Bupropion 1
Transcript of Bupropion 1
-
8/19/2019 Bupropion 1
1/8
US006306436B1
( 1 6 ) United
States
Patent ( 1 6 ) P a t e n t
N 6 6
U S 6 , 3 0 6 , 4 3 6 B1
Chungi e t a l .
( 4 5 ) D a t e o f
P a t e n t :
O c t . 2 3 , 2 0 0 1
( 5 4 ) STABILIZED, ACID-FREE FORMULATION 6 , 1 2 0 , 8 0 3
*
9/2000 Wong t 6 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 424/473
gggggzgeggg?nléELEAsE
0F BUPROPION
FOREIGN PATENT
DOCUMENTS
WO
9/33456
7/1999 (WO)
( 7 5 ) I n v e n t o r s : Shubha
C h u n g i ;
Kangwen L i n , b o t h WO 9 / 3 3 4 5 7 7 / 1 9 9 9 (W0)
o f S h a r o n , MA U S )
OTHER
PUBLICATIONS
( 7 3 ) A s s i g n e e : T e v a P h a r m a c e u t i c a l s
U S A ,
I n c . ,
N o r t h W a l e s ,
PA ( U s )
P h y s i c i a n D e s k
R e f e r e n c e ,
5 4 t h e d i t i o n , 2 0 0 0 ,
p p .
1329—1333.*
( * ) N o t i c e : S u b j e c t t o
a n y d i s c l a i m e r ,
t h e
t e r m o f
t h i s L a i z u r e
9 t
a 1 :
( 1 9 8 5 ) >
“ S t a b i l i t y o f B u p r o p i o n
a n d
I t s
M a j o r
p a t e n t
i s
e x t e n d e d
o r
a d j u s t e d u n d e r 3 5 M e t a b o h t e s 1 n
Human P l a s m a , ”
T h e r a p e u t i c
Drug
o n i t o r
U . S . C .
1 5 4 ( 0 )
b y 0 d a y s . 1 4 8 7 ( 4 ) 1 4 4 7 — 4 5 0
W a l t e r s ( 1 9 8 0 ) ,
“ I n ? u e n c e
o f pH o n H y d r o l y t i c
Decompo
( 2 1 ) APPL N0, 0 9 5 6 2 2 4 0 s i t i o n
o f Di e t h y l p r o p i o n H y d r o c h l o r i d e :
S t a b i l i t y S t u d i e s o n
’ D r u g
S u b s t a n c e
a n d T a b l e t s U s i n g H i g h — P e r f o r m a n c e
L i q
( 2 2 )
F i l e d :
A p r .
2 8 ,
2 0 0 0
u i d
C h r o m a t o g r a p h y , ”
J .
P h a r m .
S c i .
6 9 ( 1 0 ) : 1 2 0 6 — 1 2 0 9 .
I I l t .
C1 6 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . * Cited examiner
A 6 1 K 9 / 2 8 ;
A61K
9 / 1 4 ;
A61K 4 7 / 0 0
( 5 2 )
u s . C l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 4 / 4 6 4 ; 4 2 4 / 4 6 8 ; 4 2 4 / 4 6 5 ;
Primary
Examiner—Thurman K - Page
4 2 4 / 4 7 4 ; 4 2 4 / 4 8 8 ; 5 1 4 / 7 7 2 3 ; 5 1 4 / 7 8 1 A s s i s t a n t
E x a m i n e r — B l e s s i n g
F u b a r a
( 5 8 ) F i e l d of Search . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 4 / 4 6 4 , 4 7 3 , ( 7 4 ) A t t o r n e y ,
A g e n t ,
or
Firm—Diann9
E - Reed; J E l i n
4 2 4 / 4 6 5 , 4 6 8 , 4 7 4 , 4 6 9 , 4 8 8 ; 5 1 4 / 7 7 2 3 ,
H a r m l m ;
R e e d
&
s s o c l a t e s
7 8 1 ( 5 7 ) ABSTRACT
( 5 6 ) R e f e r e n c e s
C i t e d
S t a b i l i z e d
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
p h a r m a c e u t i c a l c o m p o
s i t i o n s a r e d i s c l o s e d t h a t a r e f r e e o f a c i d
a d d i t i v e s
and
US'
PA T E N T
DOCUMENTS
p r o v i d e f o r a s u s t a i n e d
r e l e a s e
o f t h e b u p r o p i o n
h y d r o c h l o
3 , 8 1 9 , 7 0 6
6 / 1 9 7 4 M e h t a
. r i d e .
The
p a r t i c u l a t e b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
may e c o a t e d
3 , 8 8 5 , 0 4 6 5 / 1 9 7 5
M e h t a
W i t h
a
membrane
c o a t i n g
and
l a r g e - s i z e p a r t i c l e s
may
a l s o
5 , 3 5 8 , 9 7 0
1 0 / 1 9 9 4
R u f f e t
a 1 -
be u s e d .
Methods
f o r t r e a t i n g
i n d i v i d u a l s
u s i n g t h e s t a b i
5 , 4 2 7 , 7 9 8
6/1995
Ludwig
e t
a l . .
5 , 5 4 1 , 2 3 1 7 / 1 9 9 6
R u f f
6 t 6 1 . .
5 , 7 3 1 , 0 0 0
3 / 1 9 9 8
R u f f
6 t 6 1 . .
5 , 7 6 3 , 4 9 3 6 / 1 9 9 8 R u f f 6 t
6 1 . .
5 , 9 6 8 , 5 5 3 1 0 / 1 9 9 9 M a i t r a
e t
6 1 .
.
36 Claims, N0
Drawings
l i Z e d
b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e
p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n s
a r e a l s o p r o v i d e d .
-
8/19/2019 Bupropion 1
2/8
US
6 , 3 0 6 , 4 3 6
B1
1
STABILIZED, A CID-FRE E FORMULATION
FOR SUSTAINED RELEASE OF BUPROPION
HYDROCHLORIDE
TECHNICAL FIELD
The
p r e s e n t i n v e n t i o n
r e l a t e s
g e n e r a l l y
t o
s u s t a i n e d
r e l e a s e b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e c o m p o s i t i o n s , a n d m o r e
s p e c i ? c a l l y
r e l a t e s t o s u c h c o m p o s i t i o n s i n
W h i c h t h e
d r u g
i s s t a b i l i Z e d W i t h o u t a d d e d a c i d . The i n v e n t i o n a d d i t i o n a l l y
r e l a t e s
t o
m e t h o d s f o r
a d m i n i s t e r i n g
b u p r o p i o n
u s i n g t h e
n o v e l
f o r m u l a t i o n s .
The i n v e n t i o n ?nds
u t i l i t y
i n t h e ? e l d s
o f d r u g d e l i v e r y ,
p h a r m a c o l o g y
a n d m e d i c i n e .
BACKGROUND
B u p r o p i o n i s
a n a n t i d e p r e s s a n t a g e n t t h a t
i s
c h e m i c a l l y
d i s t i n c t
f r o m
t r i c y c l i c , t e t r a c y c l i c a n d
o t h e r
c o m m e r c i a l l y
a v a i l a b l e a n t i d e p r e s s a n t s ,
e . g . ,
s e l e c t i v e s e r o t o n i n - r e u p t a k e
i n h i b i t o r s , o r “ S S R I s . ” B u p r o p io n ,
d e s c r i b e d
i n US. P a t .
N o s . 3 , 8 1 9 , 7 0 6
a n d
3 , 8 8 5 , 0 4 6 , i s c u r r e n t l y a v a i l a b l e
a s
t h e
h y d r o c h l o r i d e
s a l t , i . e . , a s m - c h l o r o - o t - ( t - b u t y l a m i n o )
p r o p i o p h e n o n e ( a m f e b u t a m o n e ) h y d r o c h l o r i d e ,
0 CH3
CH3
BUPROPION
and
i s
used a s
both a n
a n t i d e p r e s s a n t and a smoking
c e s s a
t i o n
a i d .
U t i l i t y
i n t r e a t i n g a t t e n t i o n
d e ? c i t h y p e r a c t i v i t y
d i s o r d e r (ADHD) h a s
a l s o b e e n e v a l u a t e d . B u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
i s
a W a t e r - s o l u b l e , c r y s t a l l i n e s o l i d h a v i n g a
m e l t i n g p o i n t
o f
2 3 3 — 2 3 4 °
C . ,
a n d
i s h i g h l y h y g r o s c o p i c
a n d
s u s c e p t i b l e t o d e c o m p o s i t i o n .
B e c a u s e o f
t h e d r u g ’ s
i n s t a b i l i t y ,
t h e s h e l f - l i f e o f b u p r o p i o n
f o r m u l a t i o n s h a s
p r o v e d t o
b e
p r o b l e m a t i c ,
a n d t h o s e
W o r k i n g
i n
t h e ? e l d
h a v e t r i e d a number o f d i f f e r e n t a p p r o a c h e s
t o i m p r o v i n g
t h e
s t o r a g e
s t a b i l i t y o f t h e
d r u g .
F o r e x a m p l e , US. a t . N o s . 5 , 5 4 1 , 2 3 1 , 5 , 7 6 3 , 4 9 3 , 5 , 3 58 ,
9 7 0 ,
a n d
5 , 7 3 1 , 0 0 0 t o
R u f f
e t a l .
d e s c r i b e b u p r o p io n h y d r o
c h l o r i d e f o r m u l a t i o n s t h a t u s e a n o r g a n i c
a c i d ,
a c a r b o x y l i c
a c i d ,
a n
a m i n o a c i d s a l t ( e . g . , c y s t e i n e h y d r o c h l o r i d e ,
g l y
c i n e h y d r o c h l o r i d e ,
a n d
c y s t e i n e d i h y d r o c h l o r i d e ) , o r
sodium metabisul?te
a s a
s t a b i l i Z e r . PCT
u b l i c a t i o n
No.
WO 9 / 3 3 4 5 7
t o
K u l k a n i
e t a l . d e s c r i b e s
b u p r o p i o n h y d r o
c h l o r i d e f o r m u l a t i o n s
c o n t a i n i n g
d i c a r b o x y l i c a c i d s
a s
s t a
b i l i Z i n g a g e n t s . U S . P a t . N o . 5 , 9 6 8 , 5 5 3
t o
M a i t r a e t a l .
d e s c r i b e s b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e f o r m u l a t i o n s c o n t a i n i n g
d i l u t e i n o r g a n i c
a c i d s
a s s t a b i l i Z e r s
i n c l u d i n g
h y d r o c h l o r i c
a c i d ,
p h o s p h o r i c
a c i d ,
n i t r i c
a c i d , a n d
s u l f u r i c a c i d . A c i d
s t a b i l i Z a t i o n
o f t h e r e l a t e d
c o m p o u n d
d i e t h y l p r o p i o n h y d r o
c h l o r i d e
h a s
a l s o b e e n d e s c r i b e d b y
W a l t e r s ( 1 9 80 )
J .
P h a r m . S c i .
6 9 ( 1 0 ) : 1 2 0 6 — 1 2 0 9 . P l a c i n g
b u p r o p i o n HCl n a
r e l a t i v e l y
loW pH
e n v i r o n m e n t h a s
p r o v e n
e f f e c t i v e i n
s t a b i l i Z i n g b u p r o p i o n a n d i t s m a j o r m e t a b o l i t e s i n human
p l a s m a ;
s e e
L a i Z u r e
e t
a l .
( 1 9 8 5 )
T h e n
Drug
M o n i t .
7 ( 4 ) :
4 4 7 — 4 5 0 .
U n f o r t u n a t e l y ,
t h e
u s e o f
a c i d i c
m a t e r i a l s
i n p h a r
m a c e u t i c a l f o r m u l a t i o n s r e q u i r e s c o s t l y
p r o d u c t io n p r o c e
d u r e s a n d e q u i p m e n t . T h e r e f o r e ,
i t Would
b e
d e s i r a b l e
t o
p r o d u c e a s t a b i l i Z e d b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e
f o r m u l a t i o n
W i t h o u t
t h e
u s e o f a c i d
s t a b i l i Z e r s .
10
1 5
20
25
30
35
40
45
55
60
6 5
2
P h a r m a c e u t i c a l d o s a g e
f o r m s
a r e knoWn Which p r o v i d e a
v a r i e t y
o f
d r u g
r e l e a s e p r o ? l e s ,
i n c l u d i n g i m m e d i a t e r e l e a s e ,
d e l a y e d
r e l e a s e ,
a n d
s u s t a i n e d r e l e a s e . A n
i m m e d i a t e
r e l e a s e
f o r m u l a t i o n p r o v i d e s f o r d r u g r e l e a s e i m m e d i a t e l y f o l l o W
i n g
d r u g a d m i n i s t r a t i o n ,
W h il e d e l a y e d
r e l e a s e ( a l s o
t e r m e d
“ s i t e - s p e c i ? c r e l e a s e ” )
f o r m u l a t i o n s
p r e v e n t d r u g r e l e a s e
u n t i l
a c e r t a i n
p o i n t i n
t h e
body
i s
r e a c h e d ,
a n d
“ s u s t a i n e d
r e l e a s e ”
f o r m u l a t i o n s p r o v i d e
s u b s t a n t i a l l y
c o n t i n u o u s
r e l e a s e o v e r
a
p r e d e t e r m i n e d
t i m e
p e r i o d ( s o - c a l l e d “ s u s
t a i n e d
r e l e a s e ” ) .
As
t h e
i n c i d e n c e o f s e i Z u r e s
i s
r e d u c e d by
u s e o f s u s t a i n e d
r e l e a s e bupropion h y d r o c h l o r i d e
f o r m u l a t i o n s , ( S e e P h y s ic i a n s D e s k R e f e r e n c e , 1 9 9 9
E d i t i o n , p a g e
1 2 7 9 ) , s u s t a i n e d r e l e a s e
f o r m u l a t i o n s
a r e
p a r t i c u l a r l y
p r e f e r r e d f o r a d m i n i s t r a t i o n
o f t h e d r u g . S u s
t a i n e d r e l e a s e f o r m u l a t i o n s
h a v e been
d e s c r i b e d ,
f o r
e x a m p l e ,
i n US. P a t . N o . 5 , 4 2 7 , 7 9 8 t o LudWig e t a l . T h e s e
f o r m u l a t i o n s c o n t r o l d r u g r e l e a s e by
a r y i n g
t h e s u r f a c e a r e a
t o
volume
a t i o
o f
t h e
t a b l e t .
U n f o r t u n a t e l y , t h e
LudWig
t
a l .
f o r m u l a t i o n s r e l y on t h e i n c l u s i o n
o f a c i d s
t o
s t a b i l i Z e
t h e
b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e .
The
p r e s e n t i n v e n t i o n
i s d i r e c t e d t o a
novel
means f o r
s t a b i l i Z i n g b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e i n a s u s t a i n e d r e l e a s e
f o r m u l a t i o n W i t h o u t h a v i n g t o i n c o r p o r a t e a n a d d e d a c i d i n
t h e f o r m u l a t i o n . A c c o r d i n g l y , t h e p r e s e n t i n v e n t i o n p r o v i d e s
n o v e l b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e f o r m u l a t i o n s t h a t a r e s u s
t a i n e d
r e l e a s e a n d h a v e s u b s t a n t i a l l y
i m p r o v e d
s t o r a g e s t a
b i l i t y b u t
a r e
a c i d - f r e e . No
r t
o f Which
a p p l i c a n t s a r e aWare
d e s c r i b e s s u s t a i n e d
r e l e a s e b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
f o r m u
l a t i o n s
a s noW
provided
h e r e i n .
T o t h e b e s t
o f a p p l i c a n t s ’ k n o w l e d g e ,
t h e
p h a r m a c e u t i c a l
f o r m u l a t i o n s o f
t h e
i n v e n t i o n
a r e
p r e v i o u s l y
unknoWn
a n d
c o m p l e t e l y
u n s u g g e s t e d
b y t h e a r t .
SUMMARY OF THE INVENTION
I t i s a p r i m a r y o b j e c t o f t h e i n v e n t i o n t o p r o v i d e a
b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e
p h a r m a c e u t i c a l
c o m p o s i t i o n
f o r
o r a l a d m i n i s t r a t i o n
t h a t
i s
f r e e
o f
a d d e d a c i d ,
p r o v i d e s f o r
s u s t a i n e d
r e l e a s e
o f
t h e a c t i v e a g e n t f r o m t h e
d o s a g e f o r m ,
a n d
c o n t a i n s
a t
l e a s t
a b o u t 80 W t . f u n d e g r a d e d b u p r o
p i o n
h y d r o c h l o r i d e
a f t e r
s t o r a g e
f o r
t h r e e
m o n t h s
a t
a b o u t
4 0 ° C . a n d
7 5
r e l a t i v e
h u m i d i t y .
I t
i s a n o t h e r
o b j e c t
o f t h e i n v e n t i o n t o p r o v i d e a b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n f o r o r a l a d m i n
i s t r a t i o n
i n
t h e
f o r m
o f
a
c o m p r e s s e d
t a b l e t
c o n t a i n i n g
b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e c r y s t a l s c o a t e d
W i t h
a
c e l l u l o s i c
p o l y m e r
t h a t
i s
f r e e o f
a d d e d
a c i d , p r o v i d e s f o r s u s t a i n e d
r e l e a s e o f t h e
a c t i v e
a g e n t f r o m t h e
d o s a g e f o r m , a n d
c o n t a i n s
a t l e a s t
a b o u t 9 0
W t . f
u n d e g r a d e d b up r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e a f t e r s t o r a g e
f o r
t h r e e months a t a b o u t 4 0 ° C .
a n d
7 5
r e l a t i v e
h u m i d i t y .
I t i s a n o t h e r o b j e c t o f t h e i n v e n t i o n t o p r o v i d e
a method
f o r
p r e p a r i n g
a s t a b i l i Z e d b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
compo
s i t i o n f o r o r a l a d m i n i s t r a t i o n W i t h o u t
a d d i t i o n
o f
a c i d
by
a d m i x i n g
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e W i t h a
p h a r m a c e u t i c a l l y
a c c e p t a b l e c a r r i e r
a n d c o m p r e s s i n g t h e
a d m i x t u r e
i n t o a
t a b l e t ,
W h e r e i n
t h e
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
h a s
a p a r t i c l e
s i Z e i n t h e r a n g e o f 75p t o 9 0 0 p .
I t i s a s t i l l
f u r t h e r
o b j e c t o f t h e i n v e n t i o n t o p r o v i d e a
m e t h o d
f o r
p r e p a r i n g
a
b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e p h a r m a
c e u t i c a l c o m p o s i t i o n f o r o r a l a d m i n i s t r a t i o n W i t h o u t a d d i
t i o n o f a c i d b y c o a t i n g p a r t i c u l a t e
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
-
8/19/2019 Bupropion 1
3/8
US
6 , 3 0 6 , 4 3 6
B1
3
W i t h a n
amount
o f a c e l l u l o s i c p o l y m e r , admixing t h e c o a t e d
b u p r o p i o n h y d r o c h l o r id e W i t h a s u i t a b l e
amount
o f a p h a r
m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e c a r r i e r
a n d
c o m p r e s s i n g t h e r e s u l t
i n g a d m i x t u r e i n t o a
t a b l e t .
I n one a s p e c t o f t h e
i n v e n t i o n ,
t h e n , a s u s t a i n e d r e l e a s e
b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n i s
p r o v i d e d
t h a t
i s
f r e e
o f
a c i d
a d d i t i v e s . T h e c o m p o s i t i o n
p r o v i d e s
f o r
s u s t a i n e d r e l e a s e o f t h e
b u p r o p i o n h y d r o c h l o
r i d e from t h e d o s a g e form and c o n t a i n s a t l e a s t a b o u t 80
W t .
f u n d e g r a d e d b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e
a f t e r
s t o r a g e f o r
t h r e e months
t a b o u t 4 0 ° C . a n d
7 5
r e l a t i v e h u m i d i t y . The
b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e
may
b e i n
t h e f o r m
o f
c r y s t a l s a n d
may b e
c o a t e d
W i t h
a
c e l l u l o s i c
p o l y m e r .
I n
a n o t h e r a s p e c t o f
t h e
i n v e n t i o n ,
a
method
f o r
p r e p a r i n g
t h e p h a r m a c e u t i c a l
c o m p o s i t i o n i s p r o v i d e d , c o m p r i s i n g
t h e
s t e p s o f a d m i x i n g p a r t i c u l a t e
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e W i t h
a p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e
c a r r i e r
a n d c o m p r e s s i n g t h e
a d m i x t u r e
i n t o a
t a b l e t .
The
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
may
be i n a
c r y s t a l l i n e
form t h a t i s c o a t e d W i t h a c e l l u l o s i c
p o l y m e r p r i o r
t o a d m i x t u r e W i t h
t h e p h a r m a c e u t i c a l l y
a c c e p t a b l e
c a r r i e r .
I n
a n o t h e r
a s p e c t
o f
t h e i n v e n t i o n , a method
o f
t r e a t i n g a
p a t i e n t s u f f e r i n g
f r o m
d e p r e s s i o n
o r
n i c o t i n e
a d d i c t i o n
i s
p r o v i d e d . T h e m e t h o d c o m p r i s e s o r a l l y a d m i n i s t e r i n g t o t h e
p a t i e n t
t h e p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n
o f
t h e p r e s e n t
i n v e n t i o n ,
W i t h i n
t h e c o n t e x t o f a d o s i n g r e g i m e n e f f e c t i v e
t o t r e a t t h e p a r t i c u l a r c o n d i t i o n . When sed t o t r e a t n i c o t i n e
a d d i c t i o n ,
t h e
p h a r m a c e u t i c a l
c o m p o s i t i o n
may
b e
a d m i n
i s t e r e d
i n
combination
W i t h a n
e f f e c t i v e
amount o f
n i c o t i n e .
DETAILED
DESCRIPTION
OF THE
INVENTION
DEFINTIONS
AND NOM E N C L A T U R E :
Before
t h e
p r e s e n t
f o r m u l a t i o n s and methods
o f use
a r e
d i s c l o s e d a n d d e s c r i b e d ,
i t
i s
t o
b e u n d e r s t o o d t h a t
u n l e s s
o t h e r W i s e
i n d i c a t e d
t h i s i n v e n t i o n
i s
n o t
l i m i t e d
t o s p e c i ? c
p h a r m a c e u t i c a l
c a r r i e r s , o t h e r f o r m u l a t i o n
c o m p o n e n t s ,
o r
p a r t i c u l a r
a d m i n i s t r a t i o n r e g i m e n s ,
a s s u c h
may
v a r y . I t
i s
a l s o t o b e
u n d e r s t o o d t h a t t h e t e r m i n o l o g y
u s e d h e r e i n i s
f o r
t h e p u r p o s e
o f d e s c r i b i n g
p a r t i c u l a r
e m b o d i m e n t s o n l y a n d
i s n o t
i n t e n d e d
t o
b e
l i m i t i n g .
I t must b e n o t e d t h a t , a s u s e d i n t h e s p e c i ? c a t i o n a n d t h e
a p p e n d e d
c l a i m s ,
t h e s i n g u l a r f o r m s “ a , ” “ a n ” a n d “ t h e ”
i n c l u d e p l u r a l r e f e r e n t s
u n l e s s t h e c o n t e x t c l e a r l y
d i c t a t e s
o t h e r W i s e .
T h u s ,
f o r e x a m p l e , r e f e r e n c e t o “ a c o a t i n g ”
i n c l u d e s m u l t i p l e
c o a t i n g s ,
r e f e r e n c e t o “ a p h a r m a c e u t i c a l
c a r r i e r ”
i n c l u d e s
combinations
o f tWo o r
more c a r r i e r s ,
and
t h e l i k e .
I n
t h i s s p e c i ? c a t i o n a n d i n t h e c l a i m s W h i c h
f o l l o W ,
r e f e r e n c e W i l l
be
made t o
a
number
o f terms Which s h a l l
be
d e ? n e d
t o
h a v e
t h e
f o l l o W i n g m e a n i n g s :
“ O p t i o n a l ”
o r “ o p t i o n a l l y ” means t h a t
t h e s u b s e q u e n t l y
described circumstance may r may
o t
o c c u r , s o t h a t t h e
d e s c r i p t i o n i n c l u d e s i n s t a n c e s Where t h e c i r c u m s t a n c e
o c c u r s and i n s t a n c e s Where i t does
n o t .
The
t e r m “ b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e ”
a s
u s e d
h e r e i n
r e f e r s
t o
t h e
h y d r o c h l o r i d e s a l t o f m - c h l o r o - o t - ( t - b u t y l a m i n o )
p r o p i o p h e n o n e .
By t h e t e r m s “ e f f e c t i v e amount” o r “ t h e r a p e u t ic a l l y e f f e c
t i v e
amount” of an agent
a s
provided h e r e i n
a r e
meant
a
n o n t o x i c b u t s u f ? c i e n t
amount
o f
t h e a g e n t
t o p r o v i d e
t h e
10
1 5
25
35
45
55
6 5
4
d e s i r e d
t h e r a p e u t i c e f f e c t . As
W i l l
b e
p o i n t e d
o u t b e l o W , t h e
e x a c t amount r e q u i r e d W i l l
v a r y f r o m s u b j e c t
t o
s u b j e c t ,
d e p e n d i n g
o n a g e ,
g e n e r a l c o n d i t i o n
o f t h e
s u b j e c t ,
t h e
s e v e r i t y o f t h e
c o n d i t i o n
b e i n g t r e a t e d , a n d t h e p a r t i c u l a r
a c t i v e a g e n t a d m i n i s t e r e d , a n d t h e
l i k e .
T h u s , i t
i s
n o t
p o s s i b l e
t o
s p e c i f y
a n e x a c t
“ e f f e c t i v e
a m o u n t . ”
HoWever,
a n
a p p r o p r i a t e “ e f f e c t i v e ”
amount
i n any i n d i v i d u a l
c a s e
may
b e d e t e r m i n e d by o n e
o f
o r d i n a r y s k i l l
i n
t h e a r t
u s i n g
r o u t i n e e x p e r i m e n t a t i o n .
By
“ p h a r m a c e u t i c a l l y
a c c e p t a b l e ” c a r r i e r
i s meant a c a r
r i e r comprised o f a
m a t e r i a l
t h a t i s n o t b i o l o g i c a l l y o r
o t h e r W i s e
u n d e s i r a b l e ,
i . e . ,
t h e m a t e r i a l may b e
a d m i n i s t e r e d
t o a n i n d i v i d u a l
a l o n g
W i t h t h e
a c t i v e
a g e n t W i t h o u t c a u s i n g
a n y
u n d e s i r a b l e
b i o l o g i c a l
e f f e c t s
o r
i n t e r a c t i n g i n a d e l e t e
r i o u s manner
W i t h
any
o f t h e o t h e r components o f t h e
p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n i n W h i c h i t
i s
c o n t a i n e d . The
t e r m “ c a r r i e r ”
i s
u s e d g e n e r i c a l l y
h e r e i n
t o
r e f e r t o any
c o m p o n e n t s
p r e s e n t i n t h e p h a r m a c e u t i c a l
f o r m u l a t i o n s
o t h e r t h a n
t h e a c t i v e
a g e n t o r
a g e n t s ,
a n d
t h u s i n c l u d e s
d i l u e n t s , b i n d e r s , l u b r i c a n t s , ? l l e r s ,
c o l o r i n g a g e n t s ,
W e t t i n g
o r e m u l s i f y i n g a g e n t s ,
p r e s e r v a t i v e s , a n d
t h e l i k e .
The term “ c o n t r o l l e d
r e l e a s e ” i s
i n t e n d e d t o
r e f e r
t o
any
d r u g -c o n t a i n i n g f o r m u l a t i o n
i n
W h i c h r e l e a s e
o f
t h e
d r u g
i s
n o t
i m m e d i a t e ,
i . e . ,
W i t h a
“ c o n t r o l l e d
r e l e a s e ”
f o r m u l a t i o n ,
o r a l a d m i n i s t r a t i o n
d o e s
n o t r e s u l t
i n
immediate r e l e a s e
o f
t h e d r u g i n t o a n a b s o r p t i o n
p o o l .
The t e r m i s u s e d i n t e r
c h a n g e a b l y
W i t h “nonimmediate r e l e a s e ” a s de?ned i n Rem
i n g t o n :
T h e S c i e n c e a n d P r a c t i c e o f
P h a r m a c y ,
N i n e t e e n t h
E a ' .
( E a s t o n ,
P a . :
Mack
P u b l i s h i n g C o m p a n y ,
1 9 9 5 ) .
As
d i s c u s s e d t h e r e i n ,
immediate and
nonimmediate
r e l e a s e
c a n
b e
d e ? n e d
k i n e t i c a l l y b y
r e f e r e n c e t o
t h e
f o l l o W i n g e q u a
t i o n :
D o s a g e k I A b s o r p t i o n k a
Form
d r u g
P O 0 1
a b s o r p t i o n
r e l e a s e
T a r g e t k e
Area
e l i m i n a t i o n
The a b s o r p t i o n p o o l r e p r e s e n t s a s o l u t i o n o f t h e
d r u g
a d m i n
i s t e r e d a t a
p a r t i c u l a r a b s o r p t i o n s i t e ,
a n d
k , ,
k g , a n d
k 6 a r e
? r s t - o r d e r r a t e c o n s t a n t s f o r ( 1 ) r e l e a s e o f t h e d r u g f r o m t h e
f o r m u l a t i o n ,
( 2 ) a b s o r p t i o n , a n d ( 3 ) e l i m i n a t i o n , r e s p e c
t i v e l y .
F o r
i m m e d i a t e r e l e a s e d o s a g e f o r m s , t h e
r a t e
c o n s t a n t
f o r
d r u g
r e l e a s e
k , ,
i s
f a r
g r e a t e r
t h a n
t h e
a b s o r p t i o n
r a t e
c o n s t a n t k a . F o r
t h e c o n t r o l l e d r e l e a s e f o r m u l a t i o n s ,
t h a t i s ,
f o r
t h e f o r m u l a t i o n s o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n , t h e o p p o s i t e
i s
t r u e , i . e . ,
k r ,
< < k a , s u c h t h a t
t h e
r a t e o f
r e l e a s e
o f d r u g
f r o m
t h e
d o s a g e
f o r m i s t h e r a t e - l i m i t i n g s t e p
i n
t h e
d e l i v e r y o f
t h e
d r u g
t o
t h e t a r g e t
a r e a .
The t e r m “ c o n t r o l l e d r e l e a s e ”
i n c l u d e s a n y n o n i m m e d i a t e r e l e a s e f o r m u l a t i o n , i n c l u d i n g
b u t n o t
l i m i t e d t o s u s t a i n e d
r e l e a s e , d e l a y e d r e l e a s e a n d
p u l s a t i l e
r e l e a s e
f o r m u l a t i o n s .
The
t e r m “ s u s t a i n e d r e l e a s e ”
i s u s e d i n
i t s c o n v e n t i o n a l
s e n s e t o r e f e r t o a d r u g f o r m u l a t i o n t h a t
p r o v i d e s
f o r g r a d u a l
r e l e a s e
o f a d r u g o v e r a n e x t e n d e d p e r i o d o f t i m e , and t h a t
p r e f e r a b l y ,
a l t h o u g h n o t
n e c e s s a r i l y , r e s u l t s i n s u b s t a n t i a l l y
c o n s t a n t
blood
l e v e l s
o f
a
drug o v e r an extended t i m e
p e r i o d .
“ E n t e r i c c o a t i n g ” o r “ e n t e r i c a l l y
c o a t e d ”
a s u s e d h e r e i n
r e l a t e s
t o t h e p r e s e n c e o f p o l y m e r i c m a t e r i a l s i n a d r u g
f o r m u l a t i o n t h a t r e s u l t s i n a n
i n c r e a s e
i n t h e d r u g ’ s r e s i s
t a n c e t o
d i s i n t e g r a t i o n i n
t h e
s t o m a c h .
T y p i c a l l y ,
t h e p o l y
m e r i c
m a t e r i a l i s p r e s e n t
a s a
c o a t i n g s u r r o u n d i n g
a d r u g
-
8/19/2019 Bupropion 1
4/8
US
6 , 3 0 6 , 4 3 6
B1
5
c o n t a i n i n g c o r e , b u t t h e p o l y m e r i c m a t e r i a l may a l s o b e
p r e s e n t
i n
a n
a d m i x t u r e
W i t h t h e d r u g i t s e l f W i t h i n a c o a t e d
f o r m u l a t i o n .
STABILIZED
BUPROPION
HYDROCLORIDE
FORMULATIONS:
T h e i n v e n t i o n
p r o v i d e s a
p h a r m a c e u t i c a l
c o m p o s i t i o n f o r
o r a l
a d m i n i s t r a t i o n
c o m p r i s e d
o f
a t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e
amount o f
p a r t i c u l a t e , c r y s t a l l i n e b u p r o p i o n HCl
a n d a
p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e c a r r i e r t h a t
i s
f r e e o f a d d e d
a c i d ,
p r o v i d e s f o r
s u s t a i n e d
r e l e a s e
o f
t h e a c t i v e
a g e n t f r o m
t h e d o s a g e
form
and c o n t a i n s
a t
l e a s t a b o u t 80
W t .
f
u n d e g r a d e d
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e a f t e r s t o r a g e f o r
t h r e e
months a t
a b o u t
4 0 °
C .
a n d
7 5 r e l a t i v e h u m i d i t y . The
p a r t i c u l a t e bupropion HCl
may o r may n o t
be c o a t e d W i t h a
membrane
c o a t i n g
m a t e r i a l .
I n
t h e
p r e f e r r e d
e m b o d i m e n t ,
t h e p h a r m a c e u t i c a l
c o m p o s i t i o n
i s
i n
t h e form
o f a
com
p r e s s e d
t a b l e t a n d t h e p a r t i c u l a t e b u p r o p i o n HCl i s
c o a t e d
W i t h
a membrane c o a t i n g m a t e r i a l
p r i o r
t o t a b l e t f o r m u l a
t i o n .
The
p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n a l s o c o n t a i n s a
p h a r
m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e
c a r r i e r
t h a t
p r o v i d e s
f o r
s u s t a i n e d
r e l e a s e
o f
t h e a c t i v e a g e n t .
T h e b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e p a r t i c l e s may b e c o a t e d
W i t h a
s e l e c t e d
membrane c o a t i n g
m a t e r i a l , t y p i c a l l y
a l t h o u g h
n o t
n e c e s s a r i l y a p o l y m e r i c m a t e r i a l o r a combi
n a t i o n o f
p o l y m e r i c m a t e r i a l s t h a t i s b i o e r o d i b l e ,
g r a d u a l l y
h y d r o l y Z a b l e
a n d / o r g r a d u a l l y W a t e r - s o l u b l e . S ui t a b l e mem
b r a n e c o a t i n g
m a t e r i a l s
i n c l u d e , b u t a r e
n o t
l i m i t e d
t o :
c e l l u l o s i c p o l y m e r s s u c h a s
h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e ,
h y d r o x y e t h y l
c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e ,
m e t h y l
c e l l u l o s e ,
e t h y l
c e l l u l o s e ,
c e l l u l o s e a c e t a t e , c e l l u l o s e
a c e t a t e p h t h a l a t e ,
c e l l u l o s e
a c e t a t e t r i m e l l i t a t e , h y d r o x y p r o
p y l m e t h y l
c e l l u l o s e p h t h a l a t e
a n d c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e
s o d i u m ,
a n d
a c r y l i c
a c i d
p o l y m e r s
a n d c o p o l y m e r s ,
p r e f e r
a b l y
f o r m e d f r o m a c r y l i c a c i d ,
m e t h a c r y l i c
a c i d , m e t h y l
a c r y l a t e , e t h y l a c r y l a t e , m e t h y l m e t h a c r y l a t e a n d / o r e t h y l
m e t h a c r y l a t e ,
W i t h
a
t e r p o l y m e r o f
e t h y l a c r y l a t e , m e t h y l
m e t h a c r y l a t e a n d t r i m e t h y l a m m o n i o e t h y l m e t h a c r y l a t e
c h l o r i d e
( s o l d
u n d e r t h e t r a d e n a m e
E u d r a g i t ® R S , a v a i l a b l e
f r o m Rohm
&
a a s , P i s c a t a W a , N . J
p a r t i c u l a r l y
p r e f e r r e d .
C o m b i n a t i o n s o f d i f f e r e n t
c o a t i n g m a t e r i a l s
may a l s o b e
used t o c o a t a s i n g l e t a b l e t . P r e f e r r e d
polymers
a r e c e l l u l o s i c
p o l y m e r s s e l e c t e d f r o m
t h e
g r o u p c o n s i s t i n g
o f h y d r o x y p r o
p y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e , m e t h y l
c e l l u l o s e , e t h y l c e l l u l o s e ,
h y d r o x y e t h y l
c e l l u l o s e ,
a n d
m i x
t u r e s t h e r e o f , a n d a
p a r t i c u l a r l y
p r e f e r r e d c o a t i n g m a t e r i a l
c o m p r i s e s a m i x t u r e o f h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e a n d
e t h y l
c e l l u l o s e . T h e p r e f e r r e d W e i g h t r a t i o o f b u p r o p i o n
HCl
t o
membrane
c o a t i n g i s i n t h e r a n g e o f a p p r o x im a t e l y 6 : 1 t o
2 5 : 1 ,
p r e f e r a b l y i n t h e r a n g e o f
a p p r o x i m a t e l y
8 : 1
t o
1 8 : 1
a n d
most
p r e f e r a b l y a b o u t
1 0 : 1 .
T h e p h a r m a c e u t i c a l f o r m u l a t i o n t y p i c a l l y
W i l l
c o n t a i n
s i n g l e u n i t
d o s e s o f
1 0 0 mg
r
1 5 0 mg
f b u p r o p i o n
HCl
a n d
may c o n t a i n s i n g l e u n i t d o s e s i n t h e
r a n g e o f
50 mg o
200
mg.
T h e p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e
c a r r i e r
a s s i s t s
i n
s t a b i
l i Z a t i o n
a n d a l s o p r o v i d e s
f o r
s u s t a i n e d r e l e a s e . The c a r r i e r
may
b e a p o l y v i n y l a c e t a t e / p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e
m i x t u r e ,
a
hydrogenated
o i l ,
a c e l l u l o s e
polymer,
a
carbomer
o r
com
b i n a t i o n s
a n d
m i x t u r e s
t h e r e o f .
A u i t a b l e p o l y v i n y l a c e t a t e /
p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e m i x t u r e i s
K o l l i d o n ® ,
a v a i l a b l e
f r o m
BASF, Mount O l i v e ,
N . J . S u i t a b l e
h y d r o g e n a t e d
o i l s
i n c l u d e , b u t
a r e
n o t l i m i t e d t o ,
h y d r o g e n a t e d
v e g e t a b l e o i l ,
c o t t o n s e e d o i l ,
c a s t o r
o i l , c a n o l a o i l , p a l m o i l , p a l m k e r n e l
10
1 5
20
25
30
35
45
50
55
60
6 5
6
o i l a n d s o y b e a n
o i l .
S u i t a b l e
c e l l u l o s i c p o l y m e r s
i n c l u d e , b u t
a r e
n o t
l i m i t e d
t o ,
h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l
m e t h y l
c e l l u l o s e ,
m e t h y l c e l l u l o s e
a n d
e t h y l
c e l l u l o s e ,
a n d
a c r y l i c a c i d
p o l y m e r s
a n d
c o p o l y m e r s ,
p r e f e r a b l y
f o r m e d
f r o m a c r y l i c a c i d ,
m e t h a c r y l i c
a c i d , m e t h y l a c r y l a t e , e t h y l
a c r y l a t e ,
m e t h y l
m e t h a c r y l a t e
a n d / o r e t h y l m e t h a c r y l a t e ,
W i t h
h y d r o x y p r o p y l
c e l l u l o s e ,
m e t h y l
c e l l u l o s e , e t h y l c e l
l u l o s e a n d E u d r a g i t ®
p o l y m e r s
p a r t i c u l a r l y p r e f e r r e d . C a r
bomers
a r e h y d r o x y l a t e d
v i n y l i c p o l y m e r s r e f e r r e d
t o
a s
“ i n t e r p o l y m e r s , ” W h i c h a r e p r e p a r e d b y c r o s s l i n k i n g a
monoole?nic a c r y l i c a c i d
monomer
i t h
a p o l y a l k y l
e t h e r
o f
s u c r o s e . I n t e r p o l y m e r s o f t h i s t y p e a r e commercially
a v a i l a b l e ,
e . g . ,
u n d e r
t h e
t r a d e m a r k
Carbopol®
f r o m
t h e B . F .
G o o d r i c h
C h e m i c a l C o m p a n y .
A p a r t i c u l a r l y p r e f e r r e d p o l y
mer
i s a l i g h t l y
c r o s s l i n k e d
carboxypolymethylene
a s
m a y
b e o b t a i n e d c o m m e r c i a l l y u n d e r t h e t r a d e m a r k C a r b o p o l ®
9 1 0 .
The
c a r r i e r
i s
p r e s e n t
i n
a n
amount
e f f e c t i v e t o
p r o v i d e
a
s u s t a i n e d
r e l e a s e
p r o ? l e s u c h t h a t a p p r o x i m a t e l y 7 0 W t . o
80
W t .
f t h e b u p r o p i o n HCl
i s r e l e a s e d
f r o m t h e d o s a g e
form
W i t h i n a f o u r - h o ur p e r i o d
a n d W i l l
g e n e r a l l y make u p
1 5 W t . o 40 W t . f t h e
c o m p o s i t i o n .
I t i s
i m p o r t a n t
t o
m a i n t a i n t h e s u s t a i n e d
r e l e a s e p r o ? l e a s
t h e
i n c i d e n c e o f
s e i Z u r e s i s s i g n i ? c a n t l y d e c r e a s e d When s u s t a i n e d r e l e a s e
b u p r o p i o n HCL
o r m u l a t i o n s a r e a d m i n i s t e r e d
r a t h e r
t h a n
i m m e d i a t e
r e l e a s e f o r m u l a t i o n s . The c a r r i e r W i l l g e n e r a l l y
b e p r e s e n t i n t h e r a n g e o f a p p r o x i m a t e l y 1 5
W t .
o 40 W t .
f
t h e d o s a g e f o r m ,
p r e f e r a b l y
i n t h e
r a n g e o f a p p r o x i
m a t e l y 20
t .
o 30
t . n d
most p r e f e r a b l y i n t h e r a n g e
o f a p p r o x i m a t e l y
20
W t .
o
26
W t . .
As
d i s c u s s e d
e a r l i e r ,
b u p r o p i o n
HCl
i s
v e r y h y g r o s c o p ic
a n d
s u s c e p t i b l e
t o d e c o m p o s i t i o n .
The
i n c l u s i o n o f a c i d s
i n t o b u p r o p i o n HCL o r m u l a t i o n s h a s b e e n u s e d t o s t a b i l i Z e
t h e
a c t i v e
a g e n t ;
s e e U S . P a t . N o s . 5 , 5 4 1 , 2 3 1 , 5 , 7 6 3 , 4 9 3 ,
5 , 3 5 8 , 9 7 0 ,
and 5 , 7 3 1 , 0 0 0 t o R u f f
e t a l .
I t h a s
noW been
d i s c o v e r e d t h a t
t h e
u s e o f
l a r g e
s i Z e
b u p r o p i o n
HCl a r t i c l e s
i s a l s o
a n
e f f e c t i v e
method
o f
s t a b i l i Z i n g
t h e d r u g .
I n
a
p r e f e r r e d e m b o d i m e n t
o f
t h e
i n v e n t i o n , b u p r o p i o n
HCl
c r y s t a l s
h a v i n g
a p a r t i c l e s i Z e
i n
t h e r a n g e o f
a p p r o x i m a t e l y
75” t o 9 0 0 ;
a r e u s e d
t o
p r o v i d e a s t a b i l i Z e d
f o r m u l a t i o n .
B u p r o p i o n HCL a r t i c l e s i n
t h e r a n g e o f 1 5 0 ;
t o 800”
a r e
p a r t i c u l a r l y p r e f e r r e d a n d 3 0 0 ”
p a r t i c l e s a r e
o p t i m a l . T h e
l a r g e
s i Z e p a r t i c l e s may b e c o a t e d
o r
u n c o a t e d , a l t h o u g h
c o a t e d p a r t i c l e s a r e
p r e f e r r e d .
O p t i o n a l
c o m p o n e n t s p r e s e n t
i n t h e d o s a g e
f o r m s i n c l u d e ,
b u t a r e n o t l i m i t e d
t o ,
d i l u e n t s , b i n d e r s ,
l u b r i c a n t s ,
s u r f a c t a n t s ,
c o l o r i n g
a g e n t s , a n d
t h e l i k e .
D i l u e n t s , a l s o
t e r m e d “ ? l l e r s , ” a r e
t y p i c a l l y n e c e s s a r y t o
i n c r e a s e
t h e b u l k
o f
a
t a b l e t
s o
t h a t
a
p r a c t i c a l s i Z e i s p r o v i d e d
f o r
compres
s i o n . S u i t a b l e d i l u e n t s i n c l u d e , f o r e x a m p l e ,
d i c a l c i u m
p h o s
p h a t e
d i h y d r a t e ,
c a l c i u m s u l f a t e , l a c t o s e , c e l l u l o s e , k a o l i n ,
m a n n i t o l , s o d i u m c h l o r i d e ,
d r y
s t a r c h ,
h y d r o l y Z e d
s t a r c h e s ,
s i l i c o n
d i o x i d e , c o l l o i d a l s i l i c a , t i t a n i u m o x i d e , a l u m i n a ,
t a l c ,
m i c r o c r y s t a l l i n e
c e l l u l o s e , a n d p o W d e r e d
s u g a r .
P r e
f e r r e d
d i l u e n t s h e r e i n a r e l a c t o s e ( e . g . , l a c t o s e a n h y d r o u s
o b t a i n e d
a s
Pharmatose®
DCL
from
DMV
n t e r n a t i o n a l
P h a r m a , V e g he d , N e t h e r l a n d s ) ,
c o l l o i d a l s i l i c a
( e . g . ,
C a b
O - S i l ® , o b t a i n e d f r o m C a b o t
C o r p o r a t i o n ,
B o s t o n
M a s s . ) ,
and
t a l c . B i n d e r s
a r e used t o i m p a r t c o h e s i v e
q u a l i t i e s t o
a
t a b l e t
f o r m u l a t i o n ,
and
t h u s e n s u r e
t h a t a t a b l e t remains
i n t a c t
a f t e r c o m p r e s s i o n .
S u i t a b l e
b i n d e r
m a t e r i a l s i n c l u d e ,
-
8/19/2019 Bupropion 1
5/8
US
6 , 3 0 6 , 4 3 6
B1
7
b u t a r e n o t l i m i t e d
t o , s t a r c h
( i n c l u d i n g c o r n
s t a r c h and
p r e g e l a t i n Z e d
s t a r c h ) , g e l a t i n , s u g a r s ( i n c l u d i n g s u c r o s e ,
g l u c o s e ,
d e x t r o s e , l a c t o s e a n d s o r b i t o l ) , p o l y e t h y l e n e g l y c o l ,
W a x e s ,
n a t u r a l
a n d
s y n t h e t i c g u m s , e . g . ,
a c a c i a ,
t r a g a c a n t h ,
s o d i u m a l g i n a t e , c e l l u l o s e s , a n d
V e e g u m ,
a n d
s y n t h e t i c
p o l y m e r s
s u c h
a s
p o l y m e t h a c r y l a t e s
a n d p o l y v i n y l p y r r o l i
d o n e . L u b r i c a n t s a r e used t o f a c i l i t a t e t a b l e t m a n u f a c t u r e ;
e x a m p l e s o f s u i t a b l e
l u b r i c a n t s i n c l u d e , f o r
e x a m p l e ,
mag
n e s i u m s t e a r a t e ,
c a l c i u m s t e a r a t e ,
s t e a r i c a c i d , g l y c e r y l
b e h e n a t e ,
a n d p o l y e t h y l e n e g l y c o l , a n d a r e p r e f e r a b l y
p r e s e n t
a t no more
t h a n approximately
1 W t . e l a t i v e
t o
t a b l e t
W e i g h t . A r e f e r r e d l u b r i c a n t h e r e i n
i s
m a g n e s i u m
s t e a r a t e . S u r f a c t a n t s may
b e
a n i o n i c , c a t i o n i c , a m p h o t e r i c o r
n o n i o n i c
s u r f a c e a c t i v e a g e n t s , W i t h
a n i o n i c
s u r f a c t a n t s
p r e f e r r e d .
S u i t a b l e
a n i o n i c
s u r f a c t a n t s
i n c l u d e , b u t a r e , n o t
l i m i t e d
t o ,
t h o s e c o n t a i n i n g c a r b o x y l a t e , s u l f o n a t e a n d s u l
f a t e i o n s a s s o c i a t e d W i t h
c a t i o n s
s u c h a s s o d i u m , p o t a s s i u m
a n d
ammonium
i o n s .
P a r t i c u l a r l y
p r e f e r r e d
s u r f a c t a n t s
i n c l u d e , b u t a r e n o t l i m i t e d t o :
l o n g
a l k y l
c h a i n
s u l f o n a t e s
a n d
a l k y l
a r y l
s u l f o n a t e s
s u c h
a s
s o d i u m
d o d e c y l b e n Z e n e
s u l f o n a t e ; d i a l k y l s o d i u m s u l f o s u c c i n a t e s , s u c h a s s o d i u m
b i s - ( 2 - e t h y l h e x y l ) - s u l f o s u c c i n a t e ;
a n d
a l k y l
s u l f a t e s
s u c h a s
s o d i u m
l a u r y l
s u l f a t e . I f
d e s i r e d , t h e p r e s e n t
c o m p o s i t i o n s
may
a l s o c o n t a i n
minor amounts
o f n o n t o x i c
a u x i l i a r y
s u b s t a n c e s such a s W e t t i n g
o r
emulsifying a g e n t s ,
p r e s e r v a t i v e s , a n d t h e l i k e . G e n e r a l l y ,
a l t h o u g h
n o t
n e c e s s a r i l y , t h e a f o r e m e n t i o n e d
a d d i t i v e s
a r e
i n c o r p o r a t e d
i n t o
t h e
body o f t h e
t a b l e t
r a t h e r t h a n i n t o t h e p a r t i c l e
c o a t i n g
f o r m u l a t i o n .
I t may be
d e s i r a b l e
t o include one
o r
more
a d d i t i o n a l
a c t i v e
a g e n t s
i n
t h e
d o s a g e f o r m s
h e r e i n .
T h e s e
a c t i v e
a g e n t s
may p o t e n t i a t e c e r t a i n e f f e c t s o f b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e ,
o r v i c e v e r s a . The v a r i o u s a c t i v e a g e n t s may e p r e s e n t
a s
an
a d m i x t u r e i n
a
t a b l e t , o r
t h e
a g e n t s may b e p h y s i c a l l y
s e g r e g a t e d
a s
i n
a
b i l a y e r t a b l e t
P a r t i c u l a r l y
p r e f e r r e d a d d i
t i o n a l
a c t i v e
a g e n t s , i . e . ,
a c t i v e
a g e n t s f o r c o - a d m i n i s t r a t i o n
W i t h b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e , i n c l u d e , b u t a r e n o t
l i m i t e d
t o , v e n l a f a x i n e , n a l o x o n e , n a l t r e x o n e ,
l o r a Z e p a m ,
d i a Z e p a m ,
c h l o r d i a Z e p o x i d e H C l , b r o m a Z e p a m , c h l o r d i a Z e p o x i d e ,
c l o r a Z e p a t e , m e d a Z e p a m , o x a Z e p a m ,
p r a Z e p a m a n d
c a f f e i n e .
The a d d i t i o n a l
a c t i v e
a g e n t s
may
be i n
t h e
form o f a
p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e
s a l t ,
e s t e r , a m i d e ,
p r o d r u g
o r
o t h e r
d e r i v a t i v e
o r a n a l o g ,
i n c l u d i n g
a c t i v e
a g e n t s
modi?ed
by
appending one o r more a p p r o p r i a t e f u n c t i o n a l i t i e s t o
e n h a n c e
s e l e c t e d
b i o l o g i c a l
p r o p e r t i e s . S u c h
m o d i ? c a t i o n s
a r e
knoWn
i n
t h e a r t
a n d / o r a r e d e s c r i b e d
i n t h e
p e r t i n e n t
t e x t s and l i t e r a t u r e .
The
s t a b i l i Z e d
b u p r o p i o n t a b l e t s o f t h e i n v e n t i o n may b e
m a n u f a c t u r e d
u s i n g s t a n d a r d
t a b l e t
p r o c e s s i n g
p r o c e d u r e s
a n d
e q u i p m e n t .
Such
p r o c e d u r e s
a r e knoWn
o t h o s e
s k i l l e d
i n
t h e a r t a n d d e s c r i b e d
i n
t h e p e r t i n e n t
t e x t s ,
e . g . , i n
R e m i n g t o n . " T h e S c i e n c e a n d P r a c t i c e o f P h a r m a c y ,
N i n e
t e e n t h E a ' .
( E a s t o n , P a . : Mack
P u b l i s h i n g C o m p a n y ,
1 9 9 5 ) .
s u p r a .
A
r e f e r r e d
m e t h o d
f o r
m a n u f a c t u r i n g t h e
d o s a g e
f o r m i s
t o ? r s t c o a t
t h e
b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e p a r t i c l e s
W i t h
t h e
membrane
c o a t i n g
a n d
t h e n
f o r m
t h e
t a b l e t
by
i r e c t
c o m p r e s s i o n o f
t h e
c o a t e d
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
a n d t h e
c a r r i e r , a l o n e o r i n c o m b i n a t i o n W i t h d i l u e n t s , b i n d e r s ,
l u b r ic a n t s , d i s in t e g r a t e s ,
c o l o r a n t s
o r t h e l i k e . A s
a n
a l t e r
n a t i v e
t o
d i r e c t
c o m p r e s s i o n ,
t h e s t a b i l i Z e d f o r m u l a t i o n can
a l s o
b e p r e p a r e d u s i n g
a
W e t - g r a n u l a t i o n p r o c e s s . T h e t a b l e t
1 5
25
35
45
55
6 5
8
may
a l s o b e
molded r a t h e r t h a n
c o m p r e s s e d ; h o W e v e r , i t
i s
p r e f e r r e d
t h a t
t h e
c o a t e d b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e c o r e b e
m a n u f a c t u r e d u s i n g c o m p r e s s i o n r a t h e r
t h a n m o l d i n g .
A l t e r n a t i v e l y , a d r u g / c a r r i e r
c o r e
i s
p r e p a r e d
a n d a
c o a t i n g
c o m p o s i t i o n t h e n
a p p l i e d
u s i n g a
c o a t i n g p a n ,
a n a i r l e s s
s p r a y
t e c h n i q u e ,
? u i d i Z e d
b e d
c o a t i n g
e q u i p m e n t ,
o r
t h e
l i k e .
The
p h a r m a c e u t i c a l
c o m p o s i t i o n s d i s c l o s e d h e r e i n c o n
t a i n
a t
l e a s t a b o u t 8 0 o f
t h e
d r u g a f t e r
t h r e e months
When
s t o r e d a t a b o u t 4 0 ° C . a n d 7 5 e l a t i v e
h u m i d i t y
i f t h e d r u g
p a r t i c l e s a r e
u n c o a t e d .
When t h e p h a r m a c e u t i c a l
c o m p o s i
t i o n
c o n t a i n s
c o a t e d
b u p r o p i o n
H C l ,
a t l e a s t a b o u t 9 0
r e m a i n s a f t e r t h r e e
months
s t o r a g e a t a b o u t
4 0 °
C . a n d 7 5
r e l a t i v e
h u m i d i t y .
U T I L I T Y :
The n o v e l d o s a g e f o r m s a r e t o b e
a d m i n i s t e r e d
o r a l l y t o
a mammalian i n d i v id u a l a n d , i n a c c o r d a n c e W i t h t h e p r e s e n t
i n v e n t i o n , a r e u s e d
t o
a d m i n i s t e r
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
t o
t r e a t
a n y
d i s o r d e r ,
c o n d i t i o n o r d is e a s e
f o r
Which
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
i s
g e n e r a l l y
i n d i c a t e d . S u c h d i s o r d e r s ,
c o n
d i t i o n s
a n d
d i s e a s e s
i n c l u d e , f o r
e x a m p l e , d e p r e s s i o n ,
a t t e n t i o n - d e ? c i t d i s o r d e r (ADD), a t t e n t i o n - d e ? c i t /
h y p e r a c t i v i t y d i s o r d e r ( A D H D ) , n a r c o l e p s y , p e r i o d i c
l i m b
m o v e m e n t
d i s o r d e r ,
n a i l - b i t i n g , n i c o t i n e a d d i c t i o n , m i g r a i n e
h e a d a c h e ,
d r u g d e p e n d e n c y , t a r d i v e d y s k i n e s i a , m i n i m a l
b r a i n d y s f u n c t i o n ( M B D ) , h i g h c h o l e s t e r o l , a n d
p s y c h o
s e x u a l d y s f u n c t i o n s .
F o r a d m i n is t r a t i o n o f b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e t o t r e a t
d e p r e s s i o n ,
t h e t y p i c a l d a i l y d o s e i s
i n
t h e
r a n g e o f a p p r o x i
m a t e l y
100 mg
o
450 mg,
p r e f e r a b l y
200 mg
o
300
mg.
When
u s e d
a s a n a i d i n smoking c e s s a t i o n , t h e t y p i c a l d a i l y
d o s e
i s
i n t h e r a n g e o f a p p r o x i m a t e l y 1 5 0 mg o
300
mg,
p r e f e r a b l y 3 0 0 m g . T h e p r e f e r r e d
d o s a g e
r e g i m e n
i s
1 5 0 m g ,
t W i c e d a i l y f o r s m o k i n g c e s s a t i o n o r d e p r e s s i o n . H o W e v e r ,
t h e e x a c t
d o s a g e
r e g i m e n
W i l l depend
on
a number o f
f a c t o r s ,
i n c l u d i n g
a g e ,
t h e g e n e r a l c o n d it i o n
o f
t h e
p a t i e n t ,
t h e p a r t i c u l a r
c o n d i t i o n
o r d i s o r d e r b e i n g t r e a t e d , t h e
s e v e r
i t y o f t h e p a t i e n t ’ s
c o n d i t i o n
o r d i s o r d e r ,
a n d
t h e
l i k e .
I t
i s t o b e
u n d e r s t o o d
t h a t W h i l e
t h e i n v e n t i o n h a s been
d e s c r i b e d
i n
c o n j u n c t i o n
W i t h t h e
p r e f e r r e d s p e c i ? c
e m b o d i
ments
t h e r e o f , t h a t t h e d e s c r i p t i o n above a s W e l l a s
t h e
examples
Which f o l l o W a r e i n t e n d e d t o i l l u s t r a t e and n o t
l i m i t
t h e
s c o p e o f
t h e i n v e n t i o n .
O t h e r
a s p e c t s , a d v a n t a g e s
a n d m o d i ? c a t i o n s
W i t h i n
t h e s c o p e
o f
t h e
i n v e n t i o n W i l l b e
a p p a r e n t t o
t h o s e s k i l l e d in t h e a r t
t o
Which t h e
i n v e n t i o n
p e r t a i n s .
A l l
p a t e n t s ,
p a t e n t
a p p l i c a t i o n s , a n d
p u b l i c a t i o n s men
t i o n e d h e r e i n ,
b o t h
s u p r a a n d i n f r a , a r e
h e r e b y
i n c o r p o r a t e d
b y r e f e r e n c e .
EXPERIMENTAL:
T h e
p r a c t i c e o f t h e
p r e s e n t
i n v e n t i o n W i l l
e m p l o y ,
u n l e s s
o t h e r W i s e i n d i c a t e d , c o n v e n t i o n a l t e c h n iq ue s o f p h a r m a c e u
t i c a l f o r m u l a t i o n ,
m e d i c i n a l
c h e m i s t r y , b i o l o g i c a l
t e s t i n g ,
and t h e l i k e , Which a r e W i t h i n t h e s k i l l o f t h e a r t . Such
t e c h n i q u e s a r e e x p l a i n e d
f u l l y
i n t h e l i t e r a t u r e . P r e p a r a t i o n
o f v a r i o us t y p e s o f p h a r m a c e u t i c a l f o r m u l a t i o n s a r e
d e s c r i b e d ,
f o r e x a m p l e , i n L i e b e r m a n
e t a l .
a n d A n s e l
e t a l . ,
c i t e d
p r e v i o u s l y .
G i b a l d i
a n d
P e r r i e r ,
P h a r m a c o k i n e t i c s
( M a r c e l D e k k e r , 1 9 8 2 ) ,
p r o v i d e
a
d e s c r i p t i o n
o f
t h e b i o l o g i
c a l t e s t i n g
p r o c e d u r e s
u s e f u l
t o
d o s a g e f o r m s s u c h a s
t h o s e
d e s c r i b e d
a n d
c l a i m e d
h e r e i n .
I n t h e f o l l o W i n g e x a m p l e , e f f o r t s h a v e
b e e n made
t o
e n s u r e
a c c u r a c y W i t h
r e s p e c t
t o numbers used ( e . g . ,
-
8/19/2019 Bupropion 1
6/8
US
6 , 3 0 6 , 4 3 6
B1
a m o u n t s , t e m p e r a t u r e , e t c . ) b u t
some e x p e r i m e n t a l e r r o r
a n d
d e v i a t i o n s h o u l d
be
accounted f o r .
Unless
i n d i c a t e d
o t h e r W i s e , t e m p e r a t u r e i s i n d e g r e e s
C
a n d p r e s s u r e i s a t o r
n e a r a t m o s p h e r i c . A l l r e a g e n t s
Were o b t a i n e d
c o m m e r c i a l l y
u n l e s s o t h e r W i s e i n d i c a t e d .
A l s o ,
i n
t h e s e
e x a m p l e s , u n l e s s
o t h e r W i s e
s t a t e d ,
t h e
a b b r e v i a t i o n s
a n d
t e r m s
e m p l o y e d
h a v e
t h e i r g e n e r a l l y
a c c e p t e d m e a n i n g s .
A b b r e v i a t i o n s
and t r a d e n a m e s a r e
a s
f o l l o W s ( n o t e t h a t
s u p p l i e r s
o f
e a c h
m a t e r i a l
a r e
i n d i c a t e d a s
W e l l ) :
C a b - O - S i l ® = c o l l o i d a l s i l i c a ( C a b o t
C o r p o r a t i o n , B o s t o n
M a s s . ) ;
E C = e t h y l
c e l l u l o s e ;
H P C = h y d r o x y l p r o p y l c e l l u l o s e ;
K o l l i d o n ® S R = p o l y v i n y l
a c e t a t e / p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e
( B A S F ,
M o u n t
O l i v e ,
N . J . ) ;
M e t h o c e l ®
A 4 M = m e t h y l c e l l u l o s e (DoW C h e m i c a l ,
M i d l a n d ,
M i c h . ) ;
Pharmatose® DCL
2 1 = l a c t o s e
(DMV I n t e r n a t i o n a l
P h a r m a , V e g he d ,
N e t h e r l a n d s ) ;
a n d
S t e r o t e x ® H M = h y d r o g e n a t e d s o y b e a n o i l
( A b i t e c
C o r p o r a t i o n , C o l u m b u s ,
O h i o . ) .
A l l
p a t e n t s ,
p a t e n t
a p p l i c a t i o n s ,
j o u r n a l a r t i c l e s
a n d
o t h e r
r e f e r e n c e s
m e n t i o n e d
h e r e i n a r e i n c o r p o r a t e d by
r e f e r e n c e
i n
t h e i r e n t i r e t i e s .
EXAMPLES
1—4
BUPROPION HCL100 mg FORMULATIONS
The f o l l o W i n g
b u p r o p i o n
HCL o r m u l a t i o n s W e r e p r e
p a r e d b y b l e n d i n g t h e i n g r e d i e n t s a n d c o m p r e s s i n g t h e m t o
f orm a t a b l e t .
TABLE
1 0 0 mg B u p r o p i o n
HCl
F o r m u l a t i o n s
Exam l e Num ber e i
ht
m
e r
T a b l e t
I n g r e d i e n t 1
2 3 4
Bupropion
HCl 110.00 110.00 110.00
—
( c o a t e d
W i t h
HPC
& E C ) *
Bupropion HCl
(uncoated)
— — — 100.00
HP 70 00
Methocel
® A4M 15.00 — — —
Pharmatose
®
DCL 1 1 2 1 . 3 0 1 2 1 . 3 0 1 1 6 . 1 0 121.30
T a l c 2 7 . 0 0 2 7 . 0 0 2 5 . 0 0 2 7 . 0 0
Magnesium S t e a r a t e 0 . 7 0 0 . 7 0 0 . 7 0 0 . 7 0
Kollidon
®
SR
— 8 5 . 0 0 — 8 5 . 0 0
Sterotex
®HM
— —
70.00
—
Cab-O-Sil
® 0.20
T o t a l Weight
3 4 4 . 0 0 3 4 4 . 0 0 3 2 2 . 0 0 3 3 4 . 0 0
* C o a t i n g i s 5 t . HPC, 5 t .
E C .
EXAMPLE
DISSOLUTION
PROFILES OF BUPROPION
H C l 100 mg
FORMULATIONS
T h e
b u p r o p i o n
HCl
f o r m u l a t i o n s
d e t a i l e d
i n E x a m p l e s
1—4 and a 100 mg ellbutrin® SR a b l e t Were each p l a c e d
i n
900 ml o f
W a t e r
and s t i r r e d
W i t h
a
p a d d l e
a t 50
r p m .
The
d i s s o l u t i o n p r o ? l e s o f
e a c h
f o r m u l a t i o n
a r e
p r e s e n t e d
i n
T a b l e 2 .
10
1 5
20
25
30
35
40
45
50
55
60
6 5
1 0
TABLE 2
F o r m u l a t i o n
D i s s o l u t io n P r o ? l e s
Sample P e r c e n t
B u p r o p i o n
HCl D i s s o l v e d
Time 1 2 3 4
0 . 5 hour
1 8 24
36 48
1
hour
32 39
48
6 9
2 hour 54 55 67 99
3 hour 6 8 67 79 101
4 hour 78 76 87 101
6 hour
9 1 8 7
9 7 101
8 hour
94
91 99 101
*
Lot No.
646 241
EXAMPLE
STABILITY OF BUPROPION
H C l
100 mg
FORMULATIONS
The
b u p r o p i o n HCl
f o r m u l a t i o n s o f
Examples 1 — 4 W e r e
c o a t e d With a s o l v e n t s e a l c o a t
and
a s o l v e n t / W a t e r c o l o r
c o a t . The s e a l c o a t ,
h y d r o x y p r o p y l
c e l l u l o s e , r e s u l t e d
i n
a
2
( W / W )
W e i g h t g a i n
a n d
t h e c o l o r c o a t ,
O p a d r y B l u e
Y S - 1 - 1 0 6 9 9 , r e s u l t e d i n a
3 (W/W) W e i g h t
g a i n .
T h e a s s a y
p e r c e n t a g e r e s u l t s o f t h e s t a b i l i t y s a m p l e s a r e p r e s e n t e d i n
T a b l e
3 .
TABLE
S t a b i l i t y
o f
1 0 0
mg
B u p r o p i o n
HCl F o r m u l a t i o n s
E x a m p l e N u m b e r /
B u p r o p i o n HCl
P r e s e n t
D u r a t i o n and C o n d i t i o n s 1
2
3
4
C o a t e d
T a b l e t
( P a c k a g e d
i n HDPE
B o t t l e s W i t h
I n d u c t i o n S e a l i n g )
1 month a t 9 8 . 8 9 7 . 6 9 9 . 3 9 5 . 7
4 0 °
C./75 RH
2 months a t
94.7 93.6 96.0 97.6
4 0 °
C./75
RH
3 months
a t
93.6 91.8 96.1 95.4
4 0 °
C./75
RH
* RT = Room emperature
** RH Relative Humidity
What i s c l a i m e d
i s :
1 . A p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n
f o r
o r a l
a d m i n i s t r a t i o n ,
c o m p r i s i n g a
s o l i d
d o s a g e f o r m t h a t
i s
f r e e o f a d d e d a c i d
a n d
c o n t a i n s
a t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e amount o f p a r t i c u l a t e ,
c r y s t a l l i n e b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e
a s
a n
a c t i v e
a g e n t
a n d a
p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e
c a r r i e r t h a t
p r o v i d e s f o r s u s
t a i n e d
r e l e a s e
o f
t h e a c t i v e a g e n t f r o m t h e
d o s a g e f o r m ,
W h e r e i n t h e c o m p o s i t i o n c o n t a i n s a t l e a s t
a b o u t
80 W t .
f
u n d e g r a d e d b u p r o p io n
h y d r o c h l o r i d e
a f t e r
s t o r a g e
f o r t h r e e
months
a t
a b o u t 4 0 ° C . a n d 7 5 r e l a t i v e
h u m i d i t y .
2 . T h e c o m p o s i t i o n o f c l a i m 1 , W h e r e i n t h e d o s a g e
f o r m
c o m p r i s e s a c o m p r e s s e d t a b l e t .
3 .
T h e
c o m p o s i t i o n o f
c l a i m
1 , W h e r e i n
t h e
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e h a s a p a r t i c l e s i Z e i n t h e r a n g e o f a p p r o x i
m a t e l y
7 5 ;
t o
9 0 0 g .
4 .
T h e c o m p o s i t i o n
o f
c l a i m 3 ,
W h e r e i n t h e b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e h a s a
p a r t i c l e s i Z e
i n t h e r a n g e o f a p p r o x i
m a t e l y
1 5 0 p
t o
8 0 0 g .
5 .
T h e
c o m p o s i t i o n o f
c l a i m
1 , W h e r e i n
t h e
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
i s c o a t e d
W i t h
a
membrane c o a t i n g
m a t e r i a l .
-
8/19/2019 Bupropion 1
7/8
US
6 , 3 0 6 , 4 3 6
B1
1 1
6 . The c o m p o s i t i o n
o f c l a i m 5 ,
w h e r e i n
t h e
membrane
c o a t i n g
m a t e r i a l i s e f f e c t i v e
t o p r o v i d e
a
s u s t a i n e d
r e l e a s e
p r o ? l e W h e r e i n
a p p r o x i m a t e l y 70 W t .
o
80 W t .
f
t h e
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
i s
r e l e a s e d
f r o m t h e d o s a g e f o r m
W i t h i n a f o u r - h o u r p e r i o d .
7 .
The c o m p o s i t i o n o f
c l a i m 6 ,
W h e r e i n
t h e
membrane
c o a t i n g
m a t e r i a l
c o m p r i s e s
a c e l l u l o s i c
p o l y m e r .
8 .
The c o m p o s i t i o n o f
c l a i m
7 , W h e r e i n
t h e c e l l u l o s i c
p o l y m e r i s s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g o f
h y d r o x
y p r o p y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l
m e t h y l c e l l u l o s e ,
m e t h y l
c e l l u l o s e , e t h y l c e l l u l o s e , h y d r o x y e t h y l c e l l u l o s e , a n d m i x
t u r e s t h e r e o f .
9 . The c o m p o s i t i o n o f c l a i m 8 , W h e r e i n
t h e
membrane
c o a t i n g
m a t e r i a l c o m p r i s e s a m i x t u r e
o f
h y d r o x y p r o p y l
c e l l u l o s e a n d e t h y l
c e l l u l o s e .
1 0 . T h e
c o m p o s i t i o n
o f c l a i m
3 ,
W h e r e i n t h e
W e i g h t
r a t i o
o f b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e t o membrane c o a t i n g
m a t e r i a l i s
i n
t h e
r a n g e o f a p p r o x i m a t e l y
6 : 1
t o
2 5 : 1 .
1 1 . T h e c o m p o s i t i o n o f c l a i m 1 0 , W h e r e i n t h e W e i g h t r a t i o
o f b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e t o membrane
c o a t i n g
m a t e r i a l
i s
i n t h e r a n g e o f a p p r o x i m a t e l y
8 : 1
t o 1 8 : 1 .
1 2 .
T h e c o m p o s i t i o n
o f c l a i m 1 1 , W h e r e i n t h e W e i g h t r a t i o
o f b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e t o
membrane c o a t i n g
m a t e r i a l i s
a p p r o x i m a t e l y 1 0 : 1 .
1 3 .
The c o m p o s i t i o n o f
c l a i m
1 ,
W h e r e i n
t h e c a r r i e r
r e p r e s e n t s i n t h e r a n g e
o f
a p p r o x i m a t e l y
1 5
W t . o 40 W t .
f
t h e
d o s a g e
f o r m .
1 4 . The
c o m p o s i t i o n
o f c l a i m 1 ,
W h e r e i n
t h e
c a r r i e r
i s
s e l e c t e d
f r o m
t h e g r o u p c o n s i s t i n g o f ( a )
a
m i x t u r e o f
p o l y v i n y l
a c e t a t e
a n d p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e , ( b )
a
h y d r o g e
n a t e d
o i l ,
( c )
a
c a r b o m e r ,
( d )
h y d r o x y p r o p y l
c e l l u l o s e ,
( e )
m e t h y l c e l l u l o s e ,
e t h y l
c e l l u l o s e ,
( g ) a c r y l i c a c i d p o l y
mers and copolymers, o r a combination t h e r e o f .
1 5 . T h e
c o m p o s i t i o n
o f c l a i m
1 4 ,
W h e r e i n
t h e c a r r i e r
c o m p r i s e s a
m i x t u r e o f
p o l y v i n y l
a c e t a t e
a n d p o l y v i n y l
p y r r o l i d o n e .
1 6 . T h e c o m p o s i t i o n o f c l a i m
1 5 ,
W h e r e i n
t h e
c a r r i e r
c o m p r i s e s a
m i x t u r e o f a p p r o x i m a t e l y 8 0 W t . o l y v i n y l
a c e t a t e , 1 9 W t .
o l y v i n y l p y r r o l i d o n e ,
0 . 8
W t .
sodium
l a u r y l s u l f a t e
a n d
0.2 c o l l o i d a l s i l i c a .
1 7 . T h e
c o m p o s i t i o n
o f c l a i m
1 4 ,
W h e r e i n
t h e
c a r r i e r
c o m p r i s e s
a h y d r o g e n a t e d
o i l .
1 8 .
T h e c o m p o s i t i o n o f c l a i m 1 7 ,
W h e r e i n t h e h y d r o g e
n a t e d
o i l
i s s e l e c t e d f r o m
t h e
g r o u p c o n s i s t i n g o f h y d r o g e
n a t e d v e g e t a bl e
o i l ,
c o t t o n s e e d
o i l , c a s t o r o i l , c a n o l a o i l ,
p a l m o i l , p a l m k e r n e l o i l , s o y b e a n o i l , a n d m i x t u r e s t h e r e o f .
1 9 . A p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n f o r o r a l a d m i n i s t r a t i o n ,
c o m p r i s i n g a s o l i d d o s a g e f o r m t h a t i s f r e e
o f
a d d e d a c i d a n d
c o n t a i n s
a t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e amount
o f
p a r t i c u l a t e ,
c r y s t a l l i n e b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
a s
a n
a c t i v e
a g e n t
a n d a
p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e c a r r i e r t h a t p r o v i d e s
f o r
s u s
t a i n e d r e l e a s e o f
t h e a c t i v e
a g e n t f r o m
t h e
d o s a g e
f o r m ,
W h e r e i n t h e
c o m p o s i t i o n
c o n t a i n s a t l e a s t a b o u t 80
W t .
f
u n d e g r a d e d bu p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
a f t e r
s t o r a g e f o r
t h r e e
months a t a b o u t
4 0 °
C .
a n d 7 5
r e l a t i v e h u m i d i t y a n d t h e
c a r r i e r
i s
c o m p r i s e d
o f
h y d r o g e n a t e d s o y b e a n o i l .
2 0 . A p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n f o r
o r a l
a d m i n i s t r a t i o n ,
c o m p r i s i n g a
s o l i d
d o s a g e f o r m t h a t
i s
f r e e
o f
a d d e d
a c i d a n d
c o n t a i n s
a t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e amount o f p a r t i c u l a t e ,
c r y s t a l l i n e b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
a s
a n a c t i v e a g e n t a n d a
p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e
c a r r i e r t h a t
p r o v i d e s f o r s u s
10
1 5
20
25
30
35
45
55
60
6 5
1 2
t a i n e d r e l e a s e
o f
t h e a c t i v e a g e n t f r o m t h e
d o s a g e f o r m ,
W h e r e i n
t h e
c o m p o s i t i o n c o n t a i n s
a t
l e a s t a b o u t
80 W t .
f
u n d e g r a d e d
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e a f t e r
s t o r a g e
f o r t h r e e
months
a t a b o u t 4 0 ° C . a n d 7 5
r e l a t i v e
h u m i d i t y
a n d
t h e
c a r r i e r
i s comprised o f a c a r b o m e r .
2 1 . T h e c o m p o s i t i o n o f c l a i m
1 , W h e r e i n t h e
t h e r a p e u t i
c a l l y e f f e c t i v e
amount
o f b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e i s a
u n i t
d o s a g e .
2 2 . T h e c o m p o s i t i o n o f
c l a i m
2 1 ,
W h e r e i n
t h e
t h e r a p e u
t i c a l l y e f f e c t i v e
amount
i s a p p r o x i m a t e l y 1 0 0 m g .
2 3 .
T h e c o m p o s i t i o n
o f
c l a i m
2 1 , W h e r e i n t h e
t h e r a p e u
t i c a l l y e f f e c t i v e a m o u n t i s a p p r o x i m a t e l y 1 5 0
m g .
2 4 . A s u s t a i n e d r e l e a s e b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
c o m p o s i t i o n , c o m p r i s i n g
a c o m p r e s s e d t a b l e t t h a t i s
f r e e o f
added
a c i d a n d
c o n t a i n s :
a p p r o x i m a t e l y
1 0 0
mg
t o 1 5 0
mg
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o
r i d e
c r y s t a l s
h a v i n g
a
p a r t i c l e
s i Z e i n t h e r a n g e o f
a p p r o x i m a t e l y 1 5 0 ; t o 8 0 0 p ,
s a i d
c r y s t a l s c o a t e d W i t h
a c e l l u l o s i c p o l y m e r
s e l e c t e d f r o m
t h e g r o u p
c o n s i s t i n g
o f
h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l
m e t h y l c e l l u l o s e , m e t h y l
c e l l u l o s e ,
e t h y l
c e l l u l o s e ,
h y d r o x y e t h y l
c e l l u l o s e a n d
m i x t u r e s
t h e r e o f , W h e r e i n
t h e W e i g h t
r a t i o
o f b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e t o
c e l l u
l o s i c p o l y m e r i s i n t h e r a n g e o f a p p r o x i m a t e l y 8 : 1 t o
1 8 : 1 ;
a n d
a
p h a r m a c e u t i c a l l y
a c c e p t a b l e c a r r i e r
e f f e c t i v e
t o p r o v i d e
s u s t a i n e d
r e l e a s e o f t h e
b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e s u c h
t h a t a p p r o x i m a t e l y
7 0
t o 9 0
o f
t h e
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e i s
r e l e a s e d
f r o m t h e t a b l e t
W i t h i n
f o u r
h o u r s
o f
o r a l
a d m i n i s t r a t i o n ,
W h e r e i n t h e c a r r i e r i s
s e l e c t e d
f r o m
t h e
g r o u p
c o n s i s t i n g
o f
( a )
a
m i x t u r e
o f
p o l y v i n y l
a c e t a t e a n d
p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e ,
( b )
a
h y d r o g e n a t e d o i l ,
( c )
a
c a r b o m e r ,
( d ) h y d r o x y p r o p y l
c e l l u l o s e ,
( e )
m e t h y l c e l l u l o s e ,
e t h y l
c e l l u l o s e ,
( g )
a c r y l i c a c i d
p o l y m e r s a n d c o p o l y m e r s , a n d m i x t u r e s
t h e r e o f ,
W h e r e i n t h e
c o m p o s i t i o n c o n t a i n s
a t l e a s t a b o u t 9 0 W t .
o f u n d e g r a d e d b up r o p i o n h y d r o c h l o r i d e a f t e r
s t o r a g e
f o r
t h r e e months
a t a b o u t 4 0 °
C .
a n d
7 5
r e l a t i v e
h u m i d i t y .
2 5 . A e t h o d f o r p r e p a r i n g a s t a b i l i Z e d b u p r o p io n h y d r o
c h l o r i d e
c o m p o s i t i o n f o r o r a l a d m i n i s t r a t i o n
W i t h o u t a d d i
t i o n
o f a c i d ,
c o m p r i s i n g
a d m i x i n g p a r t i c u l a t e ,
c r y s t a l l i n e
b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e W i t h a p h a r m a c e u t i c a l l y
a c c e p t
a b l e
c a r r i e r
s e l e c t e d
f r o m t h e g r o u p
c o n s i s t i n g o f
( a ) a
m i x t u r e
o f p o l y v i n y l
a c e t a t e
a n d p o l y v i n y l
p y r r o l i d o n e ,
( b )
a
h y d r o g e n a t e d o i l , ( c )
a
c a r b o m e r , ( d ) h y d r o x y p r o p y l
c e l l u l o s e ,
( e )
m e t h y l c e l l u l o s e ,
e t h y l
c e l l u l o s e , ( g ) a c r y l i c
a c i d
p o l y m e r s a n d c o p o l y m e r s ,
a n d
m i x t u r e s t h e r e o f ,
a n d
c o m p r e s s i n g t h e a d m i x t u r e
s o
formed i n t o a
t a b l e t ,
W h e r e i n
t h e
c o m p o s i t i o n c o n t a i n s
a t
l e a s t
a b o u t 80 W t .
f
unde
g r a d e d
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e a f t e r s t o r a g e f o r
t h r e e
months a t
a b o u t
4 0 °
C .
a n d
7 5 r e l a t i v e h u m i d i t y .
2 6 .
T h e method
o f
c l a i m
2 5 ,
W h e r e i n
t h e
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e
h a s
a p a r t i c l e s i Z e
i n t h e r a n g e o f a p p r o x i
m a t e l y 7 5 ; t o 9 0 0 g .
2 7 .
T h e
c o m p o s i t i o n
o f
c l a i m
2 6 ,
W h e r e i n
t h e
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e h a s a p a r t i c l e s i Z e i n t h e r a n g e o f a p p r o x i
m a t e l y
1 5 0 ;
t o
8 0 0 g .
2 8 . A e t h o d
f o r
p r e p a r i n g
a s t a b i l i Z e d b u p r o p io n h y d r o
c h l o r i d e
c o m p o s i t i o n f o r o r a l a d m i n i s t r a t i o n W i t h o u t a d d i
t i o n
o f
a c i d , c o m p r i s i n g :
-
8/19/2019 Bupropion 1
8/8
US
6 , 3 0 6 , 4 3 6
B1
1 3
( a ) c o a t i n g
p a r t i c u l a t e ,
c r y s t a l l i n e b u p r o p i o n
h y d r o c h l o
r i d e With a n amount o f a c e l l u l o s i c polymer e f f e c t i v e t o
p r o v i d e a
W e i g h t
r a t i o
o f
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e t o
c e l l u l o s i c p o l y m e r
i n
t h e r a n g e o f a p p r o x i m a t e l y 8 : 1 t o
1 8 : 1 ,
a n d
W h e r e i n
t h e
c e l l u l o s i c p o l y m e r i s s e l e c t e d
f r o m
t h e
g r o u p
c o n s i s t i n g
o f h y d r o x y p r o p y l
c e l l u l o s e ,
h y d r o x y p r o p y l
m e t h y l c e l l u l o s e ,
m e t h y l c e l l u l o s e ,
e t h y l
c e l l u l o s e , h y d r o x y e t h y l
c e l l u l o s e a n d m i x t u r e s
t h e r e o f ;
( b )
a d m i x i n g
t h e
c o a t e d b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e W i t h a
p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e
c a r r i e r s e l e c t e d f r o m t h e
g r o u p c o n s i s t i n g o f
a
m i x t u r e o f
p o l y v i n y l a c e t a t e a n d
p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e , a h y d r o g e n a t e d o i l , a c a r b o m e r ,
h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e ,
m e t h y l c e l l u l o s e ,
e t h y l c e l l u l o s e , a c r y l i c a c i d p o l y m e r s a n d
c o p o l y m e r s ,
a n d m i x t u r e s t h e r e o f ; a n d
( c ) c o m p r e s s i n g t h e a d m i x t u r e s o formed i n t o a t a b l e t ,
W h e r e i n t h e
c o m p o s i t i o n
c o n t a i n s a t l e a s t a b o u t 80 W t .
f u n d e g r a d e d
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e a f t e r
s t o r
a g e f o r
t h r e e months a t
a b o u t 4 0 °
C .
a n d
7 5
r e l a t i v e
h u m i d i t y .
2 9 . The
m e t h o d
o f
c l a i m
2 8 ,
W h e r e i n
t h e
b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e h a s a
p a r t i c l e
s i Z e i n t h e r a n g e o f a p p r o x i
m a t e l y 7 5 ; t o
9 0 0 g .
10
1 5
1 4
3 0 .
T h e
c o m p o s i t i o n
o f c l a i m
2 9 , W h e r e i n t h e b u p r o p i o n
h y d r o c h l o r i d e h a s a p a r t i c l e s i Z e i n t h e r a n g e o f a p p r o x i
m a t e l y 1 5 0 ;
t o
8 0 0 g .
3 1 .
A ethod f o r
t r e a t i n g d e p r e s s i o n i n a
p a t i e n t i n
n e e d
o f s u c h t r e a t m e n t , c o m p r i s i n g o r a l l y a d m i n i s t e r i n g t o
t h e
p a t i e n t t h e
p h a r m a c e u t i c a l
c o m p o s i t i o n
o f c l a i m
1 .
3 2 .
A ethod
f o r t r e a t i n g d e p r e s s i o n i n a
p a t i e n t i n
n e e d
o f s u c h t r e a t m e n t , c o m p r i s i n g o r a l l y a d m i n i s t e r i n g t o
t h e
p a t i e n t
t h e
p h a r m a c e u t i c a l
c o m p o s i t i o n o f
c l a i m
2 4 .
3 3 . A
ethod
o r t r e a t i n g
n i c o t i n e
d e p e n d e n c y i n a
p a t i e n t
i n n e e d
o f
s u c h t r e a t m e n t , c o m p r i s i n g o r a l l y
a d m i n i s t e r i n g
t o t h e p a t i e n t t h e p h a r m a c e u t i c a l
c o m p o s i t i o n
o f c l a i m 1 .
3 4 . A ethod o r t r e a t i n g n i c o t i n e d e p e n d e n c y i n a p a t i e n t
i n n e e d o f s u c h t r e a t m e n t , c o m p r i s i n g o r a l l y
a d m i n i s t e r i n g
t o
t h e p a t i e n t t h e
p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n
o f
c l a i m
2 4 .
3 5 . The method
o f
c l a i m 3 3 , W h e r e i n t h e
t r e a t m e n t
a d d i t i o n a l l y
c o m p r i s e s a d m i n i s t e r i n g a n
e f f e c t i v e
a m o u n t o f
n i c o t i n e .
3 6 . The method
o f c l a i m
3 4 ,
W h e r e i n t h e t r e a t m e n t
a d d i t i o n a l l y
c o m p r i s e s a d m i n i s t e r i n g
a n
e f f e c t i v e a m o u n t
o f
n i c o t i n e .