VE ENFEKSİYONLAR

Dr. Alpay AZAP

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları

ve Klinik Mikrobiyoloji AD

BİYOLOJİK AJANLAR

Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014

KULLANIM ALANLARI

• Romatolojik hastalıklar

• Maligniteler

• İnflamatuar barsak / göz hastalıkları

• Psöriazis

• Organ transplantasyonu

• Multiple skleroz

• Şiddetli astım

…...

TNF-alfa

• IL-1 ve IL6 gibi proinflamatuvarsitokinlerin indüksiyonu

• Lökosit migrasyonu

• Adezyon moleküllerinin salınımı

• Nötrofil akivasyonu

• Akut faz reaktanlarınınindüksiyonu

Granülom oluşumu Fagozom oluşumu

TNF-alfa İnhibitörleri

• İnfliximab - kimerik (fare / insan) anti-tnf alfa monoklonal antikoru

• Adalimumab - insan monoklonal anti-tnf alfa antikoru

• Etanercept - çözünür TNF alfa reseptör füzyon proteini

• Certolizumab pegol - bir hümanize monoklonalantikorun pegile edilmiş bir fab parçası

• Golimumab - insan monoklonal anti-tnf alfa antikoru

Başlıca Yan Etkileri

• Enfeksiyonlar

• Maligniteler

• Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

• İnfüzyon reaksiyonları

• Otoimmünite indüksiyonu

• Demiyelinizan hastalık

• Kalp yetmezliği

Çalışmaların çoğunda TNF alfa inhibitörü alan hastalarda,

İlaç başlangıcından sonraki ilk 6-12 ay boyunca hastaneye yatışı gerektiren enfeksiyon riskinde artış

• Romatoid artritli hastaları içeren 106 randomize çalışmanın dahil edildiği meta analiz;

• Standart doz veya yüksek dz biyolojik ajanlar birbirleriyle, plaseboyla veya geleneksel antiromatizmal ilaçlarla (csDMARD) karşılaştırıldığı çalışmalar

Singh JA,Lancet 2015

1000 hasta yılı başına ciddi inf. riski:

Geleneksel tedaviye kıyasla standart doz tedavide + 6 kombinasyonda + 55

2003-2009 arası biyolojik ajan alan RA ve SPA’ li 341 hasta ;DMARD ile karşılaştırıldığında ;Anti-TNF + DMARD 2 kat; Anti-TNF + KS 3 kat daha fazla enfeksiyon riski

V.Germano,Journal of Translational Medicine,2014

Yatış gerektiren enfeksiyon riski: infliximab kullanımında daha yüksek

ilacın kendisi ? eşlik eden immünosüpresif kullanımdaki farklılıklar ?

• TNF alfa tedavisi alan LTBE hastalarda reaktivasyon riski normal popülasyona

göre 4 kat fazla

• Tedavi öncesi LTBE tanısı için optimal yaklaşım net değil.

• IGRA TDT’ne göre artan spesifitesi nedeniyle daha sık kullanılmakta

Clinical Microbiology and Infection 24 (2018) S10eS20

• CDC verileri; 1999-2000, ABD tüberküloz insidansı : 5,8 / 100.000

• İnfliximab tedavisi alan RA hastalarında tüberküloz insidansı: 52,5 / 100.000

• Tüberküloz görülme oranları ;

-ADALİMUMAB 144 / 100.000

-İNFLİXİMAB 136 / 100.000

-ETANERCEPT 39 / 100.000

• Tüberküloz görülme zamanı ;

-İnfliximab 5,5 ay

-Etanercept 13,4 ay

-Adalimumab 18,5 ay

Dixon WG, Ann Rheum Dis 2010;69:522-28

• Fransa; 3 yıllık prospektif çalışma• Anti-TNF alan 69 tüberküloz olgusu,• Hiçbir hasta doğru profilaksi almamış!

İnfliximab >> 36 kişiAdalimumab >> 28 kişiEtanercept >> 5 kişi

Tubach F, Rheumatoid Arthritis Clinical Studies, 2009

Anti TNF ve TBC

Anti TNF ve TBC

• Profilaksi;• 9 ay INH• 4 ay RIF

• Koruma tedavisi başlandıktan sonra anti‐TNF kesilirse;• Tedaviyi tamamla

• Geçirilmiş TBC varlığında testler anlamsız

• Tbc hastalığı saptanırsa tedavi

• Aktif hastalık yok ama şüphe/re‐enfeksiyon

açısından risk varsa profilaksi verilebilir

Anti-TNF ve TBC dışı enfeksiyonlar

• En sık cilt enfeksiyonları ve alt solunum yolları infeksiyonu

• Enfeksiyon risk faktörleri; • Biyolojik ilaca başlama yaşı

• ESR değeri

• Beraberinde yüksek doz steroid kullanımı

• Tüm hastalar Hepatit B için taranmalıdır.

• Antibakteriyel, antifungal, antiPCP proflaksinin faydası gösterilmemiş

Anti-TNF ve Hepatit

• Tüm hastalarda tedavi öncesi;• HBsAg

• Anti‐HBs

• Anti-HBc taranmalı

• Risk kategorisine göre yaklaşım

Anti-TNF ve Hepatit

• Proflakside; ETV, TDF, TAF

• Proflaksi immünsupresif kesildikten sonra en az 12 ay

(Rituximab için 18 ay)

• Proflaksi süresince ve kesildikten 12 ay sonrasına kadar 3‐6 ayda birkaraciğer fonksiyon testleri ve HBV DNA

Anti-TNF ve Viral İnfeksiyonlar

• CMV ve EBV reaktivasyonu bildirilmiş fakat sayı az

• Herpes Zoster ile ilgili farklı çalışmalarda çelişen sonuçlar mevcut

• HCV reaktivasyonu nadir de olsa bildirilmiş

Hangi durumlarda Anti-TNF uygulanması önerilmez?

• Aktif bakteriyel enfeksiyonlar veya antibiyotik tedavisi gerektiren bakteriyel enfeksiyonlar

• Aktif tüberküloz (TB) veya tedavi edilmemiş latent TB

• Aktif herpes zoster enfeksiyonu

• Aktif hayatı tehdit eden mantar enfeksiyonları

• Şiddetli bakteriyel veya viral üst solunum yolu enfeksiyonları

• Düzeltilemez enfekte cilt yaraları (dekübit, MF)

• Hepatit B virüsü (HBV) veya hepatit C virüsü (HCV) ile akut enfeksiyon

• Önemli karaciğer hasarına sahip kronik HBV veya HCV enfeksiyonu

Blinatumomab

GrupCD19-yönlendirilmiş T-hüc «engager» (BiTE)

Endikasyon Ph- (R/R B ALL)

İmmün Sistem üzerine etkisi

B hücre aplazisiHipoGamaglobulinemiNötropeni

İnfeksiyöz riskler Kanıt yok

Öneri Ig replasmanı

Brentuximab vedotin

GrupAnti CD30 Antikoru + ilaç kombinasyonu

EndikasyonR/R CD30 + klasik Hodgkin’s LenfomaOKHN sonrası konsolidasyon tedavisi (HL)R/R Anaplastik Büyük Hücreli T-hüc Lenfoma (ALCL)

İmmün Sistem üzerine etkisi

Tam belirlenmemişHafıza B hüc üretimi ve sağ kalımında azalmaGeçici nötropeni

İnfeksiyözriskler

PCP, CMV ve HBV aktivasyonu, PMLE (JC virüs)

Öneri CMV DNA takibi, PMLE açısından dikkat

İpilimumab (Anti-CTLA4), Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab (AntiPD-1, AntiPD-L1)

Grup İmmün check-point inhibitörleri

Endikasyon

Hodgkin lymphomaBaş-Boynun Squamöz tümörleri İlerlemiş melanomKüçük hücre dışı akciğer kanseriRenal hücre karsinomu (RCC)

İmmün Sistem üzerine etkisi

Direkt immünsupresif etkisi yok

İnfeksiyözriskler

Antiinflamatuvar tedaviler gerekirse

Öneri KS tedavisi 3-4 haftayı geçerse PCP profilaksisi

İbrutinib

Grup Bruton Tirozin-kinaz inhibitörü

Endikasyon

KLL (B-CLL)Mantle hücre lenfomaMarjinal zone lenfomaKüçük lenfosittik lenfomaWaldenström’s makroglobulinemisi

İmmün Sistem üzerine etkisi

TLR aracılı patojen tanınması bozulurNötrofil, monosit ve makrofaj gelişimi bozulurİnflamazom aktivasyonu bozulur

İnfeksiyöz risklerBakteri, virüs ve mantar inf. sıklığında hafif artışSSS Lenfoması varsa Serebral Aspergilloz

ÖneriTedaviden önce aşıları (kapsüllü bakteriler) yapİnfeksiyonlara karşı uyanık olProfilaksi endikasyonu yok

İdelasilib

Grup Fosfatidil inozitol-3-kinaz İnhibitörü

EndikasyonRituximab ile birlikte Relaps KLL (B-CLL) tedavisiB-CLL (del17p veya TP53) 1. bsm tedavisiRefrakter folliküler lenfoma tedavisi

İmmün Sistem üzerine etkisi

Regülatör T hüc fonksiyon bozukluğu ve azlığıNötrofil ve NK hüc yanıtında bozulmaNötropeni

İnfeksiyöz riskler PCP sıklığında hafif artış

ÖneriPCP profilaksisiCMV DNA takibi

Panobinostat, Vorinostat, Romidepsin

Grup Histon deasetilaz (HDAC) inhibitörü

Endikasyon

Panobinostat: (bortezomib + dexa ) Reküren MM Vorinostat: Progresif, persistan veya reküren T hücLenfoma, Romidepsin: Relaps kutanöz Thüc Lenfoma, PeriferikThüc Lenfoma

İmmün Sistem üzerine etkisi

TLR aracılı makrofaj ve dendritik hücre fonksiyonları (fagositoz, adezyon sitokin salınımı) durur

İnfeksiyöz risklerİnfeksiyon riskinin arttığına dair kanıt yok !Aktif enfeksiyon durumunda tedaviye ara verilmeli

Öneri HBV taraması ve profilaksi ?????

Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus

Grup mTOR inhibitörü

Endikasyon

Solid organ nakli sonrası imm supresyonMantle-hücre LenfomaMeme KanseriNöroendokrin tümörlerBöbrek Hücre Karsinomu (RCC)

İmmün Sistem üzerine etkisi

T hücre, antijen sunan hücreler, B hücreler ve nötrofillerin proliferasyonu durur

İnfeksiyöz risklerİnfeksiyon riskinin arttığına dair çelişkili sonuçlar varAkciğer, genitoüriner ve cilt inf hafif artabilir.

Öneriİnfeksiyon açısından dikkatli takip yeterliÖksürük ve nefes darlığı olur ise ilaç akciğeri ????

Ruxolitinib

Grup Janus kinaz (JAK) inhibitörü

EndikasyonMyelofibrozisPolistemia vera

İmmün Sistem üzerine etkisi

Dendritik hüc, CD4+ T hüc fonksiyonları bozulurNK hücre inhibisyonu, Treg sayısında azalma

İnfeksiyöz risklerFırsatçı infeksiyonlarda çok hafif artışNadiren HBV reaktivasyonu

ÖneriFırsatçı infeksiyonlar açısından dikkatli takipHBV taraması ve profilaksiLatent Tbc taraması

Venetoclax

Grup BCL2 inhibitörü

EndikasyonB-KLL (3. bsm tdv veya 17p delesyon/TP53 mutationvarlığında 2. bsm tdv)

İmmün Sistem üzerine etkisi

Nötropeni (uzayabilir !)

İnfeksiyöz riskler Nötropeniye bağlı ciddi infeksiyon riski %15-20

ÖneriNötropeni ile mücadele (GCSF ?)Poskonazol gerekirse Venotoclax dozunu ¼’e düş

Eculizumab

Grup C5 antagonisti

Endikasyon PNH, HÜS, Myastenia Gravis

İmmün Sistem üzerine etkisi

Membran atak kompleks oluşumu inhibe olur

İnfeksiyöz risklerKapsüllü bakterilerle ciddi infeksiyonİnvaziv meningokok riski 10.000 kat fazlaDisemine gonokok riski yüksek

Öneri Tedaviden en az 2 hafta önce meningokok aşısı yap !