OVERSIKTSARTIKKEL

840

Oversiktsartikkel

Bruk av diuretika ved nyresykdom 840 – 4

Lene Heramb

lene.heramb@stolav.noAvdeling for nyresykdommerSt. Olavs hospital

Stein Hallan

Knut Aasarød

Avdeling for nyresykdommerSt. Olavs hospitalogInstitutt for kreftforskning og molekylær medisinDet medisinske fakultetNorges teknisk-naturvitenskapelige universitet

Se også kunnskapsprøve

på www.tidsskriftet.no

HOVEDBUDSKAP

Farmakokinetikken endres ved fallende

glomerulær filtrasjonsrate (GFR). Det gjør

at slyngediuretikadosen ofte må økes

Ved nefrotisk syndrom endres diuretikas

farmakokinetikk og farmakodynamikk slik

at økt dose, hyppigere dosering og tillegg

av tiazid kan bli nødvendig

Ototoksisitet og hudreaksjoner forekommer

ved bruk av høye doser slyngediuretika

BAKGRUNN Diuretika er en viktig del av behandlingen ved en rekke indremedisinske tilstan-der, som hjertesvikt, leversvikt, nyresvikt og hypertensjon. I denne artikkelen presenteres oppdatert kunnskap om bruk av diuretika ved nyresykdom.

KUNNSKAPSGRUNNLAG Artikkelen bygger på litteratursøk i PubMed, kunnskap hentet fra lærebøker i nyrefysiologi og nyresykdommer samt forfatternes kliniske erfaring.

RESULTATER Nyresykdom påvirker diuretikas farmakokinetikk og farmakodynamikk, noe som må tas hensyn til ved valg og dosering av medikament. Dette gjelder spesielt ved nefro-tisk syndrom og alvorlig kronisk nyresykdom (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

FORTOLKNING Kunnskap om diuretikas farmakologi er avgjørende for rasjonell bruk ved nyresykdom. Dosetitrering under nøye klinisk oppfølging og optimalt doseintervall gir mulighet for å finne lavest mulige effektiv dose og redusere forekomsten av bivirkninger.

De fleste nyresykdommer karakteriseres av filtrasjonsrate (GFR) på omkring 100 ml/min/

salt- og vannretensjon, noe som igjen fører tilhypertensjon og ødemer. Diuretika er derforen sentral del av behandlingen. Forekomstenav kronisk nyresykdom i befolkningen er høy,for stadium 3 – 5 (glomerulær filtrasjonsrate(GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) er den på 4 – 5 %(1). Diuretikas farmakokinetikk og -dyna-mikk endres ved nyresykdom. Eksempelvismå furosemiddosen ofte økes betydelig for åha effekt ved lav glomerulær filtrasjonsrate,mens det motsatte gjelder de fleste andremedikamenter som utskilles i nyrene.

Med denne artikkelen ønsker vi å delekunnskap om bruk og dosering av diuretikaved nyresykdom for å bidra til rasjonellbehandling.

Slyngediuretika er mest brukt der det erødemer og andre tegn til overhydrering. Tia-zider og tiazidliknende diuretika er sentralei behandling av hypertensjon hos pasientermed bevart nyrefunksjon, men kan ogsåvære nyttige hos pasienter med nyresykdom.Aldosteronantagonister og andre kalium-sparende diuretika omtales i mindre grad, dadisse har begrenset plass i nyremedisinen. Iramme 1 gis en oversikt over diuretika somer markedsført i Norge.

KunnskapsgrunnlagVi gjorde litteratursøk i PubMed, uten be-grensning bakover i tid og avsluttet 1.11.2013, med søkeordene «loop diuretics»,«thiazides», «kidney disease», «nephroticsyndrome» og «pharmacology». For å få medrelevante artikler brukte vi også referanselis-tene til sentrale oversiktsartikler publisert ihøyt rangerte tidsskrifter. Det er supplert medlæreverk innen nyresykdommer, internasjo-nale retningslinjer samt vår kliniske erfaring.

Nyrefysiologi, virkemåte og virkested for diuretikaBlodgjennomstrømmingen i nyrene er nor-malt omkring 1 000 ml/min og glomerulær

1,73 m2, hvilket betyr at en tidel av blod-volumet til enhver tid filtreres over glomeru-lusbasalmembranen og når tubulussystemet.Det aller meste reabsorberes, slik at kun 1 %av filtrert NaCl og vann skilles ut i urinen.

Figur 1 gir oversikt over tubulussystemet,fordeling av natriumreabsorpsjonen i deulike segmenter og virkested for ulike typerdiuretika. Slyngediuretika virker i dentykke, oppadstigende del av Henles sløyfeved å blokkere pumper som reabsorberernatrium, kalium og klor. Normalt reabsor-beres omkring 20 % av filtrert natrium idette området. Det betyr at dersom dennenatriumreabsorpsjonen blokkeres, kan ande-len filtrert natrium som skilles ut økes fravanligvis 1 % til 20 %.

Tiazider virker i distale tubuli ved å blok-kere en pumpe som reabsorberer natrium ogklor. Omkring 5 % av filtrert natrium reabsor-beres her. Kaliumsparende diuretika virker påsamlerør der vanligvis kun 1 – 2 % av filtrertnatrium reabsorberes.

Amilorid blokkerer den epiteliale natrium-kanalen og dermed reabsorpsjonen av nat-rium. Spironolakton og eplerenon virker vedkompetitiv hemming av intracellulære aldo-steronreseptorer, slik at antall og funksjon avepiteliale natriumkanaler reduseres.

En betydelig større andel av NaCl og der-med vann reabsorberes altså i tykke, oppad-stigende del av Henles sløyfe enn i distaletubuli og samlerør. Dette forklarer hvorformaksimal diuretisk effekt er betydelig størrefor slyngediuretika enn for tiazider og ka-liumsparende diuretika.

FarmakokinetikkFarmakokinetikken beskriver sammenhen-gen mellom dose og konsentrasjon ved mål-organet som et resultat av absorpsjon, distri-busjon og eliminasjon. Det er store variasjo-ner i biotilgjengelighet, metabolisme oghalveringstid mellom hovedgrupper av diu-

Tidsskr Nor Legeforen nr. 8, 2014; 134: 840 – 4

OVERSIKTSARTIKKEL

retika og innenfor hver gruppe. Tabell 1(2 – 4) gir en oversikt over dette.

Bumetanid peroralt absorberes praktisktalt komplett. Furosemid, derimot, har sterktvariabel absorpsjon, både mellom individerog fra dose til dose hos samme individ. Bio-tilgjengeligheten er i gjennomsnitt 50 %,men varierer fra 10 % til 100 % (5). Sam-tidig inntak av mat reduserer absorpsjonenav furosemid med 30 % (6, 7), men har liteneffekt på absorpsjonen av bumetanid (7).

Ved hjertesvikt og leversvikt er absorpsjo-nen av furosemid forsinket, men den totalemengden absorbert medikament er som hosfriske (8). Furosemid elimineres primært vianyrene. Halveringstiden er 1,5 timer, menden øker ved avtakende glomerulær filtra-sjonsrate. Bumetanid metaboliseres hoved-sakelig i leveren. Halveringstiden er en time,og den øker bare i liten grad ved lav glome-rulær filtrasjonsrate. Dette forklarer at forhol-det mellom ekvipotente doser furosemid ogbumetanid endres fra 40 : 1 hos nyrefriske til20 : 1 der det er alvorlig nyresvikt (9).

Slyngediuretika og tiazider virker på resep-torer på luminal side i tubuli. Det betyr at vir-kestoffet må nå urinen for å ha effekt, men pre-paratene er sterkt proteinbundne (> 95 %), slikat ubetydelige mengder filtreres. Slyngediure-tika og tiazider sekreteres i stedet aktivt frablodbanen via tubuluscellene til lumen vedhjelp av transportproteiner for organiske syrer(10). Den tubulære transporten avtar med fal-lende glomerulær filtrasjonsrate. Årsaken eruavklart, men konkurranse om transportpro-teinene fra organiske syrer som hoper seg oppved uremi kan spille en rolle (11). Resultatet erat pasienter med GFR 15 ml/min/1,73 m2 kunleverer 10 – 20 % slyngediuretikum til «pre-urinen» i forhold til friske (12). Økt dose ogdermed høyere serumnivå av diuretikum kankompensere for dette. Ved GFR 15 ml/min/1,73 m2 utløses maksimal respons med160 – 200 mg furosemid eller 4 – 5 mg bumeta-nid intravenøst (9). Tiaziddosen må på sammemåte økes for å oppnå effektiv konsentrasjon iurinen ved nedsatt glomerulær filtrasjonsrate.

Nefrotisk syndrom karakteriseres av uttaltproteinuri, hypoalbuminemi og ødemer. Vedhypoalbuminemi øker distribusjonsvolumet,og mindre virkestoff blir tilgjengelig for sek-resjon til lumen. Dessuten vil filtrert albumini nyretubuli binde fritt diuretikum før det nårvirkestedet (13). Kun ubundet diuretikum vir-ker på Na-K-2Cl-pumpen. Disse farmako-kinetiske problemene kan avhjelpes ved å økedosen og slik sikre adekvat mengde virkestoffved reseptor.

FarmakodynamikkFarmakodynamikken beskriver sammenhen-gen mellom konsentrasjon av medikamentetved målorganet og responsen. Dose-respons-kurven for slyngediuretika og natriumutskil-

ling er fremstilt i figur 2a (14). Dosen måover en terskelverdi for å utløse effekt. Der-etter stiger kurven bratt inntil den når et platåmed utskilling av ca. 20 % av filtrert natrium.Hos friske gir 40 mg furosemid eller 1 mgbumetanid intravenøst maksimal respons.Slyngediuretikas farmakodynamikk endresikke ved nedsatt glomerulær filtrasjonsrate.Gjenværende nefroner beholder normalrespons på diuretika presentert ved reseptor,og maksimal fraksjon utskilt natrium (FeNa)er omkring 20 % – som hos friske (fig 2a).

Det antas at de samme prinsippene gjelderfor tiazider. Siden kun omkring 5 % av fil-trert natrium reabsorberes i distale tubuli,der tiazidene utøver sin effekt, er maksimaldiuretisk respons tilsvarende lavere (12).Ved nefrotisk syndrom er maksimal responspå slyngediuretika nedsatt også når denmåles i fraksjon utskilt natrium. Det sammegjelder ved andre ødematøse tilstander, somhjertesvikt og levercirrhose (15) (fig 2a).Mekanismene bak er dårlig forstått og troligsammensatt (11).

DiuretikaresistensDiuretikaresistens eller toleranse er i hoved-sak beskrevet ved behandling med slynge-diuretika og betegner avtakende respons påsamme dose diuretikum ved bruk over tid.Fenomenet kan ses som et forsvar mot ska-

delig reduksjon av intravaskulært volum,men kan i klinikken være til hinder for å nåbehandlingsmål. Akutt diuretikaresistensutløses sannsynligvis av hypovolemi (11,12). Mekanismen er uklar, men resultatet eren intens natriumreabsorpsjon i etterkant aven dose slyngediuretikum (16). Dette under-streker betydningen av saltrestriksjon ogflere daglige doseringer av slyngediuretika.

Kronisk diuretikaresistens utvikles etteren tids behandling med slyngediuretikum.Det antas at høy saltbelastning gir hypertrofiav distale tubuli, slik at natriumreabsorp-sjonen i dette segmentet øker (17 – 19).Tillegg av tiazider, som virker nettopp her,

RAMME 1

Slyngediuretika: furosemid (Furix, Diural, Furosemid) og bumetanid (Burinex).

Tiazider: hydroklortiazid (Esidrex) og ben-droflumetiazid (Centyl).

Aldosteronantagonister: spironolakton (Spirix, Aldactone) og eplerenon (Inspra).

Kombinasjoner: hydroklortiazid og amilorid (Moduretic mite, Normorix).

Figur 1 Oversikt over tubulussystemet med prosentvis fordeling av natriumreabsorpsjon i de ulike segmenter samt virkested for diuretika

Tidsskr Nor Legeforen nr. 8, 2014; 134 841

OVERSIKTSARTIKKEL

kan i en slik situasjon være svært effektivt(fig 3) (12).

Bivirkninger av slyngediuretika og tiaziderBvirkninger av diuretika er ofte et direkteresultat av medikamentenes effekt på nyre-nes utskilling av elektrolytter og vann. Disseer doseavhengige og kan begrenses ved atman bruker så lav dose som mulig. Hypo-volemi og prerenal nyresvikt kan oppstå isituasjoner med lavt væskeinntak. Både tia-zider og slyngediuretika kan gi hypokalemi,hypomagnesemi og metabolsk alkalose.

Slyngediuretika gir økt kalsiumutskilling,noe som kan føre til sekundær hyperpara-

tyreoidisme ved kronisk nyresykdom (20).Tiazider, derimot, reduserer kalsiumutskil-lingen, noe som kan utnyttes terapeutisk vednyresteinsproblematikk (21). Hyponatremier betydelig mer vanlig ved bruk av tiaziderenn ved bruk av slyngediuretika. Det harsammenheng med at slyngediuretika i mot-setning til tiazider reduserer evnen til ådanne konsentrert urin.

Det er godt dokumentert at tiazider i be-handlingen av hypertensjon er assosiert medglukoseintoleranse og dyslipidemi (22), menden kliniske betydningen er omdiskutert (3).

Enkelte bivirkninger av diuretika sesvesentlig hos pasienter med nyresykdom, dadisse bruker høye doser. Slyngediuretika og

tiazider har en fotosensibiliserende virkningog kan gi bulløst utslett på soleksponerteområder. Klinisk og histologisk likner til-standen porphyria cutanea tarda, men mang-ler patologiske funn ved porfyrinanalyser iplasma, urin og feces (23). Behandling erseponering av medikament og beskyttelsemot sol.

Ototoksisitet er en velkjent bivirkning avslyngediuretika, best dokumentert for furose-mid (24). Permanent døvhet er rapportert,men typisk er forbigående øresus og nedsatthørsel. Både serumkonsentrasjon og infu-sjonsrate er av betydning. Samtidig behand-ling med aminoglykosid gir økt risiko. For åforebygge ototoksisitet bør anbefalte maksi-maldoser og infusjonsrate respekteres. Doserpå inntil 40 mg kan gis langsomt i støt, menshøyere doser gis ufortynnet på infusjons-pumpe eller blandes ut i NaCl og gis sominfusjon over 2 – 4 timer.

Diskusjon og anbefalingerValg av slyngediuretikumFurosemid kom først på markedet og er fort-satt mest brukt. Forskjellene i farmakokine-tikk når det gjelder absorpsjon og meta-bolisme taler umiddelbart til fordel forbumetanid, ikke minst ved nyresykdom.Eksempelvis gjør dette midlets fullstendigeabsorpsjon at overgangen fra intravenøs tilperoral behandling kan gjøres enkelt. 40 mgfurosemid intravenøst svarer til 1 mg bume-

Tabell 1 Farmakokinetikk for diuretika

DiuretikumOral biotilgjenge-lighet (%)

Halveringstid (t) frisk

Halveringstid (t) GFR < 30 ml/min/1,73 m2

Furosemid (2) 10 – 100 1,5 – 2 2,8

Bumetanid (2) 80 – 100 1 1,6

Hydroklortiazid (3) 65 – 75 2,5 Økt

Bendroflumetiazid (3) Data mangler 2 – 5 Data mangler

Spironolakton (4) 90 1,5. Aktive meta-bolitter >15

Uendret

Amilorid (4) 50 17 – 26 100

Figur 2 Dose-respons-kurver for slyngediuretika. a) Fraksjon natriumekskresjon (FeNa) som en funksjon av serumkonsentrasjon av slyngediuretikum. Hos pasienter med nedsatt GFR er det nødvendig med høyere serumnivå av diuretikum for å oppnå høy nok konsentrasjon i urinen til å utløse maksimal respons. Maksimal respons er bevart når den uttrykkes som fraksjon utskilt natrium. Ved nefrotisk syndrom er det også endringer i farmakokinetikken som gjør det nødvendig med økt serumnivå av diuretikum for å oppnå maksimal effekt. Maksimal effekt ved nefrotisk syndrom er lavere enn hos friske. b) Absolutt natriumutskilling som funksjon av serumkonsen-trasjon av slyngediuretikum. Den er betydelig nedsatt. Gjengitt med tillatelse fra Elsevier (14)

Fraksjon natriumekskresjon (%)

a b

Absolutt natriumekskresjon, mmol/min

Normal GFR < 30 ml/min/1,73 m2 Nefrotisk syndrom

20

18

16

‘14

12

10

8

6

4

2

0

Konsentrasjon av slyngediuretikum i serum

Sekretorisk defekt

Redusertmaksimal respons

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0

Konsentrasjon av slyngediuretikum i serum

Redusertmaksimal respons

842 Tidsskr Nor Legeforen nr. 8, 2014; 134

OVERSIKTSARTIKKEL

tanid peroralt. For furosemid dobles dosenved overgang til peroral behandling, mensterkt variabel absorpsjon gjør at effektivdose ofte må titreres på nytt.

På den annen side kan rask og intens diu-rese etter inntak av slyngediuretikum væreet problem og medføre dårlig etterlevelse.Furosemids langsomme absorpsjon og noelengre halveringstid kan i denne sammen-heng være gunstig. Ønsket om enkel dose-ring førte til utvikling av furosemid i retard-form. Absorpsjonen er ufullstendig, og vedovergang til retardform må dosen økes med50 %. Doser over 120 mg er ikke anbefalt fraprodusenten. Vi har god erfaring med brukav furosemid i retardform, også hos pasien-ter med GFR < 30 ml/min/1,73 m2.

Wargo & Banta publiserte i 2009 en over-siktsartikkel med spørsmål om furosemidfortsatt skal være førstevalget blant slynge-diuretika (25). De konkluderer med at torse-mid, et slyngediuretikum med halveringstid3 – 4 timer, har fordeler ved hjertesvikt. Medi-kamentet er imidlertid ikke markedsført iNorge. Ved andre ødemtilstander, inkludertnyresykdommer, finnes det ingen støtte ilitteraturen for å foretrekke torsemid ellerbumetanid fremfor furosemid. Det er likevelgrunn til å tro at furosemids dårlige og vari-able biotilgjengelighet har kliniske konse-kvenser for en del pasienter.

SlyngediuretikuminfusjonKontinuerlig infusjon er et alternativ for åsikre effektive mengder diuretikum ved vir-kestedet til enhver tid. Det er vist at en slikstrategi øker total mengde utskilt natrium iforhold til intermitterende infusjon av tilsva-rende totaldose (26), og at dette kan væreklinisk nyttig ved for eksempel alvorlighjertesvikt (27).

Ved oppstart må det gis bolusdose for åsikre at høy konsentrasjonen oppnås raskt. Nybolusdose gis ved økning av dose. Tabell 2(12) gir forslag til dosering ut fra nyrefunk-sjon (4). Effekten av startdosen evalueresetter omtrent en time, og ny bolusdose og øktinfusjonstakt gis ved behov. Furosemid 40mg/t er tilstrekkelig til å gi vedvarende mak-simal effekt, også ved betydelig nedsatt glo-merulær filtrasjonsrate.

Redusert glomerulær filtrasjonsrateKronisk nyresykdom med nedsatt glomerulærfiltrasjonsrate kan skyldes en rekke ulike syk-domsprosesser og karakteriseres av redusertantall fungerende nefroner. Ved alvorlig kro-nisk nyresykdom (GFR < 30 ml/min/1,73 m2)ser man i økende grad kliniske tegn til væske-retensjon, som perifere ødemer, hypertensjonog i alvorlige tilfeller lungeødem. Slyngediu-retika er førstevalget, og på grunn av nedsatttubulær sekresjon av slyngediuretikum erhøye doser ofte nødvendig.

Det er store individuelle forskjeller i re-spons på diuretika, også ved alvorlig kronisknyresykdom. Startdosen kan være lav (furo-semid 40 mg 2 peroralt) og må titreres oppi sprang på 50 – 100 % av foregående doseved behov. Behandlingen følges med kon-troll av vekt, blodtrykk, elektrolytter og kre-atininnivå. Lav glomerulær filtrasjonsratebetyr imidlertid at mengden natrium filtrertut i nyretubuli, og dermed tilgjengelig fordiuretikaeffekt, er tilsvarende lav. Selv mak-simal respons gir derfor en beskjeden abso-lutt natriumutskilling (fig 2).

Maksimaldose furosemid peroralt angis avprodusent til 2 g/døgn. I klinisk praksis er detvanlig å stanse ved 500 mg 2, da vil maksi-mal respons være nådd hos de aller fleste.Tilsvarende for bumetanid er 5 – 10 mg 2.Kombinasjon med tiazid kan gi økt natriureseogså ved GFR < 30 ml/min/1,73 m2. Tiazidmå i så fall gis i høy dose, 100 – 200 mg hy-

droklortiazid daglig, grunnet endringer i far-makokinetikk (28).

Langtidsbehandling med en slik kombi-nasjon er dårlig dokumentert, og da bruk avtiazid i høy dose er forbundet med betyde-lige metabolske bivirkninger, er kombina-sjonsbehandling forbeholdt spesielle situa-sjoner. Det kan for eksempel være pasientermed terminal nyresvikt og overhydreringder dialyse er vurdert uegnet og man ikkekommer til mål med slyngediuretikum.

Hypertensjon ved kronisk nyresykdomDet er en tett sammenheng mellom hyperten-sjon og kronisk nyresykdom, idet tilstandenegjensidig kan forårsake eller forsterke hver-andre (29). Ved normal nyrefunksjon er detgodt dokumentert at tiazider og tiazidlik-nende diuretika senker blodtrykket og girredusert hypertensjonsrelatert mortalitet ogmorbiditet (30, 31). Dette synes også å gjelde

Figur 3 Mekanisme for synergistisk respons på kombinasjon av slyngediuretikum og tiazid. Langvarig behand-ling med slyngediuretikum belaster det distale nefronet med høy konsentrasjon av natrium. Resultatet er hyper-trofi og økt reabsorbsjon. Blokade av det hypertrofe segmentet med tiazid gir en betydelig natriurese. Gjengitt med tillatelse fra Elsevier (12)

Tabell 2 Dosering ved kontinuerlig infusjon av slyngediuretika. Merk: Før infusjonsraten økes gis en ny bolusdose (12)

Intravenøs startdose (mg) Infusjonshastighet (mg/t)

GFR (ml/min/1,73 m2)

Alle nivåer < 25 25 til 75 > 75

Furosemid 40 20 så 40 10 så 20 10

Bumetanid 1 1 så 2 0,5 så 1 0,5

Tidsskr Nor Legeforen nr. 8, 2014; 134 843

OVERSIKTSARTIKKEL

ved kronisk nyresykdom med glomerulær fil-trasjonsrate ned til 30 ml/min/1,73 m2 (32).

I de fleste studier har man imidlertid bruktdet tiazidliknende medikamentet klortalidon,som har lengre halveringstid enn hydroklor-tiazid og bendroflumetiazid. Klortalidon erikke markedsført i Norge, og det er omdisku-tert om resultatene kan overføres til bruk avtiazider, og i så fall i hvilken dose (3, 33).

Eldre studier indikerte at tiazider misterdiuretisk og antihypertensiv effekt når denglomerulære filtrasjonsraten faller under15 – 20 ml/min/1,73 m2, og tiazider ble derforikke anbefalt ved GFR < 30 ml/min/1,73 m2.I nyere artikler er det antydet at tiazider harantihypertensive egenskaper uavhengig avdiuretisk effekt, blant annet via effekt på peri-fer motstand (34). Natriuretisk respons ogantihypertensiv effekt var lik for furosemidog hydroklortiazid også ved GFR 25 ml/min/1,73 m2 (35). Kombinasjonsbehandling medbegge medikamenter hadde additiv effekt pånatriurese og blodtrykk, men ga i motsetningtil behandling med ett diuretikum signifikantfall i glomerulær filtrasjonsrate, som uttrykkfor hypovolemi.

Retningslinjer utarbeidet av The Interna-tional Society of Nephrology, KDIGO Guide-lines, åpner derfor for å beholde tiazid i lav-dose som en del av et antihypertensivt regimeogså ved GFR < 30 ml/min/1,73 m2 (29). Vihar god erfaring med tilsvarende praksis. Vedødemer eller dårlig kontrollert hypertensjonanbefales det å skifte til slyngediuretikum.Kombinasjonsbehandling ved hypertensjoner dårlig dokumentert og bør etter vår meningunngås på grunn av økt risiko for hypovolemiog elektrolyttforstyrrelser.

Nefrotisk syndromVed nefrotisk syndrom er ACE-hemmer ellertilsvarende medikament samt salt- og væske-restriksjon viktige i behandlingen, men detteomtales ikke nærmere her. Et slyngediu-retikum er som regel nødvendig for effekt påødemer. Endringer i farmakokinetikk tilsierbehov for høyere dose ved nefrotisk syndrom,men det kan likevel startes lavt (furosemid40 mg 2). Ved normal nyrefunksjon er furo-semid 80 – 120 mg intravenøst, furosemid 250mg peroralt eller bumetanid 2 – 3 mg peroralttilstrekkelig til å utløse maksimal respons(12).

Bare ved samtidig redusert glomerulærfiltrasjonsrate har det noen hensikt å gihøyere enkeltdoser. Ved behov kan behand-lingen optimaliseres ved å dosere slynge-diuretikum 3 – 4 ganger daglig og/eller leggetil tiazid. Anbefalt dose er hydroklortiazid50 – 100 mg 1 ved GFR 30 – 60 ml/min/1,73 m2 og 100 – 200 mg ved GFR< 30 ml/min/1,73 m2 (28, 36).

844

Lene Heramb (f. 1968)

er spesialist i nyresykdommer og assistentlege.

Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir

ingen interessekonflikter.

Stein Hallan (f. 1962)

er dr.med., overlege og professor.

Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir

ingen interessekonflikter.

Knut Aasarød (f. 1950)

er dr.med. og avdelingsoverlege.

Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir

ingen interessekonflikter.

Litteratur

1. Hallan SI, Coresh J, Astor BC et al. International comparison of the relationship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2275 – 84.

2. Shankar SS, Brater DC. Loop diuretics: from the Na-K-2Cl transporter to clinical use. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 284: F11 – 21.

3. Ernst ME, Moser M. Use of diuretics in patients with hypertension. N Engl J Med 2009; 361: 2153 – 64.

4. Brater DC. Diuretic therapy. N Engl J Med 1998; 339: 387 – 95.

5. Murray MD, Haag KM, Black PK et al. Variable furosemide absorption and poor predictability of response in elderly patients. Pharmacotherapy 1997; 17: 98 – 106.

6. Beermann B, Midskov C. Reduced bioavailability and effect of furosemide given with food. Eur J Clin Pharmacol 1986; 29: 725 – 7.

7. McCrindle JL, Li Kam Wa TC, Barron W et al. Effect of food on the absorption of frusemide and bumetanide in man. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 743 – 6.

8. Vargo DL, Kramer WG, Black PK et al. Bioavail-ability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide and furosemide in patients with con-gestive heart failure. Clin Pharmacol Ther 1995; 57: 601 – 9.

9. Voelker JR, Cartwright-Brown D, Anderson S et al. Comparison of loop diuretics in patients with chro-nic renal insufficiency. Kidney Int 1987; 32: 572 – 8.

10. Odlind B, Beermann B. Renal tubular secretion and effects of furosemide. Clin Pharmacol Ther 1980; 27: 784 – 90.

11. Sica DA. Diuretic use in renal disease. Nat Rev Nephrol 2012; 8: 100 – 9.

12. Brater DC. Update in diuretic therapy: clinical pharmacology. Semin Nephrol 2011; 31: 483 – 94.

13. Kirchner KA, Voelker JR, Brater DC. Intratubular albumin blunts the response to furosemide-A mechanism for diuretic resistance in the nephrotic syndrome. J Pharmacol Exp Ther 1990; 252: 1097 – 101.

14. Ellison DH. Seldin and Giebisch’s The kidney phy-siology & pathophysiology. Amsterdam: Elsevier, 2013.

15. Hebert RJ. Seldin and Giebisch’ The Kidney & pathophysiology. Amsterdam: Elsevier, 2008: 1427.

16. Wilcox CS, Mitch WE, Kelly RA et al. Response of the kidney to furosemide. I. Effects of salt intake and renal compensation. J Lab Clin Med 1983; 102: 450 – 8.

17. Kaissling B, Stanton BA. Adaptation of distal tubule and collecting duct to increased sodium delivery. I. Ultrastructure. Am J Physiol 1988; 255: F1256 – 68.

18. Stanton BA, Kaissling B. Adaptation of distal tubule and collecting duct to increased Na deliv-ery. II. Na+ and K+ transport. Am J Physiol 1988; 255: F1269 – 75.

19. Loon NR, Wilcox CS, Unwin RJ. Mechanism of impaired natriuretic response to furosemide during prolonged therapy. Kidney Int 1989; 36: 682 – 9.

20. Isakova T, Anderson CA, Leonard MB et al. Diu-retics, calciuria and secondary hyperparathyro-idism in the Chronic Renal Insufficiency Cohort. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 1258 – 65.

21. Reilly RF, Peixoto AJ, Desir GV. The evidence-based use of thiazide diuretics in hypertension and nephrolithiasis. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1893 – 903.

22. Palmer BF. Metabolic complications associated with use of diuretics. Semin Nephrol 2011; 31: 542 – 52.

23. Green JJ, Manders SM. Pseudoporphyria. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 100 – 8.

24. Rybak LP. Pathophysiology of furosemide ototoxi-city. J Otolaryngol 1982; 11: 127 – 33.

25. Wargo KA, Banta WM. A comprehensive review of the loop diuretics: should furosemide be first line? Ann Pharmacother 2009; 43: 1836 – 47.

26. Rudy DW, Voelker JR, Greene PK et al. Loop diu-retics for chronic renal insufficiency: a continuous infusion is more efficacious than bolus therapy. Ann Intern Med 1991; 115: 360 – 6.

27. Dormans TP, van Meyel JJ, Gerlag PG et al. Diure-tic efficacy of high dose furosemide in severe heart failure: bolus injection versus continuous infusion. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 376 – 82.

28. Fliser D, Schröter M, Neubeck M et al. Coadminis-tration of thiazides increases the efficacy of loop diuretics even in patients with advanced renal fail-ure. Kidney Int 1994; 46: 482 – 8.

29. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Man-agement of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Chapter 1: Introduction. Kidney Int Suppl 2012; 2: 343 – 6.

30. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihyperten-sive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981 – 97.

31. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS et al. Health outcomes associated with antihypertensive thera-pies used as first-line agents. A systematic review and meta-analysis. JAMA 1997; 277: 739 – 45.

32. Rahman M, Pressel S, Davis BR et al. Cardiovas-cular outcomes in high-risk hypertensive patients stratified by baseline glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2006; 144: 172 – 80.

33. Ernst ME, Mann SJ. Diuretics in the treatment of hypertension. Semin Nephrol 2011; 31: 495 – 502.

34. Karadsheh F, Weir MR. Thiazide and thiazide-like diuretics: an opportunity to reduce blood pressure in patients with advanced kidney disease. Curr Hypertens Rep 2012; 14: 416 – 20.

35. Dussol B, Moussi-Frances J, Morange S et al. A pilot study comparing furosemide and hydro-chlorothiazide in patients with hypertension and stage 4 or 5 chronic kidney disease. J Clin Hyper-tens (Greenwich) 2012; 14: 32 – 7.

36. Knauf H, Mutschler E. Diuretic effectiveness of hydrochlorothiazide and furosemide alone and in combination in chronic renal failure. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26: 394 – 400.

Mottatt 29.5. 2013, første revisjon innsendt 14.10. 2013, godkjent 14.2. 2014. Redaktør: Sigurd Høye.

Tidsskr Nor Legeforen nr. 8, 2014; 134