1

C13(4) （第１２回）

薬物の排泄②（ネフロン・腎クリアランス）

1

（p.１６４ 〜 １７８）

薬剤学講座（３号館６階） 崔 吉道

平成２０年７月３日 １３：１５〜１４：３０ ３５５講義室

脳（血液脳関門）

肺臓

胃

心臓

A 吸収

↓

D 分布

薬の生体内運命

-崩壊、分散、溶解-拡散-消化管内pH/運動性-⽣体膜透過-トランスポーター

薬 動 学（薬物動態学、薬物速度論）Pharmacokinetis (PK)

2

肝臓

心臓

腎臓

筋肉，その他の組織

胆管

動脈静脈腸管

D 分布

↓

M 代謝

↓

E 排泄

-タンパク結合-トランスポーター-酸化、還元、加⽔分解-抱合-胆汁中排泄-⽷球体ろ過-尿細管分泌-尿細管再吸収-トランスポーター

薬物の排泄

・広義の排泄

薬物が体内から体外へ移行する過程

未変化体あるいは代謝物として体外へ消失する

腎臓を介した尿中排泄・・・・・（主要な経路、動態変動要因）

ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.１６５ (2008)

3

肝臓を介した胆汁中排泄・・・（主要な経路、動態変動要因）

唾液中、乳汁中、呼気中、汗中排泄

・狭義の排泄

未変化体の消失過程のみ

ネオメディカル薬の生体内運命

中島 恵美 編p.１８１ (2008)

4

5

糸球体

近位尿細管

6OCTN2Na+/K+-ATPase核（DAPI)

遠位尿細管

近位尿細管

マウス腎臓皮質凍結切片の免疫染色像

2

原尿量： 180 L/日

ネフロンの構造と機能輸入／輸出細動脈

糸球体

近位尿細管

ヘンレのループ

遠位尿細管

結合尿細管と

集合管

ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.１６６-１６７ (2008)

7⾮結合型薬物は、⽷球体ろ過・能動分泌・再吸収を受ける

一日尿量： 1.5 L/日（99％以上が再吸収）

ヒト腎臓の重さ：

約150 g /１個

ネフロンの数：

約60万本/１個

直径： 約100 μm

長さ： 2-4 cm

全長： 約 25 km

老廃物の除去

体液の組成の調整

ホルモン産生

薬物の排泄に寄与

（約20%がろ過）

糸球体ろ過のメカニズム

（cf. 全血流量： 約 5,400 mL/min、 肝血流量： 約 1,500 mL/min）

ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.１６８ (2008)

分子量5,500程度までは100％ろ過

8

（グルコース、アミノ酸なども一旦ろ過される）

分子量50,000を超えると殆どろ過されない

（タンパク結合した薬物はろ過されない）

荷電の影響を受ける（陰イオンは反発）

ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.１６７-１６８ (2008)

9

ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.１６８ (2008)

10

併用薬のトランスポーター阻害による体内動態の変動

プロベネシド

阻害！

ペニシリンＧ

有機アニオントランスポーター

ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.１７１ (2008)

11

排泄 ↓

血中濃度推移 ↑

クラリスロマイシン（抗生物質）、キニジン（抗不整脈薬）、イトラコナゾール（抗真菌薬）は、 P-糖タンパク質を阻害する

→ ジゴキシン（強心配糖体）の分泌を抑制し、血中濃度を高める

NSAIDsとの併用でメトトレキサート（抗がん、抗リウマチ薬）の腎排泄が低下する

近位尿細管上皮細胞に発現するトランスポーター

ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.１７０ (2008)

12

プロベネシドでペニシリンの腎排泄阻害

クラリスロマイシンでジゴキシンの

分泌阻害

3

近位 ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.１７０ (2008)

13

遠位

ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.１７３ (2008)

14

近位尿細管再吸収の特徴

① 能動輸送である。② 刷子縁膜（管腔側膜）に発現するトランスポーターが関与する。③ Na+勾配（グルコース、リン酸、カルニチンなど）や

H+勾配（オリゴペプチド）を利用して低濃度側から高濃度側へ再吸収する。

④ 高濃度では飽和現象が見られる。⑤ 類縁化合物による阻害効果が見られる。

ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.１７２-１７３

(2008)

15

図９ 水の再吸収の2/3は近位尿細管でのＮａ+再吸収に伴い起こる

それにより、イヌリンは約125倍に、ＰＡＨは約585倍に濃縮される

図７ 再吸収により流量が低下

分泌により流量が上昇

トランスポーターの飽和による尿中排泄速度の変化

ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.１７２ (2008)

16PAHの尿細管分泌が飽和 ブドウ糖の再吸収が飽和

尿のpH：通常4.5〜8.2で変動

単純拡散、pH分配仮説に従った遠位尿細管からの再吸収

ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.１７４ (2008)

17

クリアランスは、消失速度を血中濃度で標準化したもの

消失速度（mg/hr）を初濃度（mg/mL）で割れ！

腎クリアランス ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.１７４ (2008)

18

4

腎クリアランスと消失速度との関係ネオメディカル 薬の生体内運命

中島 恵美 編 p.１７５ (2008)

19

腎クリアランス（CLｒ）は、

ネフロン全課程の各クリアランスの総和でもある

＝ 糸球体ろ過 ＋ 尿細管分泌 ー 尿細管再吸収

ＧＦＲ・ｆ ＣＬｓ ＣＬＲ f : 非結合形分率

ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.１７６ (2008)

20

種々物質のネフロン中の移行パターンと腎クリアランス ネオメディカル 薬の生体内運命

中島 恵美 編 p.１７７ (2008)

21

クリアランス比：

ＧＦＲ・ｆ／ＣＬｒ ＞１ ・・・・・・・ 分泌 ＞ 再吸収

＜ １ ・・・・・・ 分泌 ＜ 再吸収

腎機能検査薬（糸球体ろ過速度ＧＦＲ）

イヌリンは、ほとんどタンパク結合せず、糸球体ろ過のみで排泄される正確な値が得られる。欧米で用いられる方法

CL U V／C ( L/ i )

ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.１７８ (2008)

22

臨床で利用されている方法一部尿細管分泌されるため最大２倍の誤差を持つ簡便法内因性物質のため投与不要①では尿中濃度、尿量、蓄尿時間、血漿中濃度より算出②では、血漿中濃度と年齢、体重、性別係数より求める

CL = U・V／C (mL/min)

血清クレアチニン値男性：0.6-1.2 mg/dL女性：0.4-0.9 mg/dL

PAHクリアランス

ｐ-アミノ馬尿酸

タンパク結合率低い、

糸球体ろ過と尿細管分泌でほぼ全量が排泄

CL = U・V／C (mL/min)

腎機能検査薬（腎血流量、ＲＰＦ）

ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.１７８ (2008)

23

PSPクリアランス（臨床で利用）

フェノールスルホフタレイン

タンパク結合率は80％

糸球体ろ過されず（< ６％）、ほぼ１００％（94％）尿細管分泌で排泄

＊PAH、PSPの濃度が高いとき、能動分泌の飽和に注意24