139

UDC 612.821 Milkica Nešić1, Joviša Obrenović2, Snežana Cekić1 1Institut za fiziologiju, Medicinski fakultet 2Filozofski fakultet Niš

BRZINA TRANSMISIJE SIGNALA U NERVNOM SISTEMU

Rezime

Sinapsa kao mesto komunikacije neurona ili neurona i efektorne ćelije utiče na brzinu transmisije signala. Brzina transmisije signala značajno se razlikuje u dva osnovna tipa sinapse, električnoj i hemijskoj. Zahvaljujući komunikantnim ve-zama, koneksonu, signal se znatno brža prenosi u električnoj sinapsi nego u he-mijskoj sinapsi. Transmisija signala na nivou hemijske sinapse zavisi od dejstva neurotransmitera ili neuromodulatora oslobođenog sa presinaptičkog neurona na nivou receptora postsinaptičkog neurona. Dva osnovna tipa receptora, jonotropni i metabotropni, određuju brzinu transmisije signala. Brza sinaptička transmisija odvija se preko jonotropnih, a spora preko metabotropnih receptora. Refleks iste-zanja, kao primer prostog oblika ponašanja posredovanog centralnim nervnim si-stemom, posledica je jonotropnih postsinaptičkih potencijala. Kompleksni oblici ponašanja, kao što je pamćenje, mogu se odvijati kompleksnim međudejstvom jo-notropnih i metabotropnih receptora. Vezivanje liganga za metabotropni receptor pokreće neuporedivo komplikovaniji niz biohemijskih faza, uključujući G proteine, sekundarne prenosioce, proteinske kinaze i proteinske fosfotaze. Sekundarni glas-nici dovode do mnogobrojnih ćelijskih odgovora, od otvaranja ili zatvaranja jon-skih kanala membrane do izmena ekspresije gena. Ovi efekti su posredovani kom-pleksnim sekvencama hemijskih događaja, zbog čega su relativno spori, pa brzina metabotropnih sinaptičkih efekata može biti oko 10 000 manja u odnosu na jono-tropna sinaptička dejstva.

Ključne reči: sinapsa, receprori, G-protein

Sinapse su mesta prenosa informacije sa jednog neurona na drugi. Sinapsa je, u širem smislu reči, mesto gde nastavak jednog neurona (obično aksonski završetak) komunicira sa drugim neuronom ili efektornom (žlezda ili mišić) ćelijom. Iako je si-napsa funkcionalna jedinica, ona se tradicionalno definiše svojim morfološkim karakte-ristikama. Uopšteno, postoje dve kategorije sinapsi, hemijska i električna (ili elektroto-nična). Preko 99% svih sinapsi u mozgu funkcioniše po tipu hemijske transmisije.

Na električnoj sinapsi, parovi jonskih kanala su precizno smešteni na suprot-nim stranama vanćelijske pukotine i čine strukture koje se nazivaju koneksoni. Prenos jona kroz koneksone je brz i u oba pravca. Struje koje se pasivno šire u jednoj ćeliji te-ku kroz konekson, dajući depolarizaciju u drugoj ćeliji. Kad se premaši prag, produkuje se akcioni potencijal. Kao efekat, akcioni potencijal se može širiti između ćelija kao da

Milkica Nešić, Joviša Obrenović, Snežana Cekić

140

su one jedna ćelija. Električne sinapse su retke kod sisara. One su rigidnije, kraće i brže u odnosu na hemijske sinapse; omogućavaju sinhronu aktivnost mnogih neurona (Guyton, 1996, Pašić, 1997).

Mehanizmi hemijske transdukcije mogu se podeliti na brzi i spori tip. Ukupno sinaptičko zakašnjenje, tj. vreme od oslobađanja neurotransmitera iz presinaptičkog ne-urona do aktivacije ili inhibicije postsinaptičkog neurona, jeste varijabilno. Varijabil-nost vremena zavisi od mehanizama transdukcije u postsinaptičkom neuronu.

Jonotropni i metabotropni receptori uslovljavaju brze i spore postsinaptičke potencijale

Prenos hemijske poruke kroz sinaptičku pukotinu može biti vrlo brz. Npr. ace-tilholin u neuromuskularnoj vezi stiže do postsinaptičke membrane za samo oko 50 µs. Tako je refleks istezanja, kao primer prostog oblika ponašanja posredovanog central-nim nervnim sistemom, posledica jonotropnih postsinaptičkih potencijala. Ukupno si-naptičko zakašnjenje pri brzoj hemijskoj neurotransmisiji iznosi samo nekoliko milise-kundi, dok je za sporu hemijsku neurotransmisiju obično potrebno stotine milisekundi. U oba slučaja receptori na postsinaptičkim membranama su glikoproteini koji se prosti-ru kroz lipidni dvosloj membrane i prenose vanćelijsku hemijsku poruku u funkcional-nu promenu odgovarajućeg neurona.

Postsinaptički receptor u brzoj hemijskoj neurotransmisiji je jonski kanal. Ovaj tip transmisije povezan je sa neurotransmiterima malih molekula. Brzodelujući neuro-transmiteri, ekscitatorni ili inhibitorni kao npr. glutamat i γ-aminobuterna kiselina (GABA) deluju na svoje mete-ćelije u toku 1 milisekunde. Vezivanje transmitera sti-muliše otvaranje kanala, omogućavajući ulazak jona kroz membranu, što dovodi do promene membranskog potencijala. Jonski kanali ovog tipa neurotransmisije se naziva-ju ligand zavisni ili receptor zavisni jonski kanali. Joni koji su obično uključeni u ovu transmisiju su Na+, K+, Ca2+ ili Cl-. Kretanje ovih jona dovodi do promena transmem-branskog električnog potencija, koji, ukoliko premaši prag može dovesti do stvaranja akcionog potencijala. Kod brze ekscitatorne transmisije glutamat se vezuje za jonotrop-ni receptor, dovodi do promene konformacije receptora, što omogućava pozitivno na-elektrisanim jonima natrijuma da brzo krenu u ćeliju i izazovu generisanje depolarizu-jućeg (tj. eksitatornog) signala u ćeliji-meti. Kod brze inhibitorne transmisije, GABA se vezuje za svoj jonotropni receptor izazivajući promenu konformacije receptora, što omogućava negativno naelektrisanim jonima hlora da se nagomilaju van ćelije i izazo-vu generisanje hiperpolarizujućeg (tj. inhibitornog) signala u ćeliji-meti.

Nasuprot brzodelujićim neurotransmiterima, sva dejstva biogenih amina i pep-tidnih neurotransmitera, kao i mnoga dejstva glutamata i GABAe postižu se u periodu od nekoliko stotina milisekundi do nekoliko minuta sporom sinaptičkom transmisijom preko odgovarajućih metabotropnih receptora. Ovaj proces se obavlja kroz neuporedi-vo komplikovaniji niz biohemijskih faza, uključujući i sekundarne prenosioce, protein-ske kinaze i proteinske fosfotaze. Pri sporoj hemijskoj neurotransmisiji poruka se pre-nosi mehanizmom koji uključuje G-protein povezan sa receptorom. Vezivanje neuro-transmitera (često neuropeptida) dovodi do aktivacije G-proteina receptorom, koji se zatim vezuje za efektorni protein i utiče na njega, što potom izaziva ćelijske efekte.

BRZINA TRANSMISIJE SIGNALA U NERVNOM SISTEMU

141

jonotropni

metabotropni

zatvoren otvoren

zatvorenotvoren

K+ K+

transmiter

transmiter

K+ K+

ATP cAMP PKA

Pi

10ms

20sVm

B1 B2

A2A1

Na+ Na+receptor

Slika 1. Jonotropni i metabotropni receptori i mehanizmi brzih i sporih EPSP (Byrne, 1999). A1. Brzi EPSP nastaju po vezivanju transmitera za specijalizovane receptore koji su

direktno povezani sa jonskim kanalom. A2. Vezivanje transmitera za receptor dovodi do konformacionih promena u proteinskom kanalu pa se kanal otvara (npr. dovodi do

selektivnog porasta permeabilnosti za Na+ i K+). B1. Spori EPSP nastaju po aktivaciji receptora (metabotropnog) koji nisu direktno spareni sa kanalom. Sparivanje se događa

preko aktivacije jednog od nekoliko kaskada sekundarnih glasnika, npr. cAMP. Kanal koji je selektivno propustljiv za K+ je normalno otvoren. B2. Vezivanje transmitera za receptor (R) aktivira G protein (G) i adenil ciklazu (AC). Nakon aktivacije protein kinaze protein

kanala se fosforiliše. Fosforilizacija dovodi do zatvaranja kanala i depolarizacije.

Iako je direktno međudejstvo između G-proteina i jonskih kanala najefikasniji put kojim metabotropni receptori mogu generisati promene postsinaptičke provodljivo-sti, za nastanak takvih efekata potrebno je desetine milisekundi i to može trajati sekun-dama pa čak i minutama.

Glavni putevi za prenos signala koji su uključeni u sporu sinaptičku transmisiju

G proteini (Stone, 1998, Gether, 2000) igraju značajnu ulogu u određivanju će-lijskog odgovora na signale. U nekim slučajevima efektorni protein je jonski kanal, ko-

Milkica Nešić, Joviša Obrenović, Snežana Cekić

142

ji se otvara ili zatvara. U ovom slučaju transdukcija može biti tako brza kao pri brzoj neurotransmisiji. Češće, efektor je enzim koji produkuje unutarćelijski sekundarni glas-nik, kao što je ciklični AMP (cAMP), čija se koncentracija u citoplazmi menja u odgo-voru na prijem poruke (vezivanje transmitera) na površini ćelije i koja pokreće unutar-ćelijske odgovore na signal. Sekundarni glasnici dovode do mnogobrojnih ćelijskih od-govora, od otvaranja ili zatvaranja jonskih kanala membrane do izmena ekspresije ge-na. Ovi efekti su posredovani kompleksnim sekvencama hemijskih događaja, zbog če-ga su relativno spori (Rockhold, 1997).

Supstratni proteini nervnog sistema mogu se podeliti u različite grupe, od kojih su četiri prikazane na sl. 2:

transkriptivnifaktori u

jedru

vezikule saneurotransmiterom

neurotransmiterreceptor zaneurotransmiter

receptori zaneurotransmitere

jonskepumpe

jonskikanali

sekundarni glasnik

protein kinaze

Sl. 2. Glavni putevi za prenos signala koji su uključeni u sporu sinaptičku transmisiju: • receptori za neurotransmitere, • voltažno zavisni jonski kanali, • jonske pumpe i

• transkriptivni faktori u jedru ćelije.

a) Receptori za neurotransmitere, mogu biti brzo- i sporo-delujući tj. jonotrop-ni i metabotropni. Efikasnost oslobađanja transmitera iz presinaptičkih završetaka, kao reakciju na nervni impuls, regulišu procesi fosforilacije i defosforilacije proteina. Spo-ro-delujući neurotransmiteri, kroz aktiviranje receptora izazivaju odgovarajuće fiziološ-ke odgovore postsinaptičkih ciljnih ćelija. Po vezivanju za svoj receptor sporo-delujući neurotransmiteri menjaju nivo sekundarnog glasnika (npr. cAMP-a, cGMP-a, kalciju-ma ili diacilglicerola). Molekuli sekundarnih glasnika aktiviraju posebne klase protein-

BRZINA TRANSMISIJE SIGNALA U NERVNOM SISTEMU

143

skih kinaza. Aktivirane protein kinaze fosforilišu i time menjaju svojstva efektornih proteina, koji služe kao naredni fiziološki efektori.

b) Protein kinaze takođe fosforilišu različite kalijumske i kalcijumske voltažno zavisne jonske kanale (Greengard, 2001).

c) Jonske pumpe ponovo postižu jonsku ravnotežu nakon salve neuronske ak-tivnosti.

d) Transkriptivni faktori prisutni u jedru ćelije kontrolišu sintezu proteina koji su potrebni za dugoročne promene u nervnim ćelijama nastale kao reakcija na aktiv-nost. Ovi mehanizmi su verovatno važna komponenta u molekularnoj osnovi učenja i pamćenja (Kandel, 2001).

Uloga GTPazne aktivnosti G proteina u određivanju vremenskog toka ćelijskog odgovora

G proteini se aktivišu stimulisanim receptorima, a isključuju se nakon određe-nog vremenskog perioda. Aktiviranje ili deaktiviranje G proteina zavisi od gvanin nuk-leotida za koji je vezan. G proteini su neaktivni kada su vezani za GDP i aktivni kada su vezani za GTP. Vezivanjem liganda za sedmo-heliksni receptor dolazi do aktivacije G proteina zamenom GDPa GTPom. Ovo je vremenski ograničeno jer α subjedinica G proteina svojom GTPaznom aktivnošću hidrolizuje za G protein vezani GTP u GDP.

G protein stalno određuje stanje aktivnosti receptora i prenosi informaciju samo dok je neuron izložen neurotransmiteru. GTPazna aktivnost G proteina određuje

ne samo brzinu nego i jačinu odgovora na signal. Brza GTPaza posreduje odgo-vor receptora na prisustvo neurotran-smitera, dok spora GTPaza omogućava izraženiji porast odgovora i manje je osetljiva na eliminaciju neurotransmite-ra. Ćelija ne može odgovoriti na svaki stimulus visoke frekvencije ako je u prenošenje signala uključen G protein koji ima sporu GTPazu. Spora GTPaze pojačava signal i omogućava datom re-ceptoru aktivaciju brojnih G proteina koji dalje dovode do promena odgova-rajućih efektornih enzima za svaki cik-lus G-proteina. GTPazna aktivnost G proteina služi istovremeno i kao merač vremena i pojačivač (sl. 3) pa G proteini igraju značajnu ulogu u određivanju specifičnosti i vremenskih karakteristika ćelijskog odgovora na signale.

G-proteini se sastoje od tri sub-jedinice: alfa, beta i gama (sl. 4). Hete-rotrimerni G proteini se nalaze sa unut-

GGDP

GGTP

Receptor . NT

GTP GDP

Pi H2O

Slika 3. GTPazna aktivnost G proteina je ujedno i merač vremena i amplifikator.

Receptori aktivisani neurotransmiterima (NT) pokreću ATPazni vremenski mehanizam G

proteina zamenom GDPa GTPom. Neurotransmiteri tako konveruju GGDP ("isključeno stanje") u GGTP (vremenski

ograničeno "uključeno stanje").

Milkica Nešić, Joviša Obrenović, Snežana Cekić

144

rašnje površine plazma membrane, povezuju receptore sa efektorima, a samim tim sa unutarćelijskim putevima prenošenja signala. Pošto se ligand veže za receptor G prote-in disocira na G-α subjedinicu ili G-βγ dimer.

G-GDPneaktivno

stanje

Gα-GDPaktivno stanje

Gβγ

aktivno stanje

Sl. 4. Međukonverzija, koju katalizuju ekscitirani receptori, subjedinica

G-proteina između neaktivnih i aktivnih stanja. Zamena GDP sa GTPom disocira

neaktivni heterotrimerni G protein, i generiše α-GTP i βγ dimer, koji mogu

reagovati sa odgovarajućim efektorima i aktivirati ih. Sistem se konvertuje u

inaktivno stanje nakon hidrolize GTPa i ponovnog vezivanja subjedinica.

Nishodni signalni put G proteina

Receptori za koje se vezuju G-proteini prenose signale velikog broja hormona, neurotransmitera, hemokina, autokrinih i parakrinih faktora. Mnogobrojni receptori mogu konvergirati ka jednom G-proteinu, kao što jedan receptor može aktivirati više od jednog G-proteina i sledstveno modulirati više unutarćelijskih signala. Takođe, me-đudejstvo jednog receptora sa datim G-proteinom može biti regulisano visokim stepe-nom selektivnosti koja se prenosi preko specifičnih heterotrimera.

Sl. 5. Pregled signalizacije G proteina na proteinske kinaze. Noradrenalin (NA) i

acetilholin (ACh) mogu stimulisati određene receptore preko različitih G proteina. To dovodi do povećane sinteze sekundarnih glasnika i aktivacije protein kinaza (PKA i PKC).

PLC, fosfolipaza C; PIP2, fosfatidilinizitol bifosfat; DAG, diacilglicerol; CaM, Ca2+-kalmodulin zavisnost; IP3, inozitol 1,4,5-trifosfat (Schulman, 1999).

BRZINA TRANSMISIJE SIGNALA U NERVNOM SISTEMU

145

Nakon što su metodom biohemijskog pročišćavanja (purifikacijom) identifiko-vana prva četiri G-proteina (Gs, Gt, Gi i Go) kloniranjem cDNA identifikovan je veliki broj G-proteina i njihovih frakcija (subjedinica). Do sada je poznato 20 G-α, 6 G-β i 11 G-γ subjedinica. Porodice Gs i Gq imaju vrlo odredjene efektorne puteve, i to Gs adenil-ciklazni, a Gq fosfolipazni C-β (PLC-β) (sl. 6). Porodice Gi i Go su manje definisane i ovde signali teku i kroz G-α i G-βγ komplekse. Otkriven je i jedan broj nishodnih efek-tornih puteva i za G-α (G-αo i G-αi) i za G-βγ-komplekse. Najbolje proučeni su sig-nalni Gi putevi koji posreduju detekciju svetla u oku. Postoji nekoliko različitih tipova α subjedinica. One imaju različite efekte na isti efektor, ekscitatorni ili inhibitorni, spo-rog ili brzog dejsva, kraćeg ili dužeg trajanja. G-protein ima veliku fleksibilnost odgo-vora u subsinaptičkoj ćeliji (Smith, 1997, Neves, 2002).

Put Gq (sl. 6) je klasični put provodjenja koji aktiviraju ligandi koji mobilišu kalcijum, a on stimuliše PLC-β na produkciju unutarćelijskih glasnika inozitol trifos-fata (IP3) i diacilglicerola (DAG). IP3 izaziva oslobađanje kalcijuma iz unutarćelijskih depoa, a DAG aktivira protein kinazu C (PKC). U mnogim tipovima ćelija oslobađanje unutarćelijskog kalcijuma aktivira na površini ćelije kalcijumove kanale na pražnjenje depoa, da bi se omogućio dotok vanćelijskog kalcijuma.

PI PI(4)P PI(4,5)P DAG

fosfataze

I(1,4)P3 (inaktivan) I(1,4,5)P3 (aktivan)

receptor

ER (lumen)

protein kinaza C

Sl. 6. Šematski put sinteze i dejstva IP3 i DAG. Stimulacija receptora vezanih za Gq aktivira

PLCβ, što dovodi do oslobađanja DAG i IP3. DAG aktivira PKC, dok IP3 stimuliše IP3 receptor u endoplazmatskom retikulumu (ER), što dovodi do mobilizacije unutarćelijskih

rezervi Ca2+ (Berridge, 1993).

Milkica Nešić, Joviša Obrenović, Snežana Cekić

146

Međudejstvo protein kinaza i fosfataza

Fosforilizacija i defosforilizacija proteina su ključni procesi regulacije funkcije

ćelija. Sekundarni glasnici aktiviraju protein kinaze, a one direktno fosforilišu jonske kanale ili proteine koji su u bliskoj vezi sa jonskim kanalima. Defosforilizaciju katali-zuju protein fosfataze, enzimi koji su takođe regulisani sekundarnim glasnicima.

Proteinskisupstrat - P

Proteinskisupstrat

Inhibira

PP-1

Protein kinaze

PKA Kalcineurin

Sl. 7. Međudejstvo kinaza i fosfataza (Schulman, 1999).

Stanje fosforilizacije supstrata proteina dinamički je regulisano protein kinaza-ma i fosfatazama. U strijatumu, npr, dopamin stimuliše PKA, koja konvertuje DARPP-32 u efektivni inhibitor proteinske fosfataze 1 (PP-1). Ovo dovodi do povećanja fosfo-rilizacije hipotetičnog supstrata za fosforilizaciju različitih protein kinaza. Ova akcija može biti suprostavljena stimulacijom NMDA receptora drugim stimulusom koji pove-ćava unutarćelijski Ca2+ i aktivira kalcineurin. PP-1 je dezinhibisan i defosforiliše fo-sforilisani supstrat kada kalcineurin deaktivira DARPP-32.

DARPP-32, akronim za dopamin i fosfoprotein regulisan cAMP-om (moleku-larna težina=32 kD), je neophodan za posredovanje akcije dopamina i njegovih uza-jamnih dejstava sa drugim neurotransmiterima, lekovima i supstancama zloupotrebe. Regulisanje ekcitabilnosti neurona koji sadrže DARPP-32 je koristan model za prouča-vanje mehanizama kojima spora sinaptička transmisija, na primeru dopamina, moduliše brzu sinaptičku transmisiju, na primeru glutamata. PKA ili PKG fosforilišu treonin-34 DARPP-a-32, a proteinska fosfotaza 2B (PP2B) ga defosforiliše. Fosforilacija DARPP-a-32 na treoninu-34 menja njegova biološka svojstva, pretvarajući ga iz neaktivnog molekula u veoma moćni inhibitor proteinske fosfataze 1 (PP1). Pošto je koncentracija DARPP-a-32 u središnjim neuronima sa spinama veća od 10–5M, mala eksplozija aktivnosti u dopaminergičnim neuronima izazvala bi značajnu fosforilaciju DARPP-a-32 i inhibiciju PP1. Proteinska fosfAtaza 1 ima veoma široku supstratnu specifičnost i kontroliše stanje fosforilacije i dejstvo brojnih fiziološki važnih supstrata, uključujući

BRZINA TRANSMISIJE SIGNALA U NERVNOM SISTEMU

147

receptore neurotransmitera, voltažno zavisne jonske kanale, jonske pumpe i transkript-ivne faktore. Kao rezultat toga, neurotransmiteri koji povećavaju ili smanjuju fosfo-tre-onin-34 DARPPP-a-32 inhibiraju, odnosno aktiviraju, proteinsku fosfatazu 1, i tako po-većavaju ili smanjuju stanje fosforilacije i dejstvo velikog spektra narednih fizioloških efektora (Greengard, 1999).

Fosforilizacija cAMP-zavisnog odgovora element vezujućeg proteina (CREB), Ca2+/kalmodulin zavisne protein kinaze II (CaMKII), subjedinice GluR1 AMPA recep-tora, kao i CREB zavisna ekspresija gena korelira sa učenjem. Takođe, inhibicija PP1 indukovana nakon učenja prolongira pamćenje što ukazuje da PP1, kao supresor učenja i pamćenja, negativno reguliše sinaptičku plastičnost i doprinosi procesu zaboravljanju (Silva, 2002, Genoux, 2002).

Modulacija ekspresije gena i trajanje postsinaptičkog pražnjenja

Najsporiji i najtrajniji postsinaptički efekti neurotransmitera ne moraju uvek generisati postsinaptičke potencijale, već mogu izmeniti ekspresiju gena i tako indirektno uticati na električnu aktivnost postsinaptičkih ćelija u toku dužeg perioda vremena. Broj receptora membrane nije konstantan. On se dinamično menja, kao rezul-tat sinteze receptora, transporta do površine membrane, internalizacije i degradacije.

Ligand može uticati na gustinu receptora povećanjem fosforilizacije i potom internalizacije. Takođe, utiče na stabilizaciju različitih receptorskih konformacija. Kon-formacije receptora mogu biti povezane sa prenosom signala i sa senzitivnošću re-ceptora na endogeni agonist. Aktivisani receptor reaguje sa G proteinima srazmerno ja-čini signala. Pad broja receptora, tj nishodna regulacija receptora može nastati pod uti-cajem proteolitičke degradacija receptora, destabilizacije mRNK i smanjenja brzine transkripcije gena. Ligand može usloviti povećanu transkripciju gena, a samim tim i re-gulisati broj receptora. Fosforilizacija i aktivacija regulatora, kakav je cAMP-zavisni odgovor element vezujućeg proteina (CREB), omogućava transkripciju specifičnih genskih produkata. Aktivisani geni mogu kodirati proteine uključene u sintezu neuro-transmitera, modulatora jonskih kanala ili samih jonskih kanala.

Mnogi vanćelijski faktori kao hormoni (na primer glukagon, luteinizirajući hormon i epinefrin), neurotramiteri (acetil-holin, dopamin i serotonin), hemokini (IL-8) i lokalni medijatori (LPA) stimulišu G-proteine (četiri porodice). Pokretanjem ćelijskih mehanizama raste mogućnost uticaja na ćelijske funkcije kao što su – promene metabo-lizma glukoze u jetri i mišićima ili uticaj na aktivnost ćelija srčanog pejsmekera. Ove aktivnosti ćelije doprinose kontrolisanju viših sistema kao što je organska homeostaza, učenje i pamćenje.

G-proteini tokom sprovodjenja nadražaja utiču na važne ćelijske elemente, kao što su: metabolički enzimi, jonski kanali i faktori transkripcije. To dovodi do promene ponašanja i funkcije ćelija mnogih sistema, uključujući embrionalni razvoj, učenje, pam-ćenje i homeostazu. G-proteini koriste različite signalne puteve, pa prema tome i različite ćelijske mehanizme. Izazvani efekti mogu se razlikovati po veličini i trajanju odgovora. U neuronima cAMP može delovati preko PKA i izazvati kratkotrajne efekte na funkcije kanala, a preko Rap i MAPK (mitogen-aktivirane protein kinaze) reguliše ekspresiju ge-na i regulacijom mehanizma transkripcije daje dugotrajne efekte (Schulman, 1999).

Milkica Nešić, Joviša Obrenović, Snežana Cekić

148

1. Neurotransmiterse veže za receptor

nneeuurroottrraannssmmiitteerr rreecceeppttoorr

2. G-protein aktivira adenilciklazu i nastaje cAMP

3. cAMP aktivira

4. CREB modulišetranskripciju gena

aaddeenniill cciikkllaazzaa

pprrootteeiinnkkiinnaazzaa AA

((PPKKAA))

ttrraannssllaacciijjaa

5. Geni kodirajuproteine koji utiču na

transmisiju signala

jjoonnsskkii kkaannaall

NNoovvoo ssiinntteettiissaanniipprrootteeiinn ttjj.. jjoonnsskkiikkaannaall iillii eennzziimm

mmoodduullaattoorr

mRNA

mRNA

RNApolimeraza

CREB

DNA ciljni geni

Sl. 8. Neurotransmiteri mogu dovesti do prolongiranih postsinaptičkih pražnjenja

modulacijom ekspresije gena (Purves, 1997)

Objašnjenje principa koji stoje u osnovi spore sinaptičke transmisije i otkriće brojnih komponenti unutarćelijskih puteva prenošenja signala doprinosi otkriću novih lekova u terapiji neuroloških i psihijatrijskih oboljenja povezanih sa poremećajima transmisije signala posredovanih dopaminom (Carlsson, 2001). Pošto je princip delova-nja raznih sporodelujućih neurotransmitera sličan moguće je naći lekove za oboljenja ko-ja pogađaju delove mozga koji koriste druge, nedopaminske puteve prenošenja signala.

Literatura 1. Berridge, M. J. (1993): Inositol trisphosphate and calcium signaling. Nature 361: 315-325. 2. Byrne, J. H. (1999): Postsynaptic potentials and synaptic integration, in (ed) Zigmond J. M, Bloom E. F,

Landis, C. S, Roberts, L. J, Squire, R. L: Fundamental neuroscience, Academic Press, San Diego, 345-362. 3. Carlsson, A. (2001): A paradigm shift in brain research. Science 294: 1021-1024. 4. Genoux, D., Haditssch, U, (2002): Protein phosphatase 1 is a molecular constraint on learning and

memory. Nature, 418: 970-975. 5. Gether, U. (2000): Uncovering Molecular Mechanisms Involved in Activation of G Protein-Coupled

Receptors, Endocrine Reviews 21(1): 90–113. 6. Greengard, P. (2001): The neurobiology of slow synaptic transmission. Science 294: 1024-1030.

BRZINA TRANSMISIJE SIGNALA U NERVNOM SISTEMU

149

7. Guyton, A. C. (1996): Medicinska fiziologija, Savremena administracija, Medicinska knjiga, Beograd. 8. Kandel, R. K. (2001): The molecular biology of memory storage: a dialogue between genes and

synapses. Science 294: 1030-1038. 9. Neves, R. S, Ram, T. P, Iyengar, R. (2002): G protein pathways. Science 296: 1636-1639.

10. Pašić, M. (1987): Fiziologija nervnog sistema. Naučna knjiga, Beograd. 11. Purves, D., Augustine, G. J, Fitzpatrick, D, Katz, L. C, LaMantia, A, McNamara, J. O. (1997):

Neurotransmiter receptor and their effects, in Neuroscience, Sinauer Associates, Sunderland, 121-143. 12. Rockhold, R. W. (1997): The chemical basis for neuronal communication. in (ed) D. E. Haines.

Fundamental neuroscience. Churchill Livingstone Inc, Singapore, 51-63. 13. Schulman, H., Hyman, E. S. (1999): Intracellular sigaling, in (ed) Zigmond, J. M., Bloom, E. F., Landis, C.

S., Roberts, L. J., Squire, R. L.: Fundamental neuroscience, Academic Press, San Diego, 269-316. 14. Silva, A. J., Josselyn, S. A. (2002): The molecules of forgetfulness. Nature, 418, 929-30. 15. Smith, C.U.M. (1997): Elements of molecular neurobiology, John Wiley & Sons, Chichester. 16. Stone, D. K. (1998): Receptors: Structure and function. Am. J. Med. 105: 244-250.

Milkica Nešić, Joviša Obrenović, Snežana Cekić

THE VELOCITY OF SIGNAL TRANSMISSION IN NERVOUS SYSTEM

Summary

Synapse, as the place of the neurone communication or the place of neurones and effect cells communication determines the signal transmission velocity. Two main classes of synapse, electrical and chemical significantly differ according to velocity of signal transmission. The gap junctions, connexons, enable fast signal transmission through electrical compared to chemical synapse. The signal transmission through chemical synapse depends of neurotransmitters or neuromodulators effects released from presynaptic neurons on the receptors of postsynaptic neurons. Two different types of receptors, jonotropic and metabotropic, determines the velocity of signal transmission. Fast synaptic transmission is through jonotropic receptors and slow synaptic transmission through metabotropic receptors. The stretch reflex, as the simpler behaviours mediated by the central nervous system is fast through jonotropic postsynaptic potentials. The complex patterns of behaviour, as memory, are the process of interaction of jonotropic and metabotropic receptors. Binding ligand for metabotropic receptor activates complex steps of biochemical reactions by G proteins, second messengers, protein kinases and protein phosphatases. Second messengers cause multiple cell responses, from closing and opening jon channels in the membrane to change of gene expression. These effects are mediated by complex sequence of chemical events and they are relatively slow. The velocity of metabotropic synaptic effects may be about 10 000 times slower compared to jonotropic synaptic effects.

Key words: synapse, receptors, G-protein