Bruno Giammusso Unità Operativa di Andrologia Urologica Clinica Urologica - Catania La terapia...
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Bruno GiammussoUnità Operativa di Andrologia Urologica
Clinica Urologica - Catania
La terapia dellaIperplasia Prostatica Benigna: a chi? quali farmaci? quando?
INTRODUZIONE
IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA
• Adenoma prostatico
• Ipertrofia prostatica benigna
• Iperplasia prostatica benigna (IPB)
Quale IPB?
↑ volume ostruzione
sintomi
IPB
↑ volumeA)
PROSTATA IPERPLASICA
Esplorazione Digito Rettale
Ecografia prostatica
B)
SINTOMI IRRITATIVISINTOMI IRRITATIVI
NICTURIANICTURIA
POLLACHIURIA POLLACHIURIA
URGENZA MINZIONALEURGENZA MINZIONALE
INCONTINENZA DA URGENZAINCONTINENZA DA URGENZA
BRUCIORE MINZIONALEBRUCIORE MINZIONALE
DOLORE DOLORE
SINTOMI OSTRUTTIVISINTOMI OSTRUTTIVI
ESITAZIONE MINZIONALEESITAZIONE MINZIONALE
MITTO IPOVALIDOMITTO IPOVALIDO
MITTO INTERROTTOMITTO INTERROTTO
ALLUNGAMENTO DEL TEMPO ALLUNGAMENTO DEL TEMPO DI DI SVUOTAMENTOSVUOTAMENTO
SGOCCIOLAMENTO SGOCCIOLAMENTO
POST-MINZIONALEPOST-MINZIONALE
RITENZIONE URINARIARITENZIONE URINARIA
ISCURIA PARADOSSAISCURIA PARADOSSA
sintomi
Questionario IPSS
• Score normale
• Lieve
• Moderato
• grave
1)
2)
6)
3)
4)
7)
5)
8)
…una definizione da chiarire
↑ volume sintomi
IPB “CLINICA”
+ =
C) ostruzione
NORMALE
IPB
UROFLUSSOMETRIA
EPIDEMIOLOGIA E PREVALENZA DELLE
PATOLOGIE PROSTATICHE: L’IMPATTO SOCIALE
IPB e/o prostatite
Interessano 1 uomo su tre !!!
Patologie non-maligne della prostata
.Bradford N, Prostate Problems, in Bradford N, Men’ s Health Matters: The Complete A - Z of Men’ sHealth, Vermillion; London, Chapter 14 (quoted in Bernardes Jon, op.cit)
Impatto sulla vita quotidiana
Attività lavorativa (↓25%)
Vitalità ed energia (↓16%)
Ruolo emozionale (↓14%)
Benessere generale (↓14%)
Funzioni fisiche (↓11%)
Funzioni sociali (↓ 8%)
Benessere mentale (↓ 7%)
IPBIPB
prostatiteprostatite
LUTSLUTSseveriseveri
.Welch, G., Weinger, K., and Barry, M.J. (2002). "Quality-of-life impact of lower urinary tract symptom severity:
Results from the Health Professionals Follow-Up Study." Urology 59, pp. 245-250.
…e la partner?
Disturbi del sonno (28%)
Sconvolgimento della vita sociale (30%)
Correlati direttamente alla severità dei sintomi
ed inversamente alla loro durata
Mitropoulos D et al. Symptomatic benign prostate hyperplasia: impact on partners' quality of life. Eur Urol. 2002 Mar;41(3):240-4; discussion 244-5
Terapia dell’Iperplasia
Prostatica Benigna
IPB TERAPIE
TERAPIA MEDICA
TERAPIA CHIRURGICA
IPBTERAPIA MEDICA
TERAPIA IGIENICO-DIETETICA
TERAPIA SINTOMATICA
TERAPIA SPECIFICA
IPB TERAPIA IGIENICO - DIETETICA
Evitare la congestione prostatica causata da :
Abusi alimentari
Eccessiva sedentarieta’
Abusi sessuali
Stipsi
Sovradistensione vescicale
TRATTAMENTO MEDICO
•ALFUZOSINA
•TAMSULOSINA
•TERAZOSINA
• DOXAZOSINA
• PRAZOSINA
• FINASTERIDE• DUTASTERIDE
Alfa- liticiAlfa- litici
Inibitori 5-αreduttasi
FITOTERAPICI
•SERENOA REPENS•PIGEUM AFRICANUM
Il razionale dell’attuale terapia medica dell’IPB sta nel considerare:
l’ostruzione meccanica -Volume ghiandolare
l’ostruzione dinamica - Aumentato tono muscolatura liscia
Distribuzione dei recettori alpha 1 adrenergici
ProstataProstata
VescicaVescica
Azione degli 1-adrenergici nel
trattamento dei sintomi da IPB
1-BLOCCANTI: EFFETTI SULLA PROSTATA1-BLOCCANTI: EFFETTI SULLA PROSTATA
Blocco dei recettori Blocco dei recettori 1A1A Blocco dei recettori Blocco dei recettori 1A1A
Riduzione del tono Riduzione del tono muscolare lisciomuscolare liscio
cervico-prostaticocervico-prostatico
Riduzione del tono Riduzione del tono muscolare lisciomuscolare liscio
cervico-prostaticocervico-prostatico
Riduzione resistenza Riduzione resistenza al flusso urinarioal flusso urinario
Riduzione resistenza Riduzione resistenza al flusso urinarioal flusso urinario
Miglioramento dei Miglioramento dei sintomi legati allo sintomi legati allo
svuotamento vescicalesvuotamento vescicale
Miglioramento dei Miglioramento dei sintomi legati allo sintomi legati allo
svuotamento vescicalesvuotamento vescicale
IPBTERAPIA MEDICA
ALFA-LITICITempo d’azione : pochi giorni Riducono il tono muscolare del collo della vescica e della prostataNon riducono il volume prostaticoMigliorano gli indici sintomatologici e la velocità di flusso nel 50-70% dei pazienti Effetti collaterali: ipotensione; disfunzioni eiaculatorie
11-BLOCCANTI:EFFETTI CLINICI -BLOCCANTI:EFFETTI CLINICI 11-BLOCCANTI:EFFETTI CLINICI -BLOCCANTI:EFFETTI CLINICI
Miglioramento sintomi soggettivi- IPSS
Miglioramento sintomi oggettivi- Qmax
Elevata tollerabilità
Miglioramento sintomi soggettivi- IPSS
Miglioramento sintomi oggettivi- Qmax
Elevata tollerabilità
EFFICACIA CLINICAEFFICACIA CLINICA
Effetto sul flusso dopo 1 anno di trattamento α-litici Effetto sul flusso dopo 1 anno di trattamento α-litici
Qm
ax
* p = <0.0001 vs placebo
n = 304 pazienti
6
7
8
9
10
11
12
basale
9.1
3 mesi
*11.5
1 anno
*11.3
EFFICACIA CLINICA EFFICACIA CLINICA In
dic
e q
ual
ità
del
la v
ita
* p = <0.01 vs basale n = 311 pazienti
0
3.3
84 giorni
*2.2
1 anno
*2.1
Effetto sulla qualità di vita dopo 1 anno di trattamentoEffetto sulla qualità di vita dopo 1 anno di trattamento
4
3
2
1
0
Tutti gli 1-bloccanti disponibili in commercio hanno mostrato efficacia terapeutica in studi
controllati
Efficacia degli alfalitici nel tempo
Riduzione AUA-SS
Incremento Qmax
Tamsulosina 0,4 mg o.d.*P<0.001 vs. basale
Naajan P. J Urol 2003; 170:498-502
TOLLERABILITÀ
Eventi avversi da
vasodilatazione– vertigini– cefalea– palpitazioni– lipotimia– sincope Eiaculazione
retrograda
Disturbi dell’eiaculazione
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
tamsulosina altri alfa bloccanti placebo
Studi USAStudi europei
Abrams P. Br J Urol 1995; 76:325-36. Chapple CR. Eur Urol 1996; 29:155-67
Lepor H. Urology 1998; 51: 892-906. Van Kerebroeck P. Eur Urol 2000; 37:306-13.
Roehborn CG, Urology 2001; 58:953-59. Lepor H. N Engl J Med 1996; 335:533-9
Effetti causati da vasodilatazione:
• Alfuz/tamsul 0 - 8%*
• Teraz/doxaz 0 - 20%#
Djavan B Eur Urol Suppl.3 (2004) 23-30
0 - 1,3% *
0 - 8,3%#
IPOTENSIONE ORTOSTATICA
VERTIGINI
*(=placebo)#(>placebo)
Il razionale dell’attuale terapia medica dell’IPB sta nel considerare:
l’ostruzione meccanica -Volume ghiandolare
l’ostruzione dinamica - Aumentato tono muscolatura liscia
La prostata nell’aging male
• IPERPLASIA
– STROMALE
– GHIANDOLARE
Epidemiologia della IPB istologica
• 50 anni ………….50%
• 80 anni ………….90%
la IPB istologica non necessariamente si
associa a IPB clinica
IPB stadio iniziale
Muscolo che Muscolo che circonda la parte circonda la parte superiore della superiore della prostataprostata
Uretra prostaticaUretra prostatica
IPBIPB
VescicaVescica
Capsula Capsula prostatico sanoprostatico sano
Tessuto Tessuto prostatico sanoprostatico sanoPiano chirurgicoPiano chirurgico
(piano tra (piano tra tessuto tessuto
iperplastico e iperplastico e tessuto tessuto
prostatico)prostatico)
IPB stadio intermedio
Uretra prostatica Uretra prostatica ristretta e ristretta e deformata dalla deformata dalla crescita di crescita di tessuto tessuto iperplasticoiperplastico
IPBIPBPiano chirurgicoPiano chirurgico
TessutoTessutoprostatico sanoprostatico sano
IPB stadio avanzato
Uretra prostatica Uretra prostatica fortemente fortemente ristretta dalla ristretta dalla crescita di crescita di tessuto tessuto patologicopatologico Piano chirurgicoPiano chirurgico
TessutoTessutoprostatico sanoprostatico sano
Tessuto iperplasticoTessuto iperplastico
ETA’progressivo squilibriotra fattori di crescitae fattori di inibizione
ANDROGENIil fenomeno non è mai presente nelmaschio castrato in età prepuberale
I.P.B
“Sviluppo, maturazione,
funzione della prostata, e
sviluppo di IPB richiedono la
presenza di una normale
funzione incretiva
testicolare”
Androgenic Function in the Prostate at a Cellular Level
Dihydrotestosterone and Testosterone Concentrations in Human Tissue
• l’età di massima incidenza di IPB coincide con un progressivo decremento del testosterone plasmatico, ma non del DHT, che rimane costante
• la IPB non si manifesta in soggetti con deficit genetico dalla 5--reduttasi e normali valori di testosterone plasmatico
DHT e prostata
DHT
TESTOSTERONE DHT
5-reduttasi tipo 1(cellule epiteliali)
5-reduttasi tipo 2(cellule stromali ed epiteliali)
DHT e prostata
DHT
tessutostromale
epitelioghiandolare
PROLIFERAZIONE DIFFERENZIAZIONETERMINALE
FITOTERAPICIFITOTERAPICII principi attivi nella massima parte degli estratti vegetali proposti sono composti correlati agli steroidi, quali fitosteroli e sitosteroli.
Meccanismi d’azione proposti:• riduzione del colesterolo totale; • inibizione del legame testosterone – recettori androgenici; • inibizione produzione DHT; • inibizione GF; • interferenza metabolismo PG; • riduzione globulina legante gli ormoni sessuali;• azione antiedemigena;• inibizione non competitiva inibitori 5 α reduttasi tipo I e II;
Effetti dimostrati in vitro con scarsa evidenza in vivoEffetti dimostrati in vitro con scarsa evidenza in vivo
IPB TERAPIA MEDICA
FinasterideInibitore 5 alfa riduttasi
Riduzione 30% circa vol. Prostata
Miglioramento 35-50 %
Indici sintomatologici e flusso urinario
Comparsa effetti in 4-6 mesi
Modesti effetti collaterali
Bartsch G et al. Eur Urol 2000;37:367–380.
TestosteroneTestosterone
55-Reduttasi-ReduttasiTipo 1Tipo 1
55-Reduttasi-ReduttasiTipo 1Tipo 1
55-Reduttasi -Reduttasi Tipe 2Tipe 2
55-Reduttasi -Reduttasi Tipe 2Tipe 2
Dutasteride (Avodart)duplice inibizione della produzione di DHT
DHTDHT
Soppressione di DHT:dutasteride versus finasteride
Bartsch Eur Urol 2000;37:367–380.
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
-1200
DHT (% variazione dalla baseline)
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
settimane
PlaceboFin 5.0 mgDut 0.5 mgDut 5.0 mg
Progressivo miglioramento dei sintomi in 4 anni
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Treatment Month
Mea
n (+
/- S
E) C
hang
e
Placebo n=1152
Dutasteride n=1188
Double-blind Open-label
Data on File GlaxoSmithKline
-2.5
-4.4
-6.5
-5.6
p<0.001
0.9
p<0.001
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Treatment Month
Mea
n C
hang
e (m
L/se
c)
Placebo n=1152
Dutasteride n=1188* Roehrborn et al. Urology 2002; 60: 434-441 /Data on File GlaxoSmithKline
Double-blind Open-label
2.7
1.9
0.6
2.2
p<0.01
0.8
Progressivo miglioramento del Qmax in 4 anni
p<0.01
Riduzione del volume prostatico in 2 anni
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
Treatment Month
Mea
n (
+/-
SE
) %
Ch
ang
e
1 3 6 12 24
Debruyne, Eur Urol, 2004
Placebo
Dutasteride
-26%
Associazione terapeutica: vantaggi
Alfa bloccanti: rapidità ed efficacia
Inibitori della 5 alfa reduttasi:
controllo della progressione
nel tempo
+
Doppio cieco
Dutasteride 0.5 mg die
Tamsulosin 0.4 mg die
Analisi pianificata a 2 anni
Combinazione
Periodo di trattamento = 4 anni
Disegno dello studio CombAT
Siami et al. Contemp Clin Trials, August 2007 Epub
Fase di follow-up
sulla sicurezza
Washout
16 sett.
Singolo cieco
4 sett.
Basale
Placebo run-in
Scr
een
ing
Analisi pianificata a 4 anni
Quali sono gli obiettivi principali dello studio CombAT ?
Valutare gli effetti della dutasteride e tamsulosina in terapia di combinazione vs ciascuna monoterapia in
MIGLIORAMENTO dei SINTOMI valutato come VARIAZIONE DELL’IPSS dal BASALE (al 2° anno) e...
RIDUZIONE DEL RISCHIO DI AUR E CHIRURGIA (al 4° anno) in maschi con IPB moderata/severa
Endpoint primario: variazione media dell’IPSS dal basale
Roehrborn et al. J Urol (In Press)
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Treatment month
Variazione media corretta dell’IPSS dal basale (ITT, LOCF)
p<0.001 combo vs. tam
p<0.001 combo vs. dut
Tamsulosin
-4.8 -4.5 -4.4 -4.3-4.5 -4.4
-4.7-4.5
Dutasteride
-2.8-3.4
-4.0 -4.2
-4.8 -4.9 -5.0 -4.9
Combination
-4.8 -4.8-5.4 -5.6
-6.0 -6.0 -6.2 -6.2
Endpoint secondari: variazione media dell Qmax dal basale
Roehrborn et al. J Urol (In Press)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
0 6 12 18 24
Treatment month
Variazione media corretta del Qmax (mL/sec) dal basale (ITT, LOCF)
p<0.001 combo vs. tam
p<0.006 combo vs. dut
1.2
0.91.1
0.9
TamsulosinDutasteride
1.5
1.8 1.9
1.2
Combination
2.0 2.0
2.3 2.4
Endpoint secondario: variazione media del volume prostatico totale
Roehrborn et al. J Urol (In Press); Data on file, GlaxoSmithKline
-1.5%†0.0†
-24.1%-25.2%*-26.9%-30
-25
-20
-15
-10
-5
0Month 12 Month 24
Variazione media corretta (%; ITT, LOCF)
-28.0%*
Dutasteride TamsulosinCombination
*p=n.s. versus combination; †p<0.001 versus combination
1) INIBITORI 5-REDUTTASILIBIDO
VOL. EIACULATO EREZIONE
2) -LITICI EIACULAZIONE RETROGRADA ( Impatto Psicologico)
TERAPIE MEDICHE PER L’IPB: impatto sulla sessualità
Shabsigh, R: Urol. Cl. N. Am.; 2001
Followupa 4 anni
Followupa 4 anni
Followupa 4 anni
Inibitori della 5-AR
•Nessuna interazione con inib. della PDE5
LUTS E DISFUNZIONI SESSUALI:
correlazioni epidemiologiche e fisiopatologiche
5,9
7,5
6,4
4,7
3,2
0
1
2
3
4
5
6
7
8
no symptomsmild
moderateseveretotale
MSAM-7il numero di rapporti mensili
diminuisce al peggiorare dei LUTS
Rosen et al. Eur.Urol. 44(2003) 637 -649
2 2 518
6 6 1119 16 19
3145
1226
46
53
3243
53
64
4150
52
45
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Netta riduzione della rigidit àAssenza completa di erezione
n = 12,815
%
14
28
51
71
38
49
64
83
57
69
8390
IPSS=0
IPSS 7
7<IP
SS 19
IPSS>2
0
IPSS=0
IPSS 7
7<IP
SS 19
IPSS>2
0
IPSS=0
IPSS 7
7<IP
SS 19
IPSS>2
0
50 - 59 anni 60 - 69 anni 70 - 79 anni
Riduzione della rigidità dell’erezione
Rosen et al. Eur.Urol. 44(2003) 637 -649
LUTS E PATHWAY NO-cGMP
Endothelial Endothelial cellcell
Guanylatecyclase
Guanylatecyclase
GTP
cGMP
SmoothSmoothmusclemuscle
relaxationrelaxation
NitricNitricoxideoxide
Smooth muscle cellSmooth muscle cell
5'GMPPDE5PDE5
nervenerve
McVary KT et al, J Urol 2006Kaplan S et al, J Urol 2006
• I PDE5 inibitori migliorano i sintomi della bassa via
urinaria.
• E’ presumibile che ciò avvenga per un rilasciamento
NO/cGMP mediato della muscolatura liscia del collo
vescicale, uretra e prostata
Tadalafil Relieves LUTS Secondary to BPH
• Tadalafil once a day improved LUTS secondary to
BPH, as demonstrated by significant improvement
in I-PSS compared with placebo
• The magnitude of I-PSS improvement observed with
tadalafil was comparable to results reported in alfa-
blocker studies• I-PSS at 12 weeks of treatment:
• 5/20 mg tadalafil: -3.8 (-1.7 placebo)
• 10 mg alfuzosin: -3.6
• 15 mg alfuzosin: -3.4 (-1.6 placebo)
McVary K, J Urol, 2007
LUTS E TONO ADRENERGICO
Factors that influence balancebetween erection and flaccidity
-adrenoceptor
Circulating NA Nerve terminals
NO
Cavernosal smoothmuscle cell
Relaxation (erection)
Contraction (flaccidity)
[Ca ]++
[Ca ]++
Functional and dysfunctional antagonism (2)
Functional antagonism
A critical amount of smooth muscle relaxationoccurs, result ing in normal erectile funct ion.
RelaxationERECTION/TUMESCENCE
FLACCID/DETUMESCENCE
Contraction
Dysfunctional antagonism
Deficient relaxation and/or augmented contraction
RelaxationERECTION/TUMESCENCEdoes not occur
FLACCID/DETUMESCENCE
Contraction
Lerner et al.
Doxazosina- BPH/LUTS pts with ED: improved sexual function
Kirby et al, BJU Int, 2001
*Palea et al, BJU Int, 2003
**Ramirez-Gil et al, J Urol,2002
Alfuzosina
-rabbit: relaxes cavernosal tissue*
- rat: potentiates the pro-erectile effect of apomorphine**
-BPH pts with SD: improves ED ******vanMoorselaar et al, Eur Urol, 2003
“GLI ALFA-BLOCCANTI MIGLIORANOLA FUNZIONE ERETTIVA”
LUTS e DEDE VOLUME PROSTATICOX
X
X
DE FLUSSO
DE PSA
DE IPSS
IPERTONO ADRENERGICO RIFLESSO?
LUTS e DE
IPERTONO ADRENERGICO
LUTS DE