに沿ったものと認識している。

　当該事例等を引きながら，患者との合意形成や発信法

をふりかえり，日本脳神経外科認知症学会における遠隔

医療の可能性について提案し，先生⽅にご指導を仰いで

まいりたいと考えている。

kouen／初校.indd 25 19.2.27 1:15:54 PM


26

（教育講演 ②　漢⽅と認知症）

新規てんかんモデルマウスを用いたてんかん発作発生機序の解明と新たな抗てんかん薬開発への応用

Analysis of the seizure mechanism using new epilepsy model mice and study of the new antiepileptic drug

杉山　一郎 1, 2, 3,

Ichiro SUGIYAMA

阿相　皓晃 2

Hiroaki ASOU

吉田　一成 3

Kazunari YOSHIDA

1 稲城市立病院　脳神経外科

1Department of Neurosurgery, Inagi Municipal Hospital

2 グロービアミエリン研究所

2Glovia Myelin Research Institute

3 慶應義塾大学医学部　脳神経外科

3Department of Neurosurgery, Keio University School of Medicine

〔Key words〕

epilepsy ／ myelin ／ oligodendrocyte precursor cell ／ Shiverer mutant mouse

抄録・要旨

　Epilepsy is a central nervous system disorder, causing seizures or periods of unusual behavior, sensations, and sometimes loss

of awareness. We analyze the mechanism of epileptic seizures using Shiverer mutant mouse, which is an autosomal recessive

mouse mutation that produces a shivering phenotype in affected mice. The most prominent pathological feature of the mouse is

a deficiency of myelin and myelin basic protein （MBP）, which is associated with the major dense line, in the central nervous

system. Myelin is a membrane wrapped around the axon of the nerve cell, which is composed of the mature oligodencrocytes.

The role of myelin is to insulate and prevent the nerve electrical impulses from the axon of the neurons to the axons of the other

neurons, which is essential for the proper functioning of the nervous system. The electroencephalogram of Shiverer mutant

mouse shows epileptic discharges. The disruption of myelin can cause epileptic seizures. An understanding of the mechanism of

myelination and remyelination is essential for the development of therapeutic strategies for epilepsy. Our previous studies have

shown Chinpi and Chinpi-containing herbal medicines may be a therapeutic option for the demyelination diseases. Furthermore,

these medicines can be also one of the treatments of epilepsy.

kouen／初校.indd 26 19.2.27 1:15:54 PM


27

はじめに

　てんかん発作は大脳ニューロンの過剰放電から由来

し，それが拡散して臨床症状を呈する。代表的なてんか

んである側頭葉てんかんでは，海馬・扁桃体領域の神経

脱落およびグリオーシスが特徴的な病理組織学的所見で

ある。最近 MRI 拡散テンソル画像で，同領域における

オリゴデンドロサイトの異常増加が報告されている 1）。

また前頭葉てんかんでも，病理組織標本において，ミエ

リンの減少・形成異常および軸索の減少，さらにオリゴ

デンドロサイト前駆細胞の白質−灰白質部や血管周囲で

の異常集積が報告がされている 2）。側頭葉てんかんにお

いても，オリゴデンドロサイト前駆細胞とは断定してい

ないが，この種の細胞が血管周囲に異常集積しているこ

とが指摘されている 3）。小児の焦点性てんかんの切除標

本でも，オリゴデンドログリア様細胞が増加していたと

の報告がある 4）。

目　的

　てんかん発作の発生メカニズムに，ミエリン形成異常

とオリゴデンドロサイト前駆細胞の異常増加が関与して

いることを証明し，てんかん発作の抑制・改善の臨床応

用につながる道筋を見出すことを目的とする。

方　法

　ミエリン塩基性タンパク欠損マウスである Shiverer マ

ウスは，頻回にけいれん発作を起こす。Shiverer マウス

の脳波を測定し，てんかん性異常の有無を確認する。ま

た実際に Shiverer マウス脳を材料として，オリゴデンドロ

サイト前駆細胞の異常増加および機能について分析する。

結　果

　Shiverer マウスの脳波では，発作間欠期てんかん性活

動が確認された（図 1）。また異常増加したオリゴデン

ドロサイト前駆細胞が，正常機能をもたないオリゴデン

ドロサイト前駆細胞であることを発見した。

考　察

　オリゴデンドロサイト前駆細胞は，オリゴデンドロサ

イトへ分化する前駆細胞であり，神経幹細胞と同様の能

力を獲得し，ニューロンおよびアストロサイトへも分化

する。周辺細胞（ニューロン・アストロサイト・血管内

皮細胞・ミクログリア / マクロファージなど）からの様々

なファクターの提供を受けて，分化する。アストロサイ

ト同様，グリオーマの起源細胞の 1 つと考えられてい

る。また血液脳関門の微調節にも関与していることがわ

かっている。ミエリン塩基性タンパクは，ミエリン構成

タンパクの 1 種であり，ミエリン脂質二重膜の内膜同士

が接する細胞質に存在し，太さ 3nm，長さ 7 〜 8nm で，

不均一性が高く，どんな形にも変形する。ミエリン塩基

性タンパク遺伝子は第 18 染色体上に存在し，7 つのエ

クソンから構成されており，脱髄・再ミエリン化の指標

となるのは，アイソフォーム 21.5kDa である。ミエリン

形成の際に，軸索とオリゴデンドロサイトとのコミュニ

ケーションを担い，またオリゴデンドロサイト前駆細胞

の分化にも関与していることがわかっている。Shiverer

マウスは，劣性遺伝の変異マウスであり，ミエリン塩基

性タンパク遺伝子のエクソンのうち，3 〜 7 番が欠損し

ている。生後 12 日頃から頻回な震え・けいれんが出現

し，生後 100 日もたずに死亡する。Shiverer マウスの脳

組織では，ミエリン形成異常とオリゴデンドロサイト前

駆細胞の著しい増加が特徴的である。すなわちてんかん

発作の発生メカニズムに，ミエリン形成異常とオリゴデ

ンドロサイト前駆細胞の異常増加が関与している可能性

があると考えられ，ミエリンの修復・再生が，てんかん

治療の鍵となることが示唆された。またオリゴデンドロ

サイト前駆細胞は血液脳関門の微調節にも関与してい

る。血液脳関門は内皮細胞で構成されており，隣接する

内皮細胞同士が tight junction で結合している。アストロ

サイト，ペリサイト，ニューロンと緊密に連携して神経

血管ユニットを形成し，脳の微小環境を調節している。

オリゴデンドロサイト前駆細胞の血管周囲における異常

集積は，正常脳組織ではみられず，血液脳関門の破綻を

示唆しているものと考えられた。これまでにも，てんか

んと血液脳関門との関連については，数多くの報告があ

る。カイニン酸を局注して局所的に血液脳関門を破壊し

たラットにおいて，局在性てんかん発作が発生した 5）。

てんかん重積や脳挫傷などの結果，血液脳関門の機能不

全が発生し，血液脳関門の破綻がてんかん原性の原因と

なる可能性があると考えられた 6），血液脳関門の機能不

全がてんかん発作に繋がり，血液脳関門の保護・修復が

てんかん原性を予防，減弱させる可能性があると考えら

れた 6）などである。すなわち，てんかん発作の発生メカ

ニズムには，血液脳関門の破綻も関与している可能性が

あると考えられた。オリゴデンドロサイト前駆細胞の機

能正常化が，血液脳関門の修復すなわちてんかん発作の

抑制に繋がる可能性が示唆された。

kouen／初校.indd 27 19.2.27 1:15:54 PM


28

図 1　脳波所見　上段が C57BL/6 マウス，下段がほぼ同月齢の Shiverer マウスの脳波

　図 2　ミエリン形成過程におけるミエリン塩基性タンパクおよび陳皮の使用　ミエリン塩基性タンパク（MBP）は未熟なオリ

ゴデンドロサイトが成熟したオリゴデンドロサイトへ分化する過程および成熟したオリゴデンドロサイトからミエリン形成す

る過程に作用し，陳皮（Chinpi）はオリゴデンドロサイト前駆細胞が未熟なオリゴデンドロサイトに分化する過程および MBP

に作用する。

kouen／初校.indd 28 19.2.27 1:15:54 PM


29

新規抗てんかん薬開発への応用

　そこで我々が注目したのが，漢⽅薬の原料の一種で

ある生薬の陳皮（Chinpi）である。陳皮は，日本ではミ

カン科ウンシュウミカン，中国ではマンダリンオレン

ジの果皮を乾燥したものであり，成分としては，リモ

ネン，リナロール，テルピネオールを主成分とする精

油約 0.2％および配糖体のヘスペリジン，フラボノイド

のノビレチンなどである。効能としては，芳香性健胃，

駆くふう

風，鎮ちんと

吐，鎮ちんがい

咳作用などであり，咳・肩こり・消化器

症状・疼痛・風邪・冷え性・神経痛などに処⽅される。

これまでの我々の研究で，陳皮がマウス脳において，オ

リゴデンドロサイト前駆細胞のオリゴデンドロサイトへ

の分化およびミエリン塩基性タンパクに作用しているこ

とを報告している。具体的には，老化マウス脳やカプリ

ゾンによる脱髄モデルマウス脳の再ミエリン形成に有効

であること，Shiverer マウスのオリゴデンドロサイト前

駆細胞の分化を促進すること，ミエリン塩基性タンパク

の 21.5KDa アイソフォームに作用していることを証明し

た。図 2 にミエリン形成過程におけるミエリン塩基性タ

ンパクおよび陳皮の作用について示す。現在我々は，陳

皮により活性化されたオリゴデンドロサイト前駆細胞が

正常に機能するオリゴデンドロサイト前駆細胞であるか

否かを，各種抗体を用いた実験を行い，検証している。

もしそれが証明されれば，将来的に陳皮を含有する食品

や薬物が，新たな抗てんかん作用の成分を有するものと

して，開発・応用されていくものと考えられる。

認知症治療への応用

　過去の文献において，アルツハイマー型認知症では，

ミエリン損傷を認める症例が多いことが報告されている7）。またアルツハイマー型認知症において，血液脳関門

の機能不全を認めることも報告されている 8）。アルツハ

イマー型認知症では，てんかんを合併する率も高く 9），

てんかん合併アルツハイマー型認知症患者の投薬では，

抗認知症薬と抗てんかん薬のそれぞれ必要となるため，

薬剤の種類・量が増え，コンプライアンス低下を招くこ

とが危惧されている。また旧来の抗てんかん薬は，認知

機能を悪化させ，認知症高齢者への使用は注意が必要 10）

であることから，てんかん合併アルツハイマー型認知症

患者，とくに初期段階の患者においては，投薬として陳

皮などの生薬を選択するという⽅針もあり得ると考えら

れた。

引用文献

　1. Sone D, Ikemura M, Saito Y, Taniguchi G, et al: Marked

accumulation of oligodendroglial-like cells in tenporal lobe

epilepsy with amygdala enlargement and hippocampal sclerosis.

Neuropathology. Apr;38（2）:154-158, 2018.

　2. Schurr J, Coras R, Rössler K, et al: Mild Malformation of

Cortical Development with Oligodendroglial Hyperplasia in Frontal

Lobe Epilepsy: A New Clinico-Pathological Entity. Brain Pathol.

Jan;27（1）:26-35, 2017.

　3. Kasper BS, Paulus W: Perivascular clustering in temporal

lobe epilepsy: oligodendroglial cells of unknown function. Acta

Neuropathol. Dec;108（6）:471-5, 2004.

　4. Sakuma S, Hal l iday WC, Nomura R, e ta l : Increased

subcortical oligodendroglia-like cells in pharmacoresistant focal

epilepsy in children correlate with extensive epileptogenic zones.

Epilepsia. Dec;57（12）:2031-2038, 2016.

　5. Remler MP, Marcussen WH; The Blood-Brain Barrier Lesion

and the Systemic Convulsant Model of Epilepsy. Epilepsia. 25（5）:

574-577, 1984.

　6. van Vliet EA, Aronica E, Gorter JA; Blood-brain barrier

dysfunct ion, se izures and epi lepsy. Semin Cel l Dev Biol .

Feb;38:26-34, 2015.

　7. Wang SS, Zhang Z, Zhu TB, et al: Myelin injury in the central

nervous system and Alzheimer's disease. Brain Res Bull. May

3;140:162-168, 2018.

　8. Nelson AR, Sweeney MD, Sagare AP, et al. Neurovascular

dysfunction and neurodegeneration in dementia and Alzheimer's

disease. Biochim Biophys Acta. May;1862（5）:887-900, 2016.

　9. Vossel KA, Tartaglia MC, Nygaard HB, et al: Epileptic activity

in Alzheimer's disease: causes and clinical relevance. Lancet

Neurol. Apr;16（4）:311-322, 2017.

　10. 「認知症疾患診療ガイドライン」作成委員会 ; 認知症疾患

診療ガイドライン 2017; 東京 ; 医学書院 , 2017. pp. 94-96

kouen／初校.indd 29 19.2.27 1:15:54 PM


30

（教育講演 ③　認知症と法的問題）

認知症と法的問題 ——医療同意・成年後見・監督義務者について——

中根一　帝京大学医学部附属溝口病院脳神経外科

　わが国は急速に高齢化が進んでおり，それに伴い認知

症患者が増加している。2012 年には 462 万人であった

が，2025 年には 730 万人に達すると推計されている。

社会における認知症の増加に伴い，新たな法的整備の必

要性が議論されており，昨年の改正道路交通法の施行も

その 1 つである。

　認知症の症状で問題になるのは，近時記憶の障害であ

り，これは初期から認められる。新しい記憶がないとい

うことは，本人の判断・意思決定能力に重大な疑念が生

じることを意味する。軽度認知症では，説明された内容

を理解し，その場で自分の考えを述べることができる

が，契約・説明等に基づくさまざまな意思決定において，

① その契約，説明内容を記憶しておくことができない，

② 説明を受け自身で決定した内容も保持できないこと

がある。

　認知症患者の判断能力低下に乗じた不必要な契約等を

回避するためには，成年後見制度が有用である。また，

最近では，高齢者が被害者となる詐欺事件が後を絶たず，

特に認知機能が低下した高齢者は標的になりやすい。被

害を食い止めるためにも，成年後見制度を利用し，金銭

管理を成年後見人に任せるのも 1 つの⽅策になる。成年

後見の診断書は医師が作成する必要があり，鑑定書が必

要になる場合もある。

　認知症患者が入院・加療をする際に，手術などの医療

同意が必要な場合がある。この際も，患者の意思決定・

判断能力が問題とされる。たとえ成年後見人がいたとし

ても，医療同意はできないことを知っておかなければな

らない。医療同意の代わりに，① 院内の倫理委員会等

で判断，② 多職種（医師，看護師，社会福祉士）のチー

ムにて判断などがあるが，今後の法整備が望まれる。

　2007 年に認知症患者が線路に立入り走行してきた列

車にはねられ，JR 東海がその遺族に対して，振替輸送

費等の損害賠償を請求する訴訟を提起した。一審の名古

屋地裁は，認知症患者の妻と長男に対して請求額約 720

万円全額の支払いを命じる判決を出した。これに対し，

二審の名古屋高裁は，長男に対する請求を退け，妻にの

み損害賠償の支払いを命じ，かつ請求額の半額約 360 万

円のみの支払いを命じた。2016 年 3 月 1 日，この世間

の関心を集めた認知症患者の鉄道事故に関する最高裁判

決があった。この際に争点となったのが，認知症患者の

監督義務者である。

　本セッションでは，認知症に関する法的問題に関して

医師の観点から解説する。

kouen／初校.indd 30 19.2.27 1:15:54 PM


31

（教育講演 ④　髄液の諸問題，小児から老人まで）

髄液の諸問題，小児から老人まで

藍原康雄，千葉謙太郎，川俣貴一　東京女子医科大学脳神経外科

　今日，成人・高齢者を中心とする認知症との類似病態

として，小児脳神経外科医が日々携わる病態では高次脳

機能障害が重大な問題となっている。厚生労働省が定め

る高次脳機能障害の診断基準では，適切な診断を受けて

早期発見ができれば，リハビリなどによって損傷を受け

た「脳の部分が回復する可能性」があるのに対し，認知

症は脳の機能低下が進行していくため，基本的にもとの

状態に戻ることは不可能とされており，治療は「症状の

進行を遅らせる」ための投薬やリハビリが中心となる。

とされている。

　今回，小児から成人・高齢者までに共通する頭蓋内疾

患として周知されている脳脊髄液循環の諸問題について

述べる。そもそも，髄液動態は体内血行動態に比較して

その生理学的メカニズムは不明な点が数多い。血圧変動

から生じる二次的脳血流異常により認知機能の低下を生

じるという関連報告は散見するが，髄液動態の変動それ

自体が認知症に直接関与しているという議論は少ない。

しかし，生体内において血行動態と髄液動態の変動は密

に連動しているとされており，臨床現場ではそれを裏付

ける症候群に直面してきた。

　脳脊髄液循環異常として，最も有名な病態が「水頭症」

であるが，この水頭症に対する治療として一般的である

脳室—腹腔シャント術後に長期低髄圧状態が継続してい

る症例においては，認知症に類似する臨床経過を示すこ

とがある。また，シャント不全に対して脳室ドレナージ

や，腰椎穿刺タップなどで頻回に髄液排出を繰り返すこ

とにより日内において頭蓋内圧の変動を余儀なくされる

症例では，患児が非常に情緒不安定になった症例も経験

した。これまで，脳実質内に留置したシャントチューブ

による，脳実質のアレルギー反応によりパーキンソン病

様症状を伴う認知症例も報告してきた。いずれも人工的

に髄液排出量を調整しての頭蓋内圧コントロール手法に

よって生じた臨床症状であったが，脳室シャントチュー

ブを抜去し，神経内視鏡的に第三脳室底開窓術を施行す

ることで，いずれの認知症様症状も改善軽快している。

　また，小児もやもや病において，脳虚血巣が全くない

にも関わらず高次脳機能障害を来す症例がある。その原

因の 1 つとして，幼少期の病的脳血流の変動それ自体が，

脳実質にダメージを来す可能性があるとも考えている。

一⽅，成人においては心房細動を長期に未治療状態を放

置していると，脳虚血巣がなくても，認知症症状が進行

するとの報告もある。そして成人，高齢者においては，

脊髄減少症症例が認知症と誤認されている症例も少なく

ない。

　近日我々は，神経内視鏡の先端にマイクロドップラー

を留置し，第三脳室底開窓術前後の第三脳室内の髄液動

態の変化を測定することにより，第三脳室底開窓術の

Successful Rate（Folding Sign）の構築を目標にしている。

更なる将来的展望としては，留置型頭蓋内測定センサー

同様に留置型マイクロドップラーの開発を通じて，リア

ルタイムに頭蓋内髄液還流を測定・可視化し，脳脊髄液

動態そのもののメカニズム解明に迫り，認知症・高次脳

機能障害治療の一助となることを期待する。

kouen／初校.indd 31 19.2.27 1:15:55 PM


32

（教育講演 ⑤—1　認知症のバイオマーカー）

深層学習を用いた一般血液生化学検査データによる MCI リスク判定法の開発Development of deep learning-based risk assessment of

MCI using general blood test data

酒谷薫 1, 2，大山勝徳 3，胡莉珍 11, 2 Kaoru Sakatani, 3 Katsunori Oyama, 1 Lizhen Hu

1 日本大学工学部・電気電子工学科，次世代工学技術研究センター

2 日本大学医学部・脳神経外科，3 日本大学工学部・情報工学科

1 NEWCAT Research Institute, Department of Electrical and Electronic Engineering, College of Engineering,

2 Department of Neurological Surgery, School of Medicine,

3Department of Computer Science, Nihon University, Japan

〔キーワード〕

深層学習／人工知能／ AI ／ MCI ／マススクリーングテスト／認知症／予防／早期診断

Abstract

　It is important to develop a mass screening test to detect cognitive impairment at an early stage for the treatment and

prevention of symptom progression of dementia. Recent studies demonstrated that cognitive impairment is caused by various

systemic disorders including life-style diseases and metabolic disorders. Based on these findings, we developed a deep learning-

based mass screening test of cognitive impairment using blood test for health examination. We studied patients with systemic

disorders for development of the deep learning-based algorithm of cognitive function. We evaluated the cognitive function in all

subjects using the Mini Mental State Examination （MMSE）. A blood test for health examination including complete blood count

and basic metabolic panel was also performed in all subjects. We developed an algorithm for predicting subject's MMSE score

based on blood data and age of subject using deep neural network （DNN）. The accuracy of the DNN model was fist evaluated

by leave-one-out cross validation. The predicted MMSE scores exhibited a significant positive correlation with the measured-

MMSE scores （r=0.85, p<0.001）. The DNN model exhibited a high prediction sensitivity （90 ％） and specificity（90 ％）for

two-class classification （normal ≥ 24, cognitive impairment≤23）. The DL allowed the prediction of cognitive function expressed

by MMSE scores with high accuracy based on the blood test for health examination. Therefore, DL-based risk assessment of

cognitive impairment may become a mass screening test of dementia, and contribute to prevention strategies for dementia.

kouen／初校.indd 32 19.2.27 1:15:55 PM


33

目　的

　近年，認知症は分子レベルでの病理変化に対する治療

は困難であり，発症予防に重点が置かれるようになって

きた 1）。特に，認知症の前段階である軽度認知機能障害

（Mild Cognitive Impairment, MCI）は，適切な予防的介

入を実施することにより認知症の発症を遅らせたり，抑

制できる可能性が指摘されており，MCI の段階で診断さ

れることが重要である 2）。しかしながら，現代の医療現

場では認知症は軽度から中等度のある程度進行してから

診断される症例が多い。この原因の 1 つは，認知症のス

クリーニング検査法に問題があると思われる。すなわち，

ミニメンタルステート検査（MMSE）3）などの問診式テ

ストが認知症のスクリーニング検査に使用されている

が，医師と患者がマンツーマンで行うために人手と時間

がかかり，大規模なスクリーニング検査には不向きであ

る。また，主観的検査法なので患者の協力が得られない

と正確な認知機能の評価ができないという欠点がある。

　そこで，認知症の発症には生活習慣病などの全身的代

謝異常が関与していることに着目し，全身的代謝異常を

反映する一般血液生化学検査から認知障害を推定する⽅

法を開発した 4）。認知機能の推定には深層学習を使用し

た 5）。深層学習は人工知能における解析アルゴリズムに

用いられているが，機械学習の一種である。機械学習は，

大量のデータを学習させることにより規則性や関連性を

見つけ出して予測や判断を行うが，従来のアルゴリズム

では学習データの特徴量は人間が指定する必要があっ

た。一⽅，深層学習では，ヒト神経回路をモデルにした

多層構造アルゴリズムを用いて自動的に特徴量を決定す

ることができるため，従来の機械学習では解析が困難で

あった複雑なデータの解析が可能となった。現在，深層

学習は様々な分野に応用されており，医学分野では画像

診断やがん診断，遺伝子診断などへの応用が急速に進ん

でいる 6）。

方　法

　対象は南東北春日リハビリテーション病院（福島県須

賀川市）の入院患者（n=202 名，平均年齢 73.4 ± 13.0 歳）

である。全症例のうち 94.6％は生活習慣病の治療を受け

ており，68.8％は脳梗塞などの脳血管障害の既往を有し

ていた。これらの症例を対象に血液検査データと認知機

能の関係を学習させた（学習群）。また，脳血管障害の

既往がなく，比較的健康な高齢者（n=39 例，62.0 ± 8.6 歳，

テスト群）を用いて，アルゴリズムの予測精度の検証を

行った。本臨床研究は総合南東北病院の倫理委員会の審

査を受け，患者もしくは家族から書面にて承諾を得た。

　本研究に使用した血液検査項目を表 1 に示す。全血算

に加えて一般的な生化学的検査項目を使用した。

　本研究では，深層学習にフィードフォワード型 Deep

Neural Network（以下，DNN）を使用した。本法は，入

力ユニット→隠れ層→出力ユニットのように単一⽅向へ

のみ信号が伝播する計算法である。隠れ層（2 層以上）

には入力層の各データに適当な重みを付けて和を取った

ものが入力され，さらに入力されたデータに対して何ら

かの変換を行った後に出力する。出力が正解（教師信号）

に近づくように隠れ層のニューロンの重み（結合）が最

適化されるように繰り返し学習していく（教師あり学

習）。一般血液生化学検査データ（表 1）を入力層に入れ，

A/G Na

AST GOT K

MCV ALT GPT CI

MCH r-GTP

MCHC HbA1c

CRP

表 1　予測に使用した血液検査項目

kouen／初校.indd 33 19.2.27 1:15:55 PM


34

実測した MMSE スコアの値（0 〜 30）を出力層に入れ

て教師信号として学習させた。

　アルゴリズムの予測精度は，Leave-one-out cross vali-

dation（一個抜き交差検証，LOOCV）により検証した。

すなわち，全症例から 1 症例だけを抜き出してテスト症

例とし，残りを学習用症例として，MMSE スコアを予測

する。これを全症例に対して繰り返し行い，予測 MMSE

スコアを算出する。そして，実測 MMSE スコアと予測

MMSE スコアの相関性について検討した。さらに，テ

スト群において，学習群により得られた DNN を用いて

MMSE スコアを予測し，実測値と比較した。

結　果

　DNN を用いて年齢，血液検査データより推定した

MMSE スコアと実測した MMSE スコアの間には強い相

関関係が認められた（r=0.85, p<0.001）（図 1）。また，

MMSE スコアの 2 クラス分類（正常 ≧ MMSE スコア

24，認知症疑い 23 ）7）の予測精度は，特異度 90％，感

度 90％と高い診断精度が認められた。

　テスト群の予測 MMSE スコア（27.6 ± 2.2）は，患者

群の予測 MMSE スコア（23.0 ± 6.3）よりも有意に高値

であった（p<0.05）（図 2）。患者群では，予測 MMSE ス

コア（23.0 ± 6.3）と実測 MMSE スコア（23.0 ± 6.3）

の平均値には有意差を認めなったが（p>0.05）。しかし

ながら，テスト群の予測 MMSE スコア（23.0 ± 6.3）は

実測 MMSE スコア（29.4 ± 1.3）よりも有意に低値を示

した（p<0.05）。

　表 2 は，DNN の入力層（年齢，血液検査データ）で

MMSE 予測に対する重要度の高い項目の順位を示す。年

齢が最も重要度が高く，血液検査データでは栄養状態や

貧血を示す血液検査項目が高い重要度を示していた。

考　察

　（1）なぜ一般的血液検査より認知障害が推定できる　

　のか？

　本研究では，深層学習により一般血液検査データか

ら MMSE スコアで表される認知機能障害を高い精度で

推定することができた。この医学的背景として脳動脈

硬化による脳循環障害の関与が考えられる。すなわち，

学習群の多くは脳血管障害や生活習慣病の既往歴があ

り，脳動脈硬化が進行していたことが推定される。この

ような脳動脈硬化に伴う認知障害は，Vascular Cognitive

Impairment（VCI）とされ，従来の血管性認知症よりも

幅広い概念であり，アルツハイマー型認知症など変性疾

図 1　MMSE スコアの実測値（横軸）と予測値（縦軸）の相関関係

kouen／初校.indd 34 19.2.27 1:15:55 PM


35

患にも関与していることが指摘されている 8）。

　もう 1 つの要因には代謝障害が考えられる。すなわち，

アルブミンなどの栄養状態やヘマトクリット，ヘモグロ

ビン，赤血球数など貧血状態が深層学習による予測にお

ける重要項目であった（表 2）。このことは，エネルギー

代謝や酸素代謝が認知機能に予測に影響があることを示

唆している。我々は，血液検査項目と MMSE の相関関

係を検討したが，アルブミンや赤血球数，ヘモグロビ

ン濃度は MMSE スコアと正相関を示した 4）。すなわち，

低栄養や貧血が高度なほど認知機能が低下していること

を示唆している。本研究結果は，近年報告されている低

栄養や貧血と認知障害との関連性に関する結果と一致し

ている 9, 10）。さらに，腎機能（BUN）11）やプリン代謝（尿

酸）12）などが認知機能に影響を与えることが報告されて

いるが，これらの臓器機能や代謝などは深層学習におけ

る重要項目と一致している。

図 2　患者群及びテスト群における MMSE スコアの実測値と予測値

1 1

2 0.59

3 0.55

4 0.54

5 0.53

6 K 0.53

7 BUN 0.49

8 0.48

9 MCV 0.45

10 UA 0.44

表 2　深層学習による予測における各項目の重要度

kouen／初校.indd 35 19.2.27 1:15:55 PM


36

　（2）全身性疾患としての認知症

　本研究における被験者の認知機能障害は，生活習慣

病を基礎とした動脈硬化性脳循環障害による認知障害

（VCI）にエネルギー代謝，酸素代謝などの代謝障害が加

わったことにより発症したものと考えられる（図 3）。

　このように生活習慣病と代謝異常を有する高齢者の認

知症は，中枢神経に限局した脳疾患ではなく全身性疾患

としてとらえるべきと思われる。すなわち，食事運動療

法を中心とした行動変容により生活習慣病と全身性代謝

異常を予防すれば，認知障害は予防できる可能性がある

と考えられる。高齢者にみられる認知障害の病理では

AD と微小血管性脳障害が混在し，認知障害のリスクを

高めている可能性が指摘されており 13），早期の行動変容

は高齢期の VCI のみならず AD の発症を抑える効果が期

待できる。

興味深いことに，テスト群における予測 MMSE スコア

（23.0 ± 6.3）は実測 MMSE スコア（29.4 ± 1.3）よりも

有意に低値を示した（p<0.05）（図 2）。この原因として，

学習群とテスト群の動脈硬化の程度の差異が考えられ

る。すなわち，本 DNN アルゴリズムは，脳血管障害の

既往歴のある被験者（学習群）を用いて血液検査データ

と認知機能（MMSE スコア）の関係性を学習させており，

脳動脈硬化による脳虚血が MMSE スコアの予測に影響

していると考えらえる。このため，同じ血液検査データ

であれば，動脈硬化の少ないテスト群では実際の MMSE

図 3　全身性疾患としての高齢者の認知障害

スコアよりも低く予測する可能性がある。一⽅，加齢と

ともに動脈硬化が進行した場合，もし同じ血液検査デー

タであれば，本 DNN アルゴリズムは将来の認知機能低

下を予測している可能性がある。

　（3）本スクリーング検査法の認知症予防への応用

　本法は，認知障害のスクリーニング検査法として次の

ような利点がある。

　① 問診の必要がない客観的データである。

　② 血液検査データのみ使用する（新たに採血する必

　　要がない）。

　③ マススクリーニング検査が可能である。

　④ アルツハイマー型認知症の関連物質（アミロイド

　　βなど）を検出する特殊な検査法ではないので低価

　　格に設定できる。

　⑤ 血液検査データの異状値に基づいて，個別の生活

　　指導を行うことができる。

　現在，本スクリーング査法を活用して，認知症予防を

目的とした専門外来「認知症予防外来」を行っている

（2018 年 4 月開設。東京クリニック，東京都千代田区）。

本検査法は一般の健康診断のオプションとして実施し

（自費診療），MMSE スコアの予測値が，27 〜 30 をラン

ク A（正常），24 〜 26 をランク B（MCI（疑い）），20

〜 23 をランク C（軽度認知症疑い），19 以下をランク D（中

kouen／初校.indd 36 19.2.27 1:15:56 PM


37

等度〜高度認知症（疑い））として判定している 14）。ラ

ンク B もしくは C の患者で，実際に MMSE を計測する

とランク A の患者が 10 数名存在する。このような症例

は，主に 40 歳台〜 50 歳台の患者であるが，上述のように，

加齢に伴い脳動脈硬化が進行した時に認知機能が低下す

るリスクを示していると考えている。逆に，MMSE スコ

アの実測値が予測値よりも低い場合は全身的要因よりも

脳自体に認知障害の原因があると思われる。くも膜下出

血後の水頭症に対して VP シャントを受けていた患者が

このパターンを示した。

　本検査は新たに採血を必要とせず，スマートフォンを

用いて健康診断の血液検査データを入力することにより

認知障害リスクを手軽に判定することも可能である。認

知症に対する運動食事療法 15, 16）に加えて，近年，認知

障害に対する鍼灸 17），アロマセラピー 18），化粧療法 19）

など非薬物療法の実証的研究が報告されている。これら

の非薬物療法は，副作用がなく安全な治療法であり，ま

た医療経済的にも有用と思われる。本スクリーング検査

による認知障害の早期発見と非薬物療法による早期介入

を組み合わせることにより，認知症を予防できる可能性

がある。

参考文献

　1. Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V, et al. Dementia

prevention, intervention, and care. Lancet. 2017;390:2673-2734.

　2. Nickel F, Barth J, Kolominsky-Rabas PL. Health economic

evaluations of non-pharmacological interventions for persons with

dementia and their informal caregivers: a systematic review. MC

Geriatr. 2018;18:69-77.

　3. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR“Mini-mental state” A

practical method for grading the cognitive state of patients for the

clinician. J. Psychiat Res 1975;12: 189-198

　4. 酒谷薫，大山勝徳，胡莉珍：一般血液検査による認知症

リスク判定法の開発アルツハイマー病：発症メカニズムと新規

診断法・創薬・治療開発（監修荒井平伊）, 東京，（株）エヌ・

ティ・エス，pp. 167-174，2018

　5. Sze V, Chen YH, Yang TJ, Joel S. Efficient Processing of

Deep Neural Networks: A tutorial and Survey Proceedings of the

IEEE Vol 105, No.12 2017, pp 3295-2329

　6. 大江和彦　これからの医療における AI の活用と課題　Jpn

J Drug Inform 2017; 19: N1-N3

　7. Tombaugh TN, McIn tyre NJ . The min i -menta l s t a te

examination: a comprehensive review. J Am Geriatr Soc. 1992;

40:922-35.

　8. Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, et al. Vascular Contributions

to Cognitive Impairment and Dementia: A Statement for Healthcare

Professionals from the American Heart Association/American

Stroke Association. Stroke. 2011; 42: 2672–2713.

　9. Brooke J and Ojo O. Enteral nutrition in dementia: a systematic

review. Nutrients. 2015 3;7:2456-68.

　10. Schneider ALC, Jonassaint C, Sharrett AR, et al. Hemoglobin,

Anemia, and Cognitive Function: The Atherosclerosis Risk in

Communities Study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016; 71:

772–779

　11. Miranda AS, Cordeiro TM, Dos Santos Lacerda Soares TM,

et al. Kidney-brain axis inflammatory cross-talk: from bench to

bedside. Clin Sci （Lond）. 2017 Jun 1;131（11）:1093-1105.

　12. Kunutsor SK and Laukkanen JA Gamma glutamyltransferase

and risk of future dementia in middle-aged to older Finnish

men: A new prospective cohort study. Alzheimer’s Dement.

2016;12:931-941.

　13. Provenzano FA, Muraskin J, Tosto G, et al. White matter

hyperintensities and cerebral amyloidosis: necessary and sufficient

for clinical expression of Alzheimer disease? JAMA Neurol.

2013;70:455-461

　14. Hea l th Profess iona l Guide to Memory Loss : Min i -

Mental State Examination （MMSE）　http://www.cwhn.ca/en/

HPmemoryMMSE

　15. Nickel F, Barth J, Kolominsky-Rabas PL Health economic

evaluations of non-pharmacological interventions for persons with

dementia and their informal caregivers: a systematic review. BMC

Geriatr. 2018;18: 69.

　16. Radd-Vagenas S, Duffy SL, Naismith SL, Brew BJ, Flood

VM, Fiatarone Singh MA. Effect of the Mediterranean diet on

cognition and brain morphology and function: a systematic review

of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2018;107:389-404.

　17. Jia Y, Zhang X, Yu J, Han J, Yu T, Shi J, Zhao L, Nie K.

Acupuncture for patients with mild to moderate Alzheimer's disease:

a randomized controlled trial. BMC Complement Altern Med.

2017;17: 556.

　18. Yoshiyama K, Arita H, Suzuki J. The Effect of Aroma Hand

Massage Therapy for People with Dementia. J Altern Complement

Med. 2015;21:759-765.

　19. Machida A, Shirato M, Tanida M, Kanemaru C, Nagai

S, Sakatani K. Effects of Cosmetic Therapy on Cognitive

Function in Elderly Women Evaluated by Time-Resolved

Spectroscopy Study. Adv Exp Med Biol. 2016;876:289-295.

kouen／初校.indd 37 19.2.27 1:15:56 PM


38

　日本の 65 歳以上の人口は現在 27.3％，3,459 万人で

ある。全体の認知症有病率は 15％で，80 歳から 5 歳ず

つ年齢が上がると 20％ずつ増加する。 2020 年には 65

歳以上の 18％，631 万人と予想され，2050 年には 65 歳

以上人口が 39％を占め，このうち認知症患者は 27.8％，

1,026 万人と予測される。米国では AD は死亡原因の 6

番目で，約 1,600 万が無報酬で 184 億時間のケアを行い，

推定 23 兆 200 億円を費やしている。2000 年から 2015

年の間に心臓病死は 11％減っているが，AD 死は 123％

増加し，乳癌と前立腺癌で死亡した患者合計より多い。

現在，570 万人の AD 患者がおり，2050 年には 1,400 万

人の発症が予想され，実に 65 秒に 1 人の割合である。

2018 年には 27 兆 700 億円，2050 年には 110 兆円の医療

費が想定されている。従って，正確な早期診断によって

790 兆円の医療費と介護費用が節約可能であることから，

バイオマーカーの重要な役割が期待されている。

　AD のバイオマーカー研究では，脳脊髄液（CSF）の

アミロイド ß 蛋白（Aß） 42 低下と総 tau およびリン酸

化 tau の上昇が，2 つの大規模国際共同コホート研究

（Alzheimer Neuroimaging initiative: ADNI, Dominantly

Inherited Alzheimer Network: DIAN）によって検証され，

アミロイドやタウ PET 画像とともに，CSF Aß 42 が最

もエビデンスを有するバイオマーカーであることが明ら

かにされている。ヒト脳での Aß や tau の産生と CSF・

血漿への代謝過程も明らかにされた。また，preclinical,

MCI due to AD, AD dementia の各臨床段階の 20 年前から

次第に進行する自然経過とバイオマーカーの変化が明ら

かにされ，新たな診断基準にも取り入れられた。血液バ

イオマーカーは血漿 Aß42 が脳アミロイド蓄積と相関す

る事が示され，血漿リン酸化 tau も同定されつつある。

　本講演では，これらの AD におけるバイオマーカー研

究の成果をまとめるとともに，新たな研究対象である血

液バイオマーカー研究の動向も紹介する。


Alzheimer 病（AD）のバイオマーカー：自然経過と臨床応用

東海林幹夫弘前大学大学院医学研究科，附属脳神経血管病態研究施設脳神経内科学講座教授

kouen／初校.indd 38 19.2.27 1:15:56 PM


39


オレキシン測定を通して明らかになった症候性ナルコレプシーと過眠症における臨床的特徴について

Clinical significance of symptomatic narcolepsy and hypersomniawith orexin measurements

神林崇　Takashi Kanbayashi MD, PhD.

　秋田大学　医学部附属病院　精神科学教室　

Department of Neuropsychiatry,

Akita University School of Medicine,

筑波大学国際睡眠研究機構　

International Institute for Integrative Sleep Medicine （WPI-IIIS）, University

of Tsukuba, Tsukuba, Japan.

Abstract

　Objective: The symptomatic narcolepsy has been reported from many countries during past 17 years. We also analyzed these

cases measuring orexin-A in our institute from 2000 to 2017.

　Methods: When the cases in which hypersomnolence symptoms were clinically suspected narcolepsy, we measured CSF

orexin-A in over 2000 cases. In this study, we reanalyzed previously reported 182 cases with symptomatic narcolepsy or

hypersomnolence from our facility.

　Result: Among the 182 clinical cases with symptomatic hypersomnolence, there were 29 cases of low orexin levels

（<110pg/ml, 16 ％）, which were classified in symptomatic narcolepsy. Immnune-mediated demyelinating disorders （n=9）,

neurodegenerativedisorders （n=6）, genetic disorder （n=5）, tumors （n=4） were most frequent. The intermediate 25 cases

were defined as symptomatic hypersomnia, whose orexin levels were 110-200pg/ml （14％）. The other 128 cases were normal

orexin levels （>200pg/ml, 70 ％）. Only 4 out of 29 （13 ％） cases with symptomatic narcolepsy were positive for HLA DR2

or DQB1*0602. About 70％ cases were female. Representative case studies among each condition were reported. Conclusion:

Intermediate orexin levels in primary hypersomnolence cases are rare and un-remarkable, likewise, intermediate orexin levels in

symptomatic cases were not classified as specific entity. However, these cases including remarkable pathophysiology are enough

to make a new category as symptomatic hypersomnia. Furthermore, a large majority of narcolepsy patients have ligand deficient,

orexin replacement and orexin agonist therapies may be new therapeutic options. Therefore, orexin measurement would become

a very important biomarker for selection of suitable treatments.

kouen／初校.indd 39 19.2.27 1:15:56 PM


40

はじめに

　ナルコレプシーとは，日中の過度の眠気，脱力発作，

入眠時幻覚，睡眠麻痺により特徴づけられる慢性的な睡

眠覚醒障害である。約 60 年前の REM 睡眠の発見以降，

この疾患における知見は徐々に増えて来ていたが，オレ

キシン神経の脱落が，ナルコレプシーの原因であること

は，最近の 17 年間で明らかになってきたものである 1-12）。

オレキシンは，睡眠 / 覚醒コントロール，エネルギー恒

常性を含む様々な機能や，自律神経系と神経内分泌系機

能を含む，視床下部の神経ペプチドである。オレキシン

神経系は，視床下部後部に限定的に存在している。今回

の報告では，オレキシン神経系の障害による，症候性ナ

ルコレプシーと過眠症の病態生理を明らかにしてゆきた

い。

　95％の脱力発作を伴うナルコレプシー患者，41％の

脱力発作を伴わないナルコレプシーで HLA-DQB1*0602

が陽性であり，一⽅健常人の 18 〜 35％が HLA-DQB1*

0602 を示すことが明らかになっている 4, 5）。オレキシ

ン細胞障害の原因は明らかになっていないが，HLA-

DQB1*0602 が陽性である多くのナルコレプシー患者で

は，自己免疫の関与によって発症するとの仮説が立てら

れている 4, 5）。

　これまでの研究の結果により，オレキシン神経の脱落

を反映する髄液のオレキシン測定に基づいたナルコレプ

シーの確定診断は非常に有用である 3, 13）。対照群とその

他の睡眠障害や神経障害を持つ患者群のほとんどすべて

は，髄液中オレキシンが 200 pg/mL 以上である一⽅で，

脱力発作を伴うナルコレプシーの患者の 94％で，オレキ

シンが 110 pg/mL 以下であった 3,13）。この結果が反復入

眠潜時テスト（MSLT）よりも正確な指標であることよ

り，髄液中のオレキシン値が 110 pg/mL 以下であるもの

は，国際睡眠疾患分類 -2（ICSD-2）において脱力発作

を伴うナルコレプシーと診断されようになった 14）。さら

に ICSD-3 においては，低オレキシン値を示す脱力発作

を伴ったナルコレプシーを type1 とし，オレキシン正常

値を示す脱力発作を伴わないナルコレプシーを type2 と

区別している 15）。

　オレキシンの測定は，当初は中枢性過眠症にての測定

が進められたが 3, 13, 16, 17），神経疾患を伴う症候性ナルコ

レプシー・過眠症においても，髄液中のオレキシン低

値は認められることが明らかになった 1, 18, 19）。これまで

我々の研究室で行った解析でオレキシンを測定した神経

疾患の 182 症例のうち，29 症例に症候性ナルコレプシー

の診断基準（<110pg/ml）があてはまった。

対象と方法

　今回の検討では，我々の研究室にて報告したナルコ

レプシーと過眠症の症例について再分析を行った。表

1 において，症候性ナルコレプシーは低オレキシン値

（<110pg/ml），症候性の過眠症におけるオレキシン値は

図 1　髄液オレキシンが低値を示した症候性ナルコレプ

シー（29 例）の原疾患の内訳

　（A）視床下部の限局病変では明瞭な画像所見が示さ

れており（n=17, 59％），一⽅で（B）神経変性疾患，遺

伝的 / 先天的疾患，頭部外傷においては明瞭な所見は示

されていない。（n=12, 41％）

kouen／初校.indd 40 19.2.27 1:15:56 PM


41

kouen／初校.indd 41 19.2.27 1:15:57 PM


42

中間値（110-200pg/ml）と，オレキシン値により定義し

ている。

　過眠症状（hypersomnolence）という単語は，オレキ

シン値によるものではなく，ナルコレプシーと過眠症

（hypersomnia）の双⽅を含んでいる。この研究は，秋田

大学倫理委員会によって承認されており，ヘルシンキ宣

言の規定に従って行われたものである。

　オレキシン測定の方法

　市販の 125I RIA kits （Phoenix Pharmaceuticals, Belmont,

CA, USA）を用い，オレキシン A の測定を行った 16, 17）。

分析における検出限界は，オレキシン値 40 pg/ml，測定

内のばらつき 4.3％以下であった。Table.1 では，我々の

研究室で測定された症候性の症例の結果を表している。

結　果

　症候性ナルコレプシーまたは過眠症が疑われた 182 症

例においてオレキシン測定が行われ，うち 29 例がオレ

キシン低値（<110pg/ml, 16％）であり，症候性ナルコレ

プシーの診断基準に合致するものであった（Table.1, 図

1）。最も頻度が高かった疾患は，免疫性脱髄疾患（n=9），

神経変性疾患（n=6），遺伝性疾患（n=5），脳腫瘍（n=4）

であった。また，脳症（n=2），腫瘍随伴性自己免疫疾患（抗

Ma-2 抗体脳炎，n=1），そして血管障害（n=1）において

も，オレキシン低値が認められた。29 症例を視床下部に

限局（免疫性脱髄疾患，脳障害，腫瘍随伴性自己免疫疾

患，血管障害の 17 例）とそれ以外（遺伝性疾患，神経

変性疾患の 11 例，図 1）の 2 つに分類した。免疫性脱髄

疾患の９症例には，視神経脊髄炎（n=6），多発性硬化症

（MS，n=2），急性散在性脳脊髄炎（ADEM，n=1）が含

まれている。これら９症例と，腫瘍随伴性自己免疫疾患

（抗 Ma-2 抗体脳炎，n=1）を合わせた計 10 症例（29 症

例中）は，いずれも免疫機能が原因であると考えられた。

29 症例のうち約 70％は女性であり，4 症例のみで本態

性のナルコレプシーでは陽性率が高頻度な HLA DR2 ま

たは DQB1*0602 を認めた。

考　察

　症候性ナルコレプシー・過眠症におけるオレキシン障

害ナルコレプシーの症状は，時に神経疾患等（ie, 症候

性ナルコレプシー）の過程で見受けられることがある。

また，本態性ナルコレプシーにおけるオレキシン脱落の

発見は，症候性ナルコレプシーと過眠症の病理生理学に

新たな知見をもたらしている。これまでに，182 症例に

おいてオレキシン値を測定し，29 症例が症候性ナルコレ

プシーの診断基準に当てはまった（<110pg/ml）（Table.1,

図 1）。

　過去の報告によると，遺伝性疾患，腫瘍，頭部外傷が

症候性ナルコレプシーにおける上位 3 つの原因であっ

た 1）。しかし，我々の最新の研究においては，免疫性脱

髄疾患（n=9），神経変性疾患（n=6），遺伝性疾患（n=5），

腫瘍（n=4）の頻度が高かった。この相違についての理

由は明確ではないが，MRI が臨床現場において多用され

ていることを考えると，以前よりも免疫性脱髄疾患を発

見することは容易なのかもしれない。

kouen／初校.indd 42 19.2.27 1:15:57 PM


43

　本態性ナルコレプシーと神経疾患がたまたま合併して

いる可能性を排除することは困難ではあるが，臨床病歴

や諸検査により疑う余地のない症候性ナルコレプシーを

明らかにすることが出来た。これらの症例では，HLA

が陰性であったり（29 例中 4 例でのみ陽性），ナルコレ

プシーの発症が好発時期の思春期から大幅に遅かった

り，神経疾患の消退と過眠症状の消退が一致するなどの

特徴が見られた 1, 18）。

　1920 年頃の Economo の嗜眠性脳炎の検討により，後

部視床下部は覚醒中枢であり，障害されると嗜眠を呈す

ると考えられた。一⽅前部視床下部には睡眠中枢があり，

障害されると不眠を来すとした。Economo はナルコレプ

シーの原因が後部視床下部にある可能性を述べている最

初の人であり，1940 年頃までは後部視床下部説が有力

であった。Economo の仮説は最終的には視床下部でのオ

レキシン神経の存在とナルコレプシーでのオレキシン神

経の脱落で証明された 1）。図 2 の斜線分は Economo が提

唱した覚醒中枢を示すが，オレキシン神経も同部位に存

在しており，障害により症候性のナルコレプシーを生じ

る 18）。

　本態性ナルコレプシーとは異なる症候性ナルコレプ

シーの症例では，総睡眠時間が延長している場合が多く，

これは 1 日 11 時間を超える長時間睡眠を有する特発性

過眠症とよく似ている（ICSD-3）15）。今回の研究結果に

は含まれていないが，本態性ナルコレプシーにおけるオ

レキシン値はたいてい 40pg/ml 以下 3, 16）であるのに対し，

症候性ナルコレプシーでは 40—110 pg/ml を示した 1）。

それゆえ，症候性ナルコレプシーにおけるオレキシン値

の分布は，本態性ナルコレプシーと比べると大きくなる

と考えられる。その上，オレキシンが中間値の症例であっ

ても，非常に重篤な昼間の眠気を示す症例を経験するこ

とがある。

　症候性ナルコレプシーの診断をするためのオレキシン

値のカットオフ値は，110 pg/ml であり（ICSD-3）15），

本態性ナルコレプシーの診断においてと同じ値が用いら

れている。しかしながらこれまでの研究において，オレ

キシンが中間値（110—200pg/ml）を示す症候性過眠症は，

症候性ナルコレプシーの重症度と類似していることが見

いだされている。症候性の症例における中間値は，オレ

キシン機能障害としての十分に病的な状態を示すと考え

ている。

　この先は，過眠症を呈する様々な疾患においてのオレ

キシン値の検討から得られた知見を述べてゆきたい。表

1 と図 3—6 を参照されたい。

　視床下部の障害とオレキシン脱落，自己免疫の関与

　髄液中におけるオレキシン低値は，多発性硬化症

（MS），視神経脊髄炎（NMO），ADEM，ギランバレー

図 2　斜線分はエコノモが提唱した覚醒中枢を示すが，オレキシ

ン神経も同部位に存在しており，障害により症候性のナルコレプ

シーを生じる 18）。

kouen／初校.indd 43 19.2.27 1:15:58 PM


44

症候群（GBS），Ma2 抗体陽性の傍腫瘍症候群のような自

己免疫性神経疾患をもつ患者において認められた 19, 20, 21）。

　これまでの古典的な MS の特徴と異なって，両側性視

床下部病変をもつ MS 患者の中に，オレキシン低値を伴

う症候性のナルコレプシーが報告されている 19）。我々は，

MS や NMO での，症候性ナルコレプシー・過眠症の新

しい病態機序を検討して来た。MS とナルコレプシー双

⽅が HLA-DR2 陽性に関連していることから，両疾患に

共通の病因として，自己免疫システムの標的が脳の同じ

構造にある可能性が提唱されていた 19）。しかしながら，

ナルコレプシーにおいてオレキシン神経脱落の発見によ

り，視床下部に MS による脱髄が現れた時にだけ，症候

性ナルコレプシーが MS に併発することが明らかになっ

た。ナルコレプシー症状を有さない MS 患者 20）におい

ては，頻繁に別の睡眠障害（不眠症，睡眠時随伴症，睡

眠関連運動疾患など）が認められるにも関わらず，オレ

キシン値の低下等は見られていない 21）。

　我々が以前に経験した MS の７症例において，髄液中

のオレキシンが，低値（≤110 pg/mL, n=3）または中間

値（110–200 pg/mL, n=4）であった 19）（図 3）。この 4 症

例は ICSD-3 における症候性ナルコレプシーの診断基準

を満たし，3 症例は今回の解析における症候性過眠症に

対する最新の診断基準を満たした。HLA は 2 症例での

み測定されており，どちらも DQB1*0602 陰性であった。

6 症例においてオレキシンの状況が複数回で評価された

が，過眠症状と病変が改善している場合には，オレキシ

ン値も改善していた。興味深いことに，これらの患者は

NMO 患者の臨床学的特徴と類似した点が多かった。つ

まり，視神経炎または脊髄の病変と特徴的な視床下部病

変の存在である。これらの点から，抗アクアポリン 4 抗

体（AQP4）を測定したところ，７症例中 3 症例において，

AQP4 抗体が陽性であることがわかり，NMO 関連疾患

として診断された 19）。AQP4 抗体がアストロサイト等の

神経細胞以外から発見されたことから，オレキシン神経

の障害は，神経を取り巻く環境の中で後天的に起こっ

たものと考えられた。AQP4 が視床下部の第 3 脳室周囲

領域で発現頻度が高いため，AQP4 に対する免疫反応は

両側対象性のものとなり，MRI での特徴的な所見を示

す [22），と共に症候性のナルコレプシー・過眠症を生じる。

我々の研究室での測定の結果，NMO5 症例，MS2 症例，

ADEM2 症例，Ma-2 陽性脳症 1 症例においてオレキシン

値が低値であった 23—26）。

　多発性硬化症による症候性ナルコレプシーの

　頭部 MRI 画像

　症例：多発性硬化症（MS）の 22 歳女性である。1 日

15 時間の長時間睡眠を認め，MSLT では平均睡眠時間

が 2.8 分，SOREMP が 5/5，髄液オレキシン値：40pg/ml

以下で，ナルコレプシーと診断した。HLA-DR2 が陰性

であり，MRI の FLAIR にて両側視床下部に高信号を認

めたため（右図 a），MS による症候性ナルコレプシーと

診断した。ステロイドパルス療法施行し，1 ヵ月後には，

両側の高信号は消失しており（右図 b），オレキシン値も

改善傾向（167pg/ml）となり，4 ヵ月後には，正常値（232pg/

ml）にまで改善した。眠気も改善し，MSLT では平均睡

眠潜時 14.8 分と正常範囲となった（図 4）48, 49）。

　ギランバレー症候群

　ギランバレー症候群（以下 GBS）は，感覚／運動障害

を伴う急性自己免疫性多発根神経炎である。GBS が自律

神経障害，誤嚥性肺炎，呼吸不全の原因となり得ること

から，何割かの患者は人工呼吸器による換気を含む集中

治療が必要である。測定した GBS11 症例のうち，オレ

キシン低値の 1 症例を見いだした。GBS は末梢の多発根

神経炎における自己免疫疾患と推測されていたため，こ

の発見は想定外のものだった。しかしながら，抗利尿ホ

ルモン分泌異常症候群，尿崩症などの中枢神経系疾患

の併発も重症患者において報告されている。ナルコレプ

シーと症状が全く異なるために，オレキシンが低値であっ

ても，鑑別診断等で混乱する恐れはないと考える 67）。

　MS，NMO，ADEM と比較して，MRI で GBS の中枢

神経系に特異な病変は見つからなかったが，オレキシン

低値はどちらの病態にも認められた。GBS におけるオ

レキシン障害は，神経細胞体または受容体レベルにて起

こっている可能性がある。ナルコレプシーにおけるオレ

キシン細胞死に対する最も有力な説が自己免疫仮説だと

いうことを考えると 78, 79），視床下部に明らかな炎症は見

受けられないが 80），オレキシン欠如に関連した GBS の

症例は，ナルコレプシーにおける自己免疫細胞障害／受

容体欠如例の研究に対し，重要なモデルになるだろう。

　腫瘍随伴症候群 Ma2 抗体陽性の傍腫瘍症候群

　Ma2 抗体脳炎は国内でこれまでに 10 例の報告があり，

そのうち過眠症状が認められたのは 5 例あるが，ナルコ

レプシー等の精査はされていない。Ma2 蛋白は，精巣と

脳全体に多く分布する細胞内蛋白である。抗 Ma2 抗体

陽性例は精巣腫瘍を合併することが多く，典型的には

急性から亜急性の進行をたどり，過眠・高体温などの視

床下部症状，辺縁系・上部脳幹症状を呈するとされる。

主に，細胞障害性 T 細胞による標的細胞の破壊が病態

の本体であり，これに伴う不可逆性の器質的なダメージ

を生じる。しかし，抗 Ma2 抗体陽性例は，免疫療法や手

術により他の古典的抗体陽性よりも良好な予後が期待

kouen／初校.indd 44 19.2.27 1:15:58 PM


45

できることが知られており，早期発見，早期治療が重要

となる 24）。

　症例：50 歳代，男性。情動脱力発作にて病院を受診

し，MSLT にて平均睡眠潜時７秒，SOREMP: 4/4 であり，

髄液中オレキシン値が 79pg/mL であったため，ナルコ

レプシーと診断した。しかし，発症年齢が高いため，症

候性ナルコレプシーを疑い，HLA 検査を施行したとこ

ろ，DR2 ，DQB1*0602 陰性であった。MS，NMO も疑

われたが，頭部 MRI にて異常は認めず，AQP4 抗体も

陰性であった。ナルコレプシーの症状のほかに，易怒性

や脱抑制も認め，発症直後の通例と異なり食欲低下も認

めた。血清中の神経抗体を検査したところ，Ma2 抗体が

（3+）であり，Ma2 抗体脳炎と診断した。Ma2 抗体が陽

性となる原因の腫瘍としては精巣腫瘍が多いため泌尿器

科に頼診したところ，左精巣に腫瘍を認め，高位除睾術

を施行した。精巣腫瘍の病理結果は seminoma であった。

術後は食欲が改善し，易怒性も改善傾向となったが，ナ

ルコレプシーの症状は不変であり，免疫療法も検討して

いる 24）（本症例は MRI での所見は無かったが，報告症

例によっては視床下部に所見にある場合もあり，限局病

変群に分類した）。

　脳腫瘍 Cerebral Tumors

　過眠症状を有する症例には，様々な種類の脳腫瘍が併

発していることが分かっている。これらのうち 4 症例に

　図 3　オレキシン欠損と過度の日中の眠気を有する多発性硬化症／視神経脊髄炎患者の MRI 画像（FLAIR または T2）　各症例より，視

床下部を含んだ典型的な画像が提示されている。女性（f）が 6 症例，男性（m）が 1 症例であり，彼らの年齢（y）とオレキシン値（pg/

ml）が示されている。すべての症例は，もともと MS と診断されていた。Case3 から７までの症例では，視神経炎と脊髄炎，またはその両

⽅を有しており，Case4,5,7 においては抗 AQP4 抗体に対し陽性であったため，NMO と診断された 19）。

kouen／初校.indd 45 19.2.27 1:15:58 PM


46

おいては，オレキシンの低値が認められた。星状細胞腫

切除後（n=1），頭蓋咽頭腫（n=2），視床下部腫瘍（病

因不明，n=1）である。我々は以前に，脳腫瘍を持つ症

候性ナルコレプシーを含む症例の脳部位についてメタ分

析し，視床下部病変と周辺の構造（下垂体，鞍上部，視

交叉など）に関連性があることを見いだしている 1, 17, 26）。

低値であったうちの 3 症例では HLA-DR2 と DQB1*0602

いずれも陰性であり，1 症例においては調べられていな

い。ゆえに，これらの症例における過眠症状は腫瘍／腫

瘍摘出によるオレキシン障害に続発したものと考えられ

る。

　症例：66 歳の女性が，視床下部の腫瘍のために，過眠

症，情動脱力発作を生じ，PSG での入眠早期の REM 睡

眠も認められた。オレキシン値は 61pg/ml と低値であった。

上の画像は治療前であり，下の画像は放射線治療後に回

復した時の画像である。治療後は過眠症状も改善してい

たが，半年後には再発して予後不良であった（図 5）32）。

　遺伝的・先天的疾患　Genetic/congenital disorders

　過眠症状や脱力発作に関連した遺伝性疾患を持つ症例

群が存在し，それらのうち髄液中オレキシン値はプラ

ダーウィリー症候群（PWS），ニーマンピック C 型（NPC），

筋強直性ジストロフィー症において検討されている 35,

68—74）。これまでの研究において，PWS 1 症例，NPC2 症例，

筋強直性筋ジストロフィー 2 症例において低オレキシン

値を認めており，NPC2 症例でのオレキシン値は中間値

を示した。

　PWS とは，15 番染色体 q11—q13 の父親由来が欠損す

るか，または母親染色体ゲノムインプリンティングダイ

ソミーによっておきる遺伝子疾患である。父原性欠損型

患者では染色体 15q11—q13 が欠損していることが知ら

れており，この領域に遺伝子座をもつ necdin （NDN）遺

伝子が原因遺伝子ではないかと考えられている。主な症

状としては，発達遅滞，体温調節障害，食欲亢進，低血圧，

性腺機能低下，睡眠覚醒障害，などがある。PWS では

　図 4　多発性硬化症による症候性ナルコレプシーの頭部

MRI 画像　　症例：多発性硬化症（MS）　22 歳女性　　

1 日 15 時間の長時間睡眠を認め，MSLT では平均睡眠時間

が 2.8 分，SOREMP が 5/5，髄液オレキシン値：40pg/ml 以

下で，ナルコレプシーと診断した。HLA-DR2 が陰性であり，

MRI の FLAIR にて両側視床下部に高信号を認めたため（右

図 a），MS による症候性ナルコレプシーと診断した。ステ

ロイドパルス療法施行し，1 ヵ月後には，両側の高信号は

消失しており（右図 b），オレキシン値も改善傾向（167pg/

ml）となり，4 ヵ月後には，正常値（232pg/ml）にまで改

善した。眠気も改善し，MSLT では平均睡眠潜時 14.8 分と

正常範囲となった 48, 49）。

kouen／初校.indd 46 19.2.27 1:15:58 PM


47

これまでに中間値 1 例，低値 1 例を認めている。肥満の

ために無呼吸症が多いが，無呼吸を治療後も過眠症状が

残る場合が多く，中枢性の過眠症の合併が想定されてい

る 35, 68）。

　Niemann-Pick 病 C 型（NPC）は，NPC1 または NPC2

の遺伝子異常により，細胞内コレステロールの輸送障害

を来たし，脂質がエンドソームまたはライソゾームに蓄

積する常染色体劣性遺伝性のライソゾーム病の 1 つであ

る。臨床症状として肝脾腫，小脳失調，痙性麻痺，進行

性知的障害，NPC の特徴的症状として，けいれん，核上

性垂直性眼球運動障害，情動脱力発作がある。情動脱力

発作はナルコレプシーの主要症状でもあるが，NPC の

10％以上で見られるとの報告がある。情動脱力発作を示

した NPC の 2 症例において低オレキシン値を認めてお

り，1 症例では中間値を示した（表 1）。NPC 患者にとっ

て，脱力発作の把握とオレキシン値の測定により，疾患

の早期の診断と治療開始への好機となると考えられる69—72）。

　筋強直性筋ジストロフィーとは，第 19 染色体長腕に

遺伝子座をもつ疾患で，遺伝形式は，常染色体優性遺伝

である。筋の主症状として，進行性の四肢・体幹筋力低下・

筋萎縮，斧様顔貌，眼瞼下垂，構音障害，眼球運動障害，

呼吸筋麻痺などがあるが，筋以外にも，神経系，内分泌系，

免疫系など多様な症状を認める。存命患者の 70 〜 80％

に日中の過度の眠気（EDS）がみられ，筋以外の症状では，

最も高頻度である。今までの報告からは，睡眠時呼吸障

害（SAS）の治療を行っても，EDS は残存する傾向があ

るため，睡眠制御機構の中枢性の機能不全によると考え

られている。筋強直性筋ジストロフィー 2 症例において

低オレキシン値を認めている 73, 74）。

　NPC, MYD, PWS の症状のうち，過眠症状や脱力発作

以外にも，ナルコレプシーとの共通の症状がみられるこ

とから，これらの症候性ナルコレプシーの症状の一部は

オレキシン神経障害によるものと考えられる。

　Neurodegenerative Disorders　神経変性疾患

　パーキンソン病（PD），進行性核上性麻痺（PSP），皮

質基底核変性（CBD），そしてレビー小体型認知症（DLB）

などの神経変性疾患群では，128 症例においてオレキシ

ン値を測定し，うち 6 症例が低値であった。これらのう

ち大多数の症例（n=123）は過眠症状が疑われた訳では

なく，スクリーニングの検査目的であった 27, 28）。スクリー

ニングの検査のうちの 1 例の皮質基底核変性症でオレキ

シン低値を示したが，詳細な臨床的情報を得ることはで

きなかった 28）。症候性ナルコレプシー・過眠症が疑わ

れて検査された他の 5 症例では，低オレキシン値が確認

された。そのうち，PD が 3 症例（2 症例で HLA 陽性），

PSP が 2 症例（どちらも HLA 陽性），CBD が 1 症例（HLA

不明）であった。PD に罹患する 30％の患者では，過眠

症状があるとの報告がある。睡眠障害は，たいてい PD

の疾患自体に関連している（運動障害のために睡眠の維

持が困難）が，過眠症状は薬物治療，特にドパミン D2/

D3 アゴニストなどに続発しても起こりうる。Ripley ら

によると，ナルコレプシー７症例における髄液中オレキ

シン値は正常であるが，それらの群における睡眠障害に

ついては検査されなかった 29, 30）。多くの PD と PSP 患者

では髄液中オレキシン値は正常値を示した一⽅，深刻な

過眠症状を呈した何人かの患者において，オレキシン値

は低値を示した。PD 症候群における眠気について，主

な原因はオレキシン神経系の脱落ではないと考えるが，

稀に脱落が起こっている症例があり，PD よりは PSP で

の頻度が幾分高いようである。

　脳血管障害（Vascular disorders）

　視床下部が限局的に脳血管性に障害されることは，非

常に稀と考えられるが，視床梗塞は稀ではあるが遭遇す

ることがある。特に両側性に障害される場合があり（脳

底動脈からの血管が当初 1 本で分岐して，その後に左右

に分岐する場合），より重篤で遷延性の経過を辿る。

　症例：45 歳の男性，両側傍正中視床梗塞にて過眠症状

を呈していた（図 6 上）。MSLT で入眠潜時も短く，2 度

の SOREMPs を認めてナルコレプシー様の所見であった

が，オレキシン値は正常値の 312pg/ml であった。傍正

中視床梗塞では少なくともオレキシン神経は保たれてい

るようである 32）。

　症例：15 歳男性。朝倒れているところを見つかり救

急搬送された。来院時は Japan Coma Scale にて 100 の意

識障害を認めるも，翌日には改善した。しかしながら自

発性の低下，過眠症状は継続した。頭部 MRI にて両側

傍正中視床梗塞が認められた（図 6 下）。オレキシン値

は 274pg/ml と正常値であった 36）。

　上記の 2 症例のように視床も梗塞等での障害時に傾眠

を来す部位として知られている。典型的には傍正中視床

梗塞等であり，これまでに行われた臨床脳波等の検討で

は，過眠症よりは覚醒障害に近いと報告されている。視

床梗塞で傾眠を呈している数例の検討ではオレキシン値

は正常であり，少なくともオレキシン神経細胞は保たれ

ているようである 26）。

kouen／初校.indd 47 19.2.27 1:15:58 PM


48

まとめ

　2000 年に人のナルコレプシーの原因がオレキシン神

経の脱落によることが明らかとなってから，症候性のナ

ルコレプシーと過眠症の研究も大幅に進んでいる。おお

よそ 2/3 の症例は，Economo が覚醒中枢と考えていた視

床下部の後部でオレキシン神経細胞が存在する部位の障

害が画像的に明らかな症例であった。残りの 1/3 は画像

では明確では無いが，オレキシン神経の障害が認められ

ていた。今回の症例では神経疾患によって症候性にオレ

キシン神経が障害されたと考えられるが，本態性のナル

コレプシーでの脱落の機序は未だに不明なままである。

　HLA-DQB1*0602 がナルコレプシー type1 とオレキシ

ン脱落に関連していることから，オレキシン神経細胞死

は自己免疫システムの関与が考えられている。これまで

にはナルコレプシーに関連した免疫異常や自己抗体を発

見した報告はあるが，確立したものはない。短期的な自

己免疫反応により発症時には中枢神経系を障害し，のち

に抗体等は消退する説が提唱されている。さまざまな病

因を有する症候性ナルコレプシーや過眠症においても，

髄液中のオレキシン値減少がみられ，これらの群におけ

る過眠症状は神経疾患の原因の改善や，オレキシン値の

改善に一致する。症候性の研究を通して本態性の病因に

迫ることが可能であれば最善と考えている。

　症候性では無くオレキシン中間値を示す本態性の過眠

症例は稀で，とりたてて特徴のない症例群である。オレ

キシン中間値を示す症候性の過眠症においても，これま

では特に区分はされなかった。しかしながら，オレキシ

ン障害の病態生理を含むこれらの症例は，症候性過眠症

としての新しい分類を作るために十分な意味がある。

　図 5　症例：66 歳の女性が，視床下部の腫瘍のために，過眠症，情動脱力発作を生じ，PSG での入眠早期の REM 睡眠も認められた。

オレキシン値は 61pg/ml と低値であった。上の画像は治療前であり，下の画像は放射線治療後に回復した時の画像である。治療後は過眠

症状も改善していたが，半年後には再発して予後不良であった 32）。

kouen／初校.indd 48 19.2.27 1:15:59 PM


49

　症候性ナルコレプシーの中でも，AQP4 抗体による免

疫障害の機序は近年明らかになったものである。いくつ

かの症例は，症候性ナルコレプシーの診断基準にも合致

していた。当初は睡眠脳波検査だけで，ナルコレプシー

type2 と診断加療されて，後に視神経脊髄炎が判明した

症例もあり，MRI を過眠症で必須の検査とするのか否か

悩ましい症例であった。

　大部分のナルコレプシー患者において受容体は保存さ

れているため，オレキシン補充やアゴニスト療法は新し

い治療法としての選択肢となると考えられる。それゆえ，

オレキシン測定は最適な治療法選択のための今後とも非

常に重要な指標となるだろう。

　図 6　症例　45 歳の男性：両側傍正中視床梗塞にて過眠症状を呈していた（図 6 上）。MSLT で入眠潜時も短く，2 度の SOREMPs を認

めてナルコレプシー様の所見であったが，オレキシン値は正常値の 312pg/ml であった。傍正中視床梗塞では少なくともオレキシン神経は

保たれているようである 32）。症例　15 歳男性：朝倒れているところを見つかり救急搬送された。来院時は Japan Coma Scale にて 100 の意

識障害を認めるも，翌日には改善した。しかしながら自発性の低下，過眠症状は継続した。頭部 MRI にて両側傍正中視床梗塞が認められ

た（図 6 下）。オレキシン値は 274pg/ml と正常値であった 36）。

kouen／初校.indd 49 19.2.27 1:15:59 PM


50

References

　1. Nishino S, Kanbayashi T: Symptomatic narcolepsy, 　

cataplexy, and hypersomnia, and their implicat ions in the

hypothalamic hypocretin/orexin system. Sleep Med Rev 2005,

9:269–310.

　2. Nishino S: Clinical and neurobiological aspects of narcolepsy.

Sleep Med 2007, 8:373–399.

　3. Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, et al . : The role of

cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis

of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol 2002,

59:1553–1562.

　4. Nishino S: The hypocretin/orexin system in health and disease.

Bio Psychiatry 2003, 54:87–95.

　5. Nishino S, Mignot E: Pharmacological aspects of human and

canine narcolepsy. Prog Neurobiol 1997, 52:27–78.

　6. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, et al.: Orexins and orexin

receptors : a family of hypothalamic neuropept ides and G

proteincoupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 1998,

92:573–585.

　7. De Lecca L, Kilduff TS, Peyron C, et al.: The hypocretins:

hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity.

Proc Natl Acad Sci U S A 1998, 95:322–327.

　8. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, et al. : Neurons

containing hypocretin （orexin） project to multiple neuronal

systems. J Neurosci 1998, 18:9996–10015.

　9. Lin L, Faraco J, Li R, et al.: The sleep disorder canine

narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin （orexin）

receptor 2 gene. Cell 1999, 98:365–376.

　10. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, et al.: Narcolepsy in

orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell

1999, 98:437–451.

　11. Nishino S, Ripley B, Overeem S, et al.: Hypocretin （orexin）

deficiency in human narcolepsy. Lancet 2000, 355:39–40.

　12. Peyron C, Faraco J, Rogers W, et al.: A mutation in a case

of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin

peptides in human narcoleptic brains. Nat Med 2000, 6:991–997.

　13. Nishino S, Ripley B, Overeen S, et al.: Low CSF hypocretin

（orexin） and altered energy homeostasis in human narcolepsy. Ann

Neurol 2001, 50:381–388.

　14. American Academy of Sleep Medicine: The International

Classification of Sleep Disorders Diagnostic and Coding Manual,

edn 2. Winchester, IL: American Academy of Sleep Medicine;

2005.

　15. American Academy of Sleep Medicine: The International

Classification of Sleep Disorders Diagnostic and Coding Manual,

edn 3. Winchester, IL: American Academy of Sleep Medicine;

2014.

　16. Kanbayashi T, Inoue Y, Chiba S, et al.: CSF hypocretin- 1

（orexin-A） concentrations in narcolepsy with and without cataplexy

and idiopathic hypersomnia. J Sleep Res 2002, 11:91–93.

　17. Ritchie C, Okuro M, Kanbayashi T, Nishino S. Hypocretin

Ligand Deficiency in Narcolepsy: Recent Basic and Clinical

Insights. Curr Neurol Neurosci 2010, 10:180-189

　18. Scammell TE, Nishino S, Mignot E, et al.: Narcolepsy and

low CSF orexin （hypocretin） concentration after diencephalic

stroke. Neurology 2001, 56:1751–1753.

　19. Kanbayashi T, Shimohata T, Nakashima I, et al.: Symptomatic

narcolepsy in patients with neuromyelitis optica and multiple

sclerosis: new neurochemical and immunological implications. Arch

Neurol 2009, 66（12）:1563–1566.

　20. Ripley B, Fujiki N, Okura M, et al.: CSF hypocretin/orexin

levels in narcolepsy and other neurological conditions. Neurology

2001, 57:2253–2258.

　21. Tachibana N, Howar RS, Hirsch NP, et al.: Sleep problems

inmultiple sclerosis. Eur Neurol 1994, 34:320–323.

　22. Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, et al.: IgG marker of

opticspinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water

channel. J Exp Med 2005, 202:473–477.

　23. Tachibana N, Taniike M, Okinaga T, Ripley B, Mignot E,

Nishino S. Hypersomnolence and increased REM sleep with low

cerebrospinal fluid　hypocretin level in a patient after removal of

craniopharyngioma. Sleep Med. 2005;6（6）:567–9.

　24. Imanishi A, Narita E, Yusuke I, Yamabe T, Nishida A,

Ohmori Y, Hirano R, Kurasawa Y, Riho S, Kato N, Tsutsui K,

Sagawa Y, Kanbayashi T, Shimizu T. Symptomatic narcolepsy-

cataplexy with Ma2 associated encephalitis due to testicular cancer

SLEEP, Volume 39, Abstract Supplement, 2016, A247

　25. Decline of CSF orexin （hypocretin） levels in Prader-Willi

syndrome. Omokawa M, Ayabe T, Nagai T, Imanishi A, Omokawa

A, Nishino S, Sagawa Y, Shimizu T, Kanbayashi T. Am J Med

Genet A. 2016 May;170（5）:1181-6. doi: 10.1002/ajmg.a.37542.

　26. Symptomatic Narcolepsy or Hypersomnolence with and

Without Hypocretin （Orexin） Deficiency Takashi Kanbayashi, Aya

Imanishi, Yuki Ohmori, Yohei Sagawa, Yuya Takahashi, Mayu

Omokawa, Masatoshi Sato, Yasuo Hishikawa, Tetsuo Shimizu,

and Seiji Nishino Chapter 9, p95-128. Meeta Goswami, Michael J.

Thorpy, S.R. Pandi-Perumal Editors, Narcolepsy A Clinical Guide

Second Edition, Springer International Publishing Switzerland 2016

　27. Yasui K, Inoue Y, Kanbayashi T, Nomura T, Kusumi M,

Nakashima K. CSF orexin levels of Parkinson's disease, dementia

with Lewy bodies, progressive supranuclear palsy and corticobasal

degeneration. Journal of the neurological sciences. 2006;250

（1-2）:120-3.

　28. Asai H, Hirano M, Furiya Y, Udaka F, Morikawa M,

Kanbayashi T, et al. Cerebrospinal fluid-orexin levels and sleep

attacks in four patients with Parkinson's disease. Clinical neurology

and neurosurgery. 2009;111（4）:341-4.

kouen／初校.indd 50 19.2.27 1:15:59 PM


51

　29. Ripley B, Overeem S, Fujiki N, Nevsimalova S, Uchino M,

Yesavage J, et al. CSF hypocretin/orexin levels in narcolepsy and

other neurological conditions. Neurology. 2001;57:2253–8

　30. Overeem S, van Hilten J, Ripley B, Mignot E, Nishino S,

Lammers G. Normal hypocretin-1 levels in Parkinson's disease

patients with excessive daytime sleepiness. Neurology. 2002;58

（3）:498–9.

　31. Arii J, Kanbayashi T, Tanabe Y, Ono J, Nishino S, Kohno Y.

A hypersomnolent girl with decreased CSF hypocretin level after

removal of a hypothalamic tumor. Neurology. 2001;56（12）:1775-6.

　32. Nokura K, Kanbayashi T, Ozeki T, Koga H, Senda M, Zettsu

T, et al. Hypersomnia secondary to hypothalamic damage and CSF

orexin-A level in four cases. Sleep. 2004;27（suppl）:A249.

　33. Sakuta K, Nakamura M, Komada Y, Yamada S, Kawana F,

Kanbayashi T, et al. Possible mechanism of secondary narcolepsy

with a long sleep time following surgery for craniopharyngioma.

Intern Med. 2012;51（4）:413-7.

　34. Uchida T, Kanbayashi T, Tanabe，R., Nagasawa K, Ishii M.

A case of a 13 year old girl who was diagnosed as narcolepsy with

hypersomnia after surgery on craniopharyngioma. No To Hattatsu.

2014;46:S423.

　35. Arii J, Kanbayashi T, Miyamoto H, Suzuki H, Kondo H, Ishii

M. A case with post-trumatic hypersomnia and low hypocretin/

orexin level. JSSR abstract. 2004:257.

　36. Tohyama J, Kanazawa O, Akasaka N, Kamimura T. A case

of bilateral paramedian thalamic infarction in childhood with the

sensory disturbance and the sensory loss of taste. No To Hattatsu.

2004;36（1）:65-9.

　37. Miyamoto T, Miyamoto M, Hirata K. Comparison of the

three cases of nocturnal polysomnography in bilateral paramedian

thalamic infarction. Japanese journal of clinical neurophysiology.

2004;32（5）:550.

　38. Adachi T, Maeda H, Yoshimizu A, Iwata N, Yoshimura J, Sakai

S, et al. A case with acute onset hypersomnolence. Memoirs of

Yamaguchi Medical Society. 2013;47:172.

　39. Kashiwagi M, Tanabe T, Hara K, Suzuki S, Wakamiya E,

Shimizu T, et al. Sleepiness Due To Wernicke's Encephalopathy

Wirh Bilateral Hypothalamic Lesion In A 5-Year-Old Girl. Sleep.

2004;suppl:A315.

　40. Yamato H, Tanozaki M, Seino Y, Wakasaya Y, Suda T, Baba

M. A hypersomnia case due to limbic encephalitis with decreased

orexin level.. Rinsho shinkeigaku = Clinical neurology. 2004;44

（7）:482.

　41. Sugeno N, Kawaguchi N, Hasegawa T, Kuroda T, Nakashima I,

Kanbayashi T, et al. A case with anti-galactocerebroside antibody-

positive Mycoplasma pneumoniae meningoencephalitis presenting

secondary hypersomnia. Neurol Sci. 2012;33（6）:1473-6.

　42. Mukaino A, Kinoshita I, Fukushima N, Otubo M, Kanbayashi

T. A case of herpes simplex encephalitis with hypersomnia and low

orexin level in the cerebrospinal fluid. Clin Neurol 2014;54:207-211

　43. Maeda T, Nagata K, Kondo H, Kanbayashi T. Parkinson's

disease comorbid with narcolepsy presenting low CSF hypocretin/

orexin level. Sleep medicine. 2006;7（8）:662.

　44. Wakai M, Kanbayashi T. Narcolepsy due to Parkinson's

disease with a decrease in cerebrospinal-fluid orexin: a case report.

Sleep and Biological Rhythms. 2011;9（2）:2.

　45. Teraoka H, Yasui K, Nomura T, IIto S, Watanabe Y, Kowa H,

et al. A case of Parkinson's disease with hypersomnia and low CSF

orexin level. Rinsho Shinkeigaku （Japanese）. 2013;53（5）:389.

　46. Hattori Y, Hattori T, Mukai E, Mori H, Mizuno Y, Kayukawa

Y, et al. Excessive daytime sleepiness and low CSF orexin-A/

hypocret in-I levels in a pat ient with probable progressive

supranuclear palsy. No To Shinkei. 2003;55（12）:1053-6.

　47. Sugiura K, Kanbayashi T, Hattori N, Inoue Y. A case with

narcolepsy which symptoms were exacerbated by comorbidity of

progressive supranuclear palsy. Suimin Iryou. 2007;2（1）:101-4.

　48. Iseki K, Mezaki T, Oka Y, Terada K, Tomimoto H, Miki Y, et

al. Hypersomnia in MS. Neurology. 2002;59（12）:2006-7.

　49. Oka Y, Kanbayashi T, Mezaki T, Iseki K, Matsubayashi J,

Murakami G, et al. Low CSF hypocretin-1/orexin-A associated with

hypersomnia secondary to hypothalamic lesion in a case of multiple

sclerosis. Journal of neurology. 2004;251（7）:885-6.

　50. Kato T, Kanbayashi T, Yamamoto K, Nakano T, Shimizu

T, Hashimoto T, et al. Hypersomnia and low CSF hypocretin-1

（orexin-A） concentration in a patient with multiple sclerosis

showing bilateral hypothalamic lesions. Intern Med. 2003;42

（8）:743-5.

　51. Nozaki H, Katada S, Sato M, Tanaka K, Nishizawa M. A case

with hypersomnia and paresthesia due to diffuse MS leisons from

hypothalamus to spine. Rinsho shinkeigaku = Clinical neurology.

2004;44（1）:59.

　52. Nakamura M, Nishii M, Maki S, Nakamuara M, Suenaga T.

A MS cses with EDS and bilateral hypothlamic lesions. Clinical

Neurology （in japanese）. 2005;45（2）:187.

　53. Baba T, Nakashima I, Kanbayashi T, Konno M, Takahashi

T, Fujihara K, et al. Narcolepsy as an initial manifestation of

neuromyelitis optica with anti-aquaporin-4 antibody. Journal of

neurology. 2009;256（2）:287-8.

　54. Sekiguchi T, Ishibashi T, Kubodera T, Yokota T, Mizusawa

H. A 41 year old female with anti-AQP4 related encephalitis had

narcolepsy and autonomic disturbance at onset Rinsho shinkeigaku

= Clinical neurology. 2011;51（7）:516.

　55. Nakano T, Fujimoto T, Fukuda Y, Takahashi T, Kanbayashi

T. Neuromyelitis optica with syndrome of inappropriate secretion

of antidiuretic hormone and hypersomnia associated with bilateral

hypothalamic lesions: a case report. Rinsho shinkeigaku = Clinical

neurology. 2011;51（8）:599-602.

　56. Deguchi K, Kono S, Deguchi S, Morimoto N, Ikeda M,

kouen／初校.indd 51 19.2.27 1:15:59 PM


51

　29. Ripley B, Overeem S, Fujiki N, Nevsimalova S, Uchino M,

Yesavage J, et al. CSF hypocretin/orexin levels in narcolepsy and

other neurological conditions. Neurology. 2001;57:2253–8

　30. Overeem S, van Hilten J, Ripley B, Mignot E, Nishino S,

Lammers G. Normal hypocretin-1 levels in Parkinson's disease

patients with excessive daytime sleepiness. Neurology. 2002;58

（3）:498–9.

　31. Arii J, Kanbayashi T, Tanabe Y, Ono J, Nishino S, Kohno Y.

A hypersomnolent girl with decreased CSF hypocretin level after

removal of a hypothalamic tumor. Neurology. 2001;56（12）:1775-6.

　32. Nokura K, Kanbayashi T, Ozeki T, Koga H, Senda M, Zettsu

T, et al. Hypersomnia secondary to hypothalamic damage and CSF

orexin-A level in four cases. Sleep. 2004;27（suppl）:A249.

　33. Sakuta K, Nakamura M, Komada Y, Yamada S, Kawana F,

Kanbayashi T, et al. Possible mechanism of secondary narcolepsy

with a long sleep time following surgery for craniopharyngioma.

Intern Med. 2012;51（4）:413-7.

　34. Uchida T, Kanbayashi T, Tanabe，R., Nagasawa K, Ishii M.

A case of a 13 year old girl who was diagnosed as narcolepsy with

hypersomnia after surgery on craniopharyngioma. No To Hattatsu.

2014;46:S423.

　35. Arii J, Kanbayashi T, Miyamoto H, Suzuki H, Kondo H, Ishii

M. A case with post-trumatic hypersomnia and low hypocretin/

orexin level. JSSR abstract. 2004:257.

　36. Tohyama J, Kanazawa O, Akasaka N, Kamimura T. A case

of bilateral paramedian thalamic infarction in childhood with the

sensory disturbance and the sensory loss of taste. No To Hattatsu.

2004;36（1）:65-9.

　37. Miyamoto T, Miyamoto M, Hirata K. Comparison of the

three cases of nocturnal polysomnography in bilateral paramedian

thalamic infarction. Japanese journal of clinical neurophysiology.

2004;32（5）:550.

　38. Adachi T, Maeda H, Yoshimizu A, Iwata N, Yoshimura J, Sakai

S, et al. A case with acute onset hypersomnolence. Memoirs of

Yamaguchi Medical Society. 2013;47:172.

　39. Kashiwagi M, Tanabe T, Hara K, Suzuki S, Wakamiya E,

Shimizu T, et al. Sleepiness Due To Wernicke's Encephalopathy

Wirh Bilateral Hypothalamic Lesion In A 5-Year-Old Girl. Sleep.

2004;suppl:A315.

　40. Yamato H, Tanozaki M, Seino Y, Wakasaya Y, Suda T, Baba

M. A hypersomnia case due to limbic encephalitis with decreased

orexin level.. Rinsho shinkeigaku = Clinical neurology. 2004;44

（7）:482.

　41. Sugeno N, Kawaguchi N, Hasegawa T, Kuroda T, Nakashima I,

Kanbayashi T, et al. A case with anti-galactocerebroside antibody-

positive Mycoplasma pneumoniae meningoencephalitis presenting

secondary hypersomnia. Neurol Sci. 2012;33（6）:1473-6.

　42. Mukaino A, Kinoshita I, Fukushima N, Otubo M, Kanbayashi

T. A case of herpes simplex encephalitis with hypersomnia and low

orexin level in the cerebrospinal fluid. Clin Neurol 2014;54:207-211

　43. Maeda T, Nagata K, Kondo H, Kanbayashi T. Parkinson's

disease comorbid with narcolepsy presenting low CSF hypocretin/

orexin level. Sleep medicine. 2006;7（8）:662.

　44. Wakai M, Kanbayashi T. Narcolepsy due to Parkinson's

disease with a decrease in cerebrospinal-fluid orexin: a case report.

Sleep and Biological Rhythms. 2011;9（2）:2.

　45. Teraoka H, Yasui K, Nomura T, IIto S, Watanabe Y, Kowa H,

et al. A case of Parkinson's disease with hypersomnia and low CSF

orexin level. Rinsho Shinkeigaku （Japanese）. 2013;53（5）:389.

　46. Hattori Y, Hattori T, Mukai E, Mori H, Mizuno Y, Kayukawa

Y, et al. Excessive daytime sleepiness and low CSF orexin-A/

hypocret in-I levels in a pat ient with probable progressive

supranuclear palsy. No To Shinkei. 2003;55（12）:1053-6.

　47. Sugiura K, Kanbayashi T, Hattori N, Inoue Y. A case with

narcolepsy which symptoms were exacerbated by comorbidity of

progressive supranuclear palsy. Suimin Iryou. 2007;2（1）:101-4.

　48. Iseki K, Mezaki T, Oka Y, Terada K, Tomimoto H, Miki Y, et

al. Hypersomnia in MS. Neurology. 2002;59（12）:2006-7.

　49. Oka Y, Kanbayashi T, Mezaki T, Iseki K, Matsubayashi J,

Murakami G, et al. Low CSF hypocretin-1/orexin-A associated with

hypersomnia secondary to hypothalamic lesion in a case of multiple

sclerosis. Journal of neurology. 2004;251（7）:885-6.

　50. Kato T, Kanbayashi T, Yamamoto K, Nakano T, Shimizu

T, Hashimoto T, et al. Hypersomnia and low CSF hypocretin-1

（orexin-A） concentration in a patient with multiple sclerosis

showing bilateral hypothalamic lesions. Intern Med. 2003;42

（8）:743-5.

　51. Nozaki H, Katada S, Sato M, Tanaka K, Nishizawa M. A case

with hypersomnia and paresthesia due to diffuse MS leisons from

hypothalamus to spine. Rinsho shinkeigaku = Clinical neurology.

2004;44（1）:59.

　52. Nakamura M, Nishii M, Maki S, Nakamuara M, Suenaga T.

A MS cses with EDS and bilateral hypothlamic lesions. Clinical

Neurology （in japanese）. 2005;45（2）:187.

　53. Baba T, Nakashima I, Kanbayashi T, Konno M, Takahashi

T, Fujihara K, et al. Narcolepsy as an initial manifestation of

neuromyelitis optica with anti-aquaporin-4 antibody. Journal of

neurology. 2009;256（2）:287-8.

　54. Sekiguchi T, Ishibashi T, Kubodera T, Yokota T, Mizusawa

H. A 41 year old female with anti-AQP4 related encephalitis had

narcolepsy and autonomic disturbance at onset Rinsho shinkeigaku

= Clinical neurology. 2011;51（7）:516.

　55. Nakano T, Fujimoto T, Fukuda Y, Takahashi T, Kanbayashi

T. Neuromyelitis optica with syndrome of inappropriate secretion

of antidiuretic hormone and hypersomnia associated with bilateral

hypothalamic lesions: a case report. Rinsho shinkeigaku = Clinical

neurology. 2011;51（8）:599-602.

　56. Deguchi K, Kono S, Deguchi S, Morimoto N, Ikeda M,

kouen／初校.indd 51 19.2.27 1:15:59 PM


52

Kurata T, et al. A patient with anti-aquaporin 4 antibody presenting

hypersomnolence as the in i t ia l symptom and symmetr ica l

hypothalamic lesions. Journal of the neurological sciences.

2012;312（1-2）:18-20.

　57. Suzuki K, Nakamura T, Hashimoto K, Miyamoto M,

Komagamine T, Nagashima T, et al. Hypothermia, hypotension,

hypersomnia, and obesity associated with hypothalamic lesions in a

patient positive for the anti-aquaporin 4 antibody: a case report and

literature review. Archives of neurology. 2012;69（10）:1355-9.

　58. Miyagawa S, Kitamura E, Uchino A, Kanbayashi T, Ogino

M. A case of 27 year old woman who developed hypersomnia due

to a large lesion of hypothalamus with anti-AQP4-antibody. Rinsho

Shinkeigaku （Japanese）. 2013;53（2）:169.

　59. Sakai W, Matsui N, Fujita K, Izumi Y, Nishida Y, Takahashi

T, et al. A case of neuromyelitis optica spectrum disorder associated

with central pontine and extrapontine myelinolysis preceded by

syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Rinsho

Shinkeigaku （Japanese）. 2014;54（7）:556-60.

　60. Kume K, Deguchi K, Ikeda K, Takata T, Kokudo Y, Kamada

M, et al. Neuromyelitis optica spectrum disorder presenting with

repeated hypersomnia due to involvement of the hypothalamus and

hypothalamus-amygdala linkage. Rinsho Shinkeigaku （Japanese）.

22014;54（4）:364.

　61. Saito N, Inoue M, Hasuo K, Kanbayashi T, Murayama

S, Takeuchi S. [A 39 years old woman responding to modafinil

with bilateral hypothalamic lesion associated with hyperthermia

and hypersomnia: a case report）. Rinsho shinkeigaku = Clinical

neurology. 2014;54（7）:550-5.

　62. Kubota H, Kanbayashi T, Tanabe Y, Takanashi J, Kohno

Y. A case of acute disseminated encephalomyelitis presenting

hypersomnia with decreased hypocretin level in cerebrospinal fluid.

J Child Neurol. 2002;17（7）:537-9.

　63. Yoshikawa S, Suzuki S, Yamamoto K, Shichiri M, Miyamoto

R, Kuroda K, et al. A case of acute disseminated encephalomyelitis

associated with hypersomnia and low CSF hypocretin levels.

Pediatric Neurology. 2004.

　64. Yano T, Kanbayashi T, Sawaishi Y, Shimizu T, Takada

G. An Infant Case Of Hypersomnia With Acute Disseminated

Encephalomyelitis Due To Hypothalamic Dysfunction. Sleep.

2004;27（suppl）:A238.

　65. Mizuno K, Kiba Y, Yokoyama T, Tosho Y, Inoue M, Maeba H,

et al. A case of ADEM with hypersomnolence associated with low

CSF hypocretin-1 level. J Jpn Pediatr Soc. 2011;115（2）:330.

　66. Saji N, Kawarai T, Tadano M, Shimizu H, Kita Y, Susuki K,

et al. Does CSF hypocretin-1 decrease in Bickerstaff's brainstem

encephalitis? Clinical neurology and neurosurgery. 2007;109

（6）:547-8.

　67. Nishino S, Kanbayashi T, Fujiki N, Uchino M, Ripley

B, Watanabe M, et al. CSF hypocretin levels in Guillain-Barre

syndrome and other inflammatory neuropathies. Neurology. 2003;61

（6）:823–5.

　68. Terashima H, Hoshino H, Ota S, Kashiwai H, Kubota M,

Horikawa R, et al. A case of Prader-Willi Syndrome with temporary

hypersomnic symptoms. No To Hattatsu. 2012;44（2）:155.

　69. Kanbayashi T, Abe M, Fujimoto S, Miyachi T, Takahashi T,

Yano T, et al. Hypocretin deficiency in niemann-pick type C with

cataplexy. Neuropediatrics. 2003;34（1）:52-3.

　70. Oyama K, Takahashi T, Shoji Y, Oyamada M, Noguchi

A, Tamura H, et al. Niemann-Pick disease type C: cataplexy and

hypocretin in cerebrospinal fluid. Tohoku J Exp Med. 2006;209

（3）:263-7.

　71. Soda M, Kanno K, Oguchi H, Matsumoto J, Itagaki S,

Kobayashi N, et al. A case of Niemann-Pick disease type C with

epilepsy, autistic symptoms, and narcolepsy associated with low

CSF orexin level. Fukushima Journal of Medical Science. 2011;61

（3）:184.

　72. Eto K, Ito Y, Nishikawa A, Saito K, Kanbayashi T, Inoue T,

et al. Use of clomipramine for cataplexy associated with Niemann-

Pick disease type C. Submitting. 2015.

　73. Iwata T, Suzuki N, Mizuno H, Nakashima I, Kanbayashi T,

Itoyama Y. A marked decrease of orexin in the cerebrospinal fluid

in a patient with myotonic dystrophy type 1 showing an excessive

daytime sleepiness. Rinsho Shinkeigaku （Japanese）. 2009;49

（7）:437-9.

　74. Yasui K, Saito T, Tastumi M, Saito T, Inoyama A, K. T, et al.

A case of myotonic dystrophy type 1 with recurrent sleep attack and

low CSF orexin level. Rinsho Shinkeigaku （Japanese）. 2010;50

（7）:501.

　75. Sato T, Muroya K, Kanbayashi T. Components of excessive

daytime sleepiness in patients with rapid-onset obesity with

hypothalamic dysfunction, hypoventi lat ion, and autonomic

dysregulation. Pediatrics （online）:http://pediatrics.aappublications.

org/content/132/3/e788.long/reply - pediatrics_el_56631; 2014.

　76. Ito H, T. A, Ishimaru Y, Yatsuda K. A new onset and

spontaneous remission case with Behcet’s disease during

Infliximab treatment. Abstract of Japan College of Rheumatology.

2007;51:412.

　77. Nishino S, Kanbayashi T, Fujiki N, Uchino M, Ripley

B, Watanabe M, et al. CSF hypocretin levels in Guillain-Barre

syndrome and other inflammatory neuropathies. Neurology. 2003;61

（6）:823–5.

　78. Lecendreux M, Maret S, Bassetti C, Mouren M, Tafti M.

Clinical effi cacy of high-dose intravenous immunoglobulins near

the onset of narcolepsy in a 10-year-old boy. J Sleep Res. 2003;12

（4）:347–8.

　79. Mignot E. Sleep, sleep disorders and hypocretin （orexin）.

Sleep Med. 2004;5 Suppl 1:S2–8.

　80. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S,

kouen／初校.indd 52 19.2.27 1:15:59 PM


53

Charnay Y, et al. A mutation in a case of early onset narcolepsy and

a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic

brains. Nat Med. 2000;6（9）:991–7.

　81. Hypocretin-1 （orexin-A） concentrations in cerebrospinal fluid

are low in patients with Guillain-Barré syndrome. Kanbayashi T,

Ishiguro H, Aizawa R, Saito Y, Ogawa Y, Abe M, Hirota K, Nishino

S, Shimizu T. Psychiatry Clin Neurosci. 2002 Jun;56（3）:273-4.

kouen／初校.indd 53 19.2.27 1:15:59 PM

第2回日本脳神経外科認知症学会Proceedings of the 2nd Annual Meeting in Japan Society...

Documents

Transcript of 第2回日本脳神経外科認知症学会Proceedings of the 2nd Annual Meeting in Japan Society...

第2回 日本脳神経外科認知症学会Proceedings of the 2nd Annual Meeting in Japan Society...

Documents

Transcript of 第2回 日本脳神経外科認知症学会Proceedings of the 2nd Annual Meeting in Japan Society...

第2回日本脳神経外科認知症学会Proceedings of the 2nd Annual Meeting in Japan Society...

Transcript of 第2回日本脳神経外科認知症学会Proceedings of the 2nd Annual Meeting in Japan Society...