Brustkrebs/Mammakarzinom

BRCA 1 und BRCA 2

Jacqueline Jonuschies

ÜberblickÜberblickHäufigste Krebsart bei Frauen (8-10% im Leben)

Bis zu 40.000 Frauen erkranken pro Jahr in Deutschland

Auch Männer betroffen!

Man stirbt nicht am Brustkrebs,

sondern sehr oft an den wild

streuenden Metastasen!

LokalisierungLokalisierung

Oberer Quadrant am häufigsten

ArtenArten

Duktales Karzinom: Milchgänge

Lobuläres Karzinom: Drüsenlappen

Inflammatorisches Karzinom: selten, Brust geschwollen, rot und warm

Familiärer Brustkrebs: 5-10%, vererbt über BRCA-Gene, bis 85% erhöhtes Risiko

RisikofaktorenRisikofaktoren

Proliferative Mastopathie (gutartige Vermehrung der Drüsenläppchen)BRCA MutationenFettreiche NahrungExposition durch ionisierende StrahlungTabak- und AlkoholgenussLangfristige Einnahme weiblicher Sexualhormone (Östrogene)

BRCA GeneBRCA Gene

„breast cancer susceptibility genes“

Mutationen führen zu Brust-, Prostata-, Ovarien-, Pankreaskrebs

BRCA 1, BRCA2, BRCA 3 (?)

= Tumorsuppressorgene

FunktionenFunktionenIn vielen Prozessen involviert, z.B.:

• DNA-Repair/ Chromosomenstabilität

• Rekombination

• Zellzykluskontrolle

• Transkription

• ???

BRCA 1 und BRCA 2BRCA 1 und BRCA 2

In vielen Geweben im Kern expremiert

Während G2/ S Expression am höchsten

Spät in Evolution etabliert

Funktion der “caretaker”

BRCA 1 und BRCA 2BRCA 1 und BRCA 2

Spontane Chromosomenaberrationen

(akkumulieren während Zellteilung)

Triradiale, quadradiale Strukturen (defekte mitot.

Rekombinationen)

GCR: starke Chromosomenrearrangements

(Deletionen, Translokationen, Insertionen)

Chromatiden-/ Chromosomenbrüche

wichtig für Genomstabilitätwichtig für Genomstabilität

BRCA defiziente ZellenBRCA defiziente Zellen

Wie entsteht genom. Instabilität?Wie entsteht genom. Instabilität?

DSB (Double Strand Breaks) = Voraussetzung

Fehlfunktion in DNA-Reparatur/ Rekombination !Fehlfunktion in DNA-Reparatur/ Rekombination !

3 Arten der DNA- Reparatur:

NHEJ (Non-homologous Endjoining) Fehler!

SSA (Single Strand Annealing) Fehler!

HR : (Homologe Rekombination) fehlerfrei

SSASSAHRHR

NHEJNHEJ

alle 3 Reparaturen für verschiedene Situationen

( HR in G2/S, da Schwesterchromatiden frei)

Fehler bei Auswahl führt zur genom. Instabilität

BRCA Gene bestimmen die Auswahl des Mechanismus

In defizienten Zellen: kein HR, z.T. kein SSA (BRCA1!)

Fehler im Signalling, BRCA-Protein-Interaktionen?

RAD 51 bindet BRCA 2RAD 51 bindet BRCA 2

RAD51 = Rekombinase (RecA Homolog)

- bindet/ schützt ssDNA,

- bildet Nukleoprotein-Filament

- dringt in homologe DNA Duplex + paart

- Strangaustausch zwischen homologen Stücken (HR)

BRC-Domäne bindet RAD51 (inaktiv!)

BRCA2 transportiert RAD51 zum DSB, Replikationsstopp

BRCA 2 in

DNA Reparatur

involviert!

Welche Rolle spielt BRCA 1?Welche Rolle spielt BRCA 1? Schon frühzeitig bei Markierung am DSB

In folgende Prozesse involviert:

-Interaktion mit Mre11/Rad50/Nbs1-Komplex

(Inhibierung von Mre11 (Exonuklease), overhang)

-Interaktion mit SWI/SNF (Chromatinänderung)

-Acetylierung/Deacetylierung von Histonen

-Interaktion mit DNA-Helikasen (BLM, BACH1)

- Bindung mit RAD51, BRCA 2 Multikomplex

Phosphorylierung von BRCA 1 Bruch!!!

Phosphorylierung durch:

ATM, ATR, CHK1, (CHK2)

unterschiedliche Bedeutung

ATM/ ATR-Mutationen:

- Chromosomeninstabilität

- Zellproliferationen

in checkpoint-Aktivierung

beteiligt

BRCA 1 reguliert:

- Transkription (RNA-Pol II)

- RNA Kontrolle (BARD1)

- Ubiquitinfunktion

- ...

- Inhibierung der Östrogen-- Inhibierung der Östrogen-

Rezeptor-SignalwegeRezeptor-Signalwege

In BRCA defizienten Zellen

aktiv?

BRCA 1 wichtig in schnell teilenden Zellen!BRCA 1 wichtig in schnell teilenden Zellen!

Paper: „Tumor supressor gene BRCA 1 is expressed by embryonic and adult neuronal stem cells and involved in cell proliferation“ L.Korhonen et al.

• BRCA 1 im Rattenhirn expremiert• Abnehmende Expression bei Gehirnentwicklung

Expression in embryonalen und adulten Stammzellen

In-situ-Hybridisierung vom entwickelten Rattenhirn

labeled gegen BRCA 1

hohe Expression im sich entwickelnden Neuroepithelium

In-situ-Hybridisierung imRattenkleinhirn

Postnatale Expression von BRCA 1

im Cerebellum (in External Granule Layer)

Im adulten keine Expression

Neuronale Stammzell-Kultur vom

Striatum (+ EGF)

BRCA 1 im Kern lokalisiert

BrdU-Stain der NSCs:

- 65% BrdU Zellen (Proliferation)

- 65-70% BRCA 1 Zellen

- 70% der BrdU Zellen = BRCA 1

BRCA 1 in teilenden Precursor

Zellen expremiert

Nestin

BRCA 1

adult

-BRCA 1 + BrdU

co-lokalisieren

BRCA 1 nichtnicht in differentierten NSC-Zellen expremiert

BRCA 1 OverlayBRCA 1 BrdU

DAPInuclei

Diff. Neurons

E17 NSC

Zusammenfassung:Zusammenfassung:

•BRCA 1 in sich teilenden neuronalen Vorläuferzellen expremiert

•Während der Proliferation expremiert

•Nicht in differentierten neuronalen Zellen expremiert

•BRCA 1 in embryonalen UND adulten Neuronalen Stammzellen

KrebsentstehungKrebsentstehung

BRCA 1 und 2 Mutationen sehr unterschiedlich:

Warum entsteht Krebs in Epithelien bei BRCA-Genmutation?

a) BRCA-Zerstörung hat gewebsspezifische Effekte: anfälliger für lokale genotoxische Substanzen (Östrogen- Metabolite), fördert Transformation

b) Keine Inhibierung der Östrogen-Signalwege mehr durch BRCA 1, Zellwachstum fürs Überleben

c) Verlust des 2. BRCA Allels in bestimmten Geweben mit häufiger Proliferation (Brust, Ovarien) höher

DiagnoseDiagnose

Familiärer Hintergrund

Selbstuntersuchung

Biopsie

Ultraschall

Mammographie (Mikroverkalkungen)

Tumormarker im Blut

TherapieTherapie Operation

Strahlentherapie

Hormontherapie

adjuvante/ neoadjuvante Chemotherapie

Größe?

Hormon-Rezeptorstatus?

Menopausenstatus?

Metastasierung? Infiltrating cancer

Antagonisten für Östrogen/ Östrogen-Synthetase

(= Aromatase), reduzieren Östrogenlevel!

z.B. -Tamoxifen (starke Nebenwirkungen: Thrombose,...)

- Anastrozol, Letrozol (nicht steroid)

- Exemestane (steroid)

Stopp von präinvasivem und invasivem Krebs,

Krebsprogression reduziert

Brustkrebsrisiko bei Risikopatienten reduziert

Weitere StrategienWeitere Strategien

Quellen:Quellen: „Functions of BRCA1 + 2 in the biological response to DNA Damage“ Venkitaraman

“Cancer Susceptibility and the functions of BRCA1 und 2” Venkitaraman “Tumor Suppressor Gene BRCA 1 is Expressed by embryonic + adult neuronal stem cells + involved in cell proliferation” Korhonen “Breast cancer prevention-clinical trials strategies aromatase inhibitors” Goss

Weitere Quellen:Weitere Quellen:http://stephen.johnston.faculty.noctrl.edu/360/CancerOutlines.pdf

http://www.onkologie.de/index.php?csrc=http://www.onkologie.de/public/krebs/krebsarten/c_brustkrebs.html

http://cancer.gov/cancerinformation

http://breastcancer.about.com

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