BRUCELOSIS

J. Ariza Cardenal

Brucelosis es el término utilizado para designar la enfermedad producida por las bacterias del género Brucella, quesuelen transmitirse al hombre habitualmente a partir de los animales domésticos. Este término se adoptó en honor deBRUCE, quien aisló por primera vez el microrganismo en 1887.

Etiología. En el género Brucella se reconocen seis especies diferentes: B. melitensis, B. abortus, B. suis, B. canis, B. ovis yB. neotomae, aunque sólo las cuatro primeras son causa de enfermedad humana. Son pequeños cocobacilos gramnegativos, aerobios, cuyo crecimiento es lento y se ve favorecido por la adición de sangre o suero a los medios de cultivo. La especie B. ovis y algunas biovariedades de B. abortus requieren una atmósfera de CO2 para su crecimiento. En los medios de cultivo Brucella muestra una tendencia notable a sufrir mutaciones, produciéndose, a partir de las colonias en fase lisa, otras rugosas y mucoides, con numerosas fases intermedias de transición. En la especie B. melitensis se han descrito 3 biovariedades (1, 2, 3), en la B. abortus, 7 (1, 2, 3, 4, 5, 6 y 9), y en la B. suis, 4 (1, 2, 3 y 4), cuya diferenciación reviste en la actualidad interés de carácter epidemiológico.La ultrastructura del género Brucella es similar a la de las enterobacterias, si bien pueden observarse ciertas diferenciasen las características de la membrana externa, que determinan probablemente su peculiar comportamiento clínico.En las especies lisas, el lipopolisacárido (LPS) se compone de una parte lipídica (lípido A) y de una parte polisacárida,en la que se puede distinguir un núcleo, unido a la parte lipídica, y una cadena O, expuesta al exterior, que es la parte inmunodominante y la que interviene en las pruebas serológicas clásicas. Las especies rugosas naturales (B. ovis yB. canis) y las mutantes rugosas de las cepas lisas no reaccionan frente a los anticuerpos anticadena O.

Epidemiología. La brucelosis es una zoonosis, es decir, una enfermedad cuyo reservorio lo constituyen los animales, en particular domésticos (cabras, ovejas, vacas, cerdos), aunque también pueden estar afectados muchos otros. Entre losanimales, la infección es muy contagiosa, mediante transmisión venérea o por ingestión de tejidos infectados o leche.Cada una de las especies diferentes de Brucella muestra una gran predilección por un huésped determinado (B. melitensis, cabras y ovejas; B. abortus, vacas; B. suis, cerdos), aunque no son raras las infecciones cruzadas. El hombre puede adquirir la enfermedad accidentalmente como huésped secundario, pero la extensión de persona a persona es excepcional, tanto por vía placentaria como por la lactancia. Los principales mecanismos de adquisición de la infección son la inoculación conjuntival, la respiratoria por inhalación, la cutánea y la digestiva. Los tres primeros intervienen cuando existe un contacto más o menos directo con el ganado enfermo, mientras que la vía digestiva está implicada cuando la enfermedad se adquiere tras la ingesta de productos lácteos no controlados. El predominio de un mecanismo u otro depende de las condiciones socioeconómicas de un medio determinado. En los países que tienen mejor nivel sanitario, la enfermedad es de carácter casi exclusivamente profesional, mientras que en los menos desarrollados una parte importante de los casos corresponde a la población general, que adquiere la infección a través de la ingesta de quesos frescos u otros productos lácteos no controlados. Puede afectar a cualquier grupo de población, pero los varones entre 30 y40 años suelen estar implicados con mayor frecuencia; por el contrario, los niños muestran cierto grado de resistencia ala adquisición de la enfermedad.La brucelosis tiene una distribución mundial. La incidencia de las diferentes especies es variable de unas áreas a

otras. Algunos países del centro y del norte de Europa han conseguido su erradicación. En EE.UU. se comunican unos200 casos anuales, que incluyen B. abortus y B. suis; en los últimos años se han descrito unos pocos casos de infecciónpor B. canis. En Sudamérica y en los países mediterráneos, tanto europeos como africanos, la enfermedad continúasiendo frecuente, con un predominio muy notable de B. melitensis. España ocupa el primer lugar entre los países europeos, aunque la incidencia anual ha descendido de forma significativa en los últimos años. Todas las comunidades autónomas de España están afectadas, pero el predominio en algunas de ellas, como Castilla-León, Castilla-La Mancha, zonas de Aragón, Extremadura y Andalucía, es importante. La enfermedad humana en España es casi exclusivamente debida a infección por B. melitensis, que tiene mayor contagiosidad y patogenicidad.

Patogenia y anatomía patológica. En la puerta de entrada, Brucella es inicialmente fagocitada por los leucocitos polimorfonucleares y los monocitos; si sobrepasa esta barrera, alcanza por vía linfática los ganglios regionales correspondientes. Desde allí puede invadir el torrente sanguíneo, donde es vehiculizada y fagocitada por los polimorfonucleares y macrófagos y transportada a los diversos órganos, en particular del sistema mononuclear fagocítico. Brucella tiene capacidad de sobrevivir y multiplicarse en el interior de las vacuolas de los fagocitos séricos y viscerales, donde queda protegida de la acción bactericida de los anticuerpos y muchos antibióticos. Se han descrito diversos mecanismos de patogenicidad intracelular, como la presencia de componentes tóxicos con acción bloqueadora específica sobre el sistema bactericida dependiente de oxígeno, inhibición de la desgranulación de los fagocitos y resistencia a los sistemas dependientes de oxígeno e independientes de éste. No se conocen con precisión las particularidades estructurales o moleculares que determinan esta resistencia, aunque se ha observado que las mutantes rugosas, defectuosas en la cadena O del LPS, son comparativamente poco o nada virulentas. En esta localización intracelular se establece cierto equilibrio entre el microrganismo y el macrófago, que ocupa un lugar central en la respuesta celular inmunitaria de defensa; las bacterias pueden salir a la luz sérica de forma intermitente. El papel defensivo del sistema humoral, cuyos anticuerpos tienen gran valor diagnóstico, no se conoce bien, aunque se ha podido demostrar un efecto protector en la infección experimental por B. abortus en el ratón. Esta capacidad de supervivencia intracelular condiciona el curso ondulante de la enfermedad y su tendencia a presentar recaídas y evolucionar a la cronicidad. Las diferentes especies determinan en parte la evolución de la infección; así, B. melitensis tiene mayor virulencia y muestra predisposición al desarrollo de recaídas y evolución a la cronicidad; B. suis produce con frecuencia formas localizadas crónicas con necrosis y supuración, y B. abortus se caracteriza por su menor invasividad, responsable de frecuentes formas asintomáticas y de fácil control terapéutico. El LPS de la membrana externa de Brucella, aunque posee actividad endotóxica como el de las enterobacterias, tiene propiedades biológicas diferentes, no produciendo fiebre ni el fenómeno de Shwazman. La respuesta tisular a la infección brucelar, expresión del mecanismo patogénico expuesto, consiste en una infiltración de células mononucleares, con aparición de células. epitelioides, células tipo Langhans y formación de granulomas, que en general no son necrosantes excepto en las infecciones por B. suis. Los granulomas brucelares pueden fibrosarse y finalmente calcificarse.

Cuadro clínico.Se caracteriza por su extraordinario polimorfismo. Siguiendo su evolución natural, puede autolimitarse en el intervalo de unos meses tras varias ondas febriles. Otras veces se establece una localización de la infección o el proceso no se resuelve espontáneamente y tiende a la recurrencia y a la cronificación. Cierto número de pacientes sufren una infección por completo asintomática. El período de incubación oscila en la mayoría de los casos entre 10 y 20 días, si bien algunas veces los síntomas aparecen más tardíamente, inclusive tras un período de varios meses. El comienzo de la enfermedad es muy variable (tabla 17.24), habitualmente de forma aguda o subaguda, con fiebre elevada, escalofríos, sudación profusa de olor característico, cefalea, quebrantamiento general y artromialgias, síntomas que se establecen en el intervalo de unos días. El patrón clásico de fiebre ondulante se observa con menor frecuencia que hace unos años, debido al corto período de evolución de la enfermedad en numerosos casos o a la interferencia de la antibioticoterapia. La presentación en forma de sepsis grave es rara y el desarrollo de shock séptico y coagulación intravascular diseminada (CID) es excepcional. Las formas clínicas solapadas, con períodos de evolución prolongados, cursan con febrícula, astenia

y artralgias y son más características de las áreas con menor nivel sanitario. Alrededor de la tercera parte de los pacientes presenta tos seca o productiva, más del 20% estreñimiento y entre el 5 y el 10% diarrea. Puede palparse hepatomegalia ligera o moderada en más del 50% de los casos, esplenomegalia en casi el 50% y adenopatías en el 25%. Más del 5% de los pacientes presentan lesiones cutáneas, en forma de una erupción papulonodular no pruriginosa, predominante en el tronco y las extremidades y, con menor frecuencia, como un eritema nudoso; su estudio histológico revela una infiltración linfohistiocítica de la dermis de carácter granulomatoso, de la que puede aislarse en ocasiones el microrganismo.

Localizaciones específicas

El desarrollo de localizaciones específicas es característico de la enfermedad. La frecuencia aumenta en relación con el tiempo de evolución de la infección antes del inicio del tratamiento. Estas localizaciones (tabla 17.25) pueden presentarse en cualquier fase de la enfermedad, acompañadas o no de síntomas sistémicos y, a menudo, asociadas entre sí.

Localización osteoarticular

Es la más frecuente. La sacroilitis es hoy en día la más prevalerte (10-15%), predominando en la población joven deambos sexos. Puede ser poco llamativa desde el punto de vista clínico y de evolución benigna, en ocasiones bilateral oasociada a una espondilitis lumbar, factores todos ellos que dificultan el diagnóstico. La espondilitis, presente en el 5-10%de los pacientes, se caracteriza por su gravedad y afecta sobre todo a varones de edad avanzada. Se acompaña en muchasocasiones de fiebre, síntomas generales y hemocultivos positivos en una fase precoz de la enfermedad. Se localizacon mayor frecuencia en el segmento lumbar y afecta más de un nivel en el 10% de los casos. De manera característicael dolor es muy intenso y produce gran impotencia funcional. Su diagnóstico inicial puede ser difícil ante la escasa expresividad de las exploraciones complementarias, por lo que cualquier dolor vertebral persistente debe hacer sospecharespondilitis. Las alteraciones radiológicas tardan varias semanas en aparecer, siendo las más tempranas la disminucióndel espacio discal o las erosiones del cuerpo vertebral, en especia en forma de epifisitis del ángulo anterosuperior. La hipercaptación en las gammagrafías con radioisótopos suele ser menos manifiesta que en las espondilitis piógenas. Aproximadamente el 15% de los casos de espondilitis se acompañan de un absceso paravertebral. La incidencia actual de la coxitis es baja, inferior al 5%, pero a veces tiene una evolución grave. Aunque más del 65% de los pacientes refieren artralgias, sólo un grupo reducido, inferior al 5%, desarrollan una auténtica artritis periférica de grandes o pequeñas articulaciones. El aislamiento del microrganismo en el líquido articular demuestra la naturaleza séptica de esta manifestación, al menos en cierto número de ocasiones. Por el contrario, con frecuencia los pacientes desarrollan inflamación de los tejidos blandos periarticulares (tendosinovitis, bursitis), quese caracteriza por su curso errático. La osteomielitis no vertebral es anecdótica, predominando en la localización condrocostal o esternoclavicular.

Neurobrucelosis

La afectación del SNC es, hoy en día, mucho menos frecuente (2-5%). Los tratados clásicos describían su gran polimorfismo clínico, acusado meningotropismo con predominio en las meninges basales y en la localización espinal yafección más frecuente del VIII par. Estas características se han visto en cierta forma modificadas. La mayoría de los casos actuales corresponden a meningitis, con un componente más o menos manifiesto de encefalitis, de curso relativamente agudo o solapado y crónico. Puede observarse todo tipo de focalidad neurológica y, en los casos de larga evolución, a veces hidrocefalia. La afectación vascular del SNC no es rara y puede manifestarse como accidentes isquémicos transitorios. Las formas de meningopolirradiculitis son poco frecuentes. En ocasiones se establece una epiduritis o un absceso epidural secundario a espondilitis. Rara vez los

pacientes desarrollan mononeuritis o síntomas inespecíficos, como parestesias o temblor. El LCR es generalmente claro, con celularidad de predominio linfocítico, glucosa normal o baja y proteínas elevadas. La determinación de la adenosinadesaminasa puede estar aumentada, dificultando el diagnóstico diferencial con la meningitis tuberculosa. Es posible aislar el microrganismo del LCR al menos en la mitad de los casos. El empleo de las pruebas serológicas modernas en el LCR tiene gran valor diagnóstico, aunque con frecuencia los títulos observados son bajos.

Localización respiratoria

La afección establecida del tracto respiratorio es rara (2%), pero puede ocurrir en cualquier localización. Los infiltradospulmonares son las formas más habituales y en ocasiones aparece derrame pleural. La mayoría de las veces no es posible certificar la especificidad de las lesiones, ya que el aislamiento de Brucella en el esputo resulta muy difícil.

Localización genitourinaria

La orquiepididimitis es un síntoma característico de la enfermedad, que se presenta en más del 5% de los varones. Labrucelosis debe tenerse siempre en cuenta en el diagnóstico diferencial de un varón joven con orquitis. En general es unilateral, con una participación menor del epidídimo y de evolución benigna; cuando es bilateral no suele asociarse a atrofia y esterilidad. La afectación de los otros tramos del sistema excretor es mucho más rara, destacando la prostatitis (1%). Alrededor del 5% de los pacientes desarrollan un ligera disfunción renal, manifestada por una discreta elevación del BUN y de la creatinina sérica y mínimas anomalías del sedimento urinario. La presencia de una glomerulonefritis o una

pielonefritis, con mayor expresión clínica, es muy rara y traduce una infiltración linfocitaria intersticial, con lesión glomerular focal o sin ella. La brucelosis en el embarazo no produce aborto con una frecuencia sensiblemente mayor a lade cualquier infección sistémica que curse con bacteriemia.

Localización cardiovascular

Menos del 2% de los pacientes hospitalizados por brucelosis presentan endocarditis, que reviste gran importancia porsu gravedad y por ser responsable de la mayoría de las muertes de la enfermedad en la actualidad. Puede afectar válvulaspreviamente sanas, con predominio de la válvula aórtica sobre la mitral en una proporción 2:1. Su curso clínico suele seragudo, con sepsis grave, de difícil control por la antibioticoterapia, y desarrollo frecuente de inestabilidad hemodinámica,en particular en su localización aórtica. Microscópicamente se encuentran a menudo grandes vegetaciones, abscesos anulares miocárdicos, ulceración y destrucción valvular. Algunos pacientes presentan alteraciones de la repolarizaciónen el ECG sugestivas de afectación pericárdica, pero la observación de una pericarditis grave, con manifestaciónclínica, es excepcional.

Localización hepática

El 50% de los enfermos tienen una discreta citólisis, y alrededor del 30%, elevación de la fosfatasa alcalina, en general de escasa importancia y fácilmente reversible con el tratamiento. El sustrato histológico es el de una hepatitis intersticial,a menudo de carácter granulomatoso. La ictericia es excepcional.

Localización ocular

La afectación ocular es poco frecuente (2%) y se halla limitada en general a defectos transitorios de la agudeza visual,sin anomalías detectables en la exploración ocular o, a lo sumo, pequeños exudados en el fondo del ojo. Se ha descritotodo tipo de formas clínicas, entre las cuales la uveítises la más común. Rara vez se desarrolla una endoftalmitisgrave. En algunos casos, el asilamiento del microorganismo del humor vítreo obliga a cuestionar el mecanismo de hipersensibilidad, clásicamente invocado como el responsable patogénico de tales lesiones.

Sangre y médula ósea

Una tercera parte de los pacientes tienen la VSG normal y en sólo el 10% ésta es superior a 70 mm en la primera hora.Entre el 5 y el 10% presenta una anemia importante, por bloqueo medular. Alrededor del 50% tiene leucopenia, el 5%leucocitosis y el 65% linfocitosis relativa, que puede cursar como un síndrome mononucleósico; estas anomalías de laserie blanca pueden persistir durante un tiempo prolongado, incluso después de haber seguido una buena evolución clínica.Más del 30% de los casos tienen una discreta plaquetopenia, pero la observación de trombocitopenia grave es rara, y el desarrollo de CID, excepcional. Con frecuencia se demuestra hemofagocitosis en la médula ósea como expresión de la hiperactividad macrofágica.

Brucelosis crónica

Este término, utilizado para referirse a situaciones muy diversas, ha sido origen de cierta confusión. Debería reservarse

para los pacientes cuya enfermedad lleva un período de evolución superior a los 6 meses. Por el contrario, no deberíaaplicarse a situaciones clínicas solapadas, formas localizadas o para referirse a pacientes que presentan síntomas inespecíficos mucho tiempo después de finalizado el tratamiento, mientras sus títulos serológicos se han negativizado. En cualquier caso, en un paciente concreto, más que intentar discernir sobre lo apropiado o no de establecer el diagnóstico debrucelosis aguda o crónica, lo verdaderamente importante es intentar determinar si existe o no actividad de la infeccióny, por lo tanto, si puede ser beneficioso un tratamiento antibiótico adecuado.

Diagnóstico.

Debido a su extraordinario polimorfismo, la brucelosis plantea, desde el punto de vista clínico, el diagnóstico diferencial con numerosas enfermedades. En los casos agudos debe diferenciarse de fiebre tifoidea, algunas viriasis, tularemia,leptospirosis y otros cuadros infecciosos similares al tifus. También puede asemejarse a la toxoplasmosis,la infección por citomegalovirus o la hepatitis B, al producir un cuadro poliadenopático con síndrome mononucleósico. En ocasiones se considera el diagnóstico de tuberculosis, leishmaniasis, algunas enfermedades reumáticas, linfoma u otros procesos neoplásicos. La comprobación de un antecedente epidemiológico significativo tiene gran importancia para establecer la sospecha diagnóstica de la enfermedad. Éste debe confirmarse mediante métodos directos de aislamiento del microrganismo en sangre u otros líquidos orgánicos o por métodos indirectos de carácter inmunológico.Cultivos

El aislamiento del microrganismo de la sangre u otros productos biológicos establece el diagnóstico inequívoco de brucelosis. La sangre constituye la muestra habitualmente remitida al laboratorio para cultivo. El empleo de los frascos de Ruiz-Castañeda, que incluyen una fase líquida y una sólida, ha sido el sistema preconizado clásicamente por su eficacia y seguridad para el personal de laboratorio. Los medios comerciales modernos de tripticasa, que normalmente se utilizan para hemocultivo, con un contenido del 10% de CO2 resultan muy adecuados para su crecimiento. En la mayoría de los casos el crecimiento se detecta entre la segunda y la tercera semanas de incubación, pero un pequeño porcentaje puede positivizarse más tarde, por lo que es recomendable mantener los hemocultivos en incubación 45 días, antes de considerarlos negativos.El porcentaje de pacientes con hemocultivo positivo es superior al 75% en la infección debida a B. melitensis, aunqueello depende en parte de la situación clínica en el momento de realizarlos. Esta cifra se acerca al 90% en los casos de fiebre elevada y de corta evolución, cuya bacteriemia es de carácter continuo; no aumenta sensiblemente el rendimientopor el hecho de practicar más de dos hemocultivos, y dicha positividad no suele modificarse por la toma de una antibioticoterapia previa poco significativa. La frecuencia de hemocultivos positivos disminuye en los casos de curso solapado y de larga evolución; aún así, la positividad puede ser de hasta el 30% en los pacientes en situación de apirexia. Es posible comprobar bacteriemia en más del 60% de los pacientes con recaída de la enfermedad. En la infección causada por B. abortus la bacteriemia se detecta en menos del 50% de los casos.Algunos autores han insistido en la eficacia del cultivo de médula ósea para el diagnóstico etiológico de la enfermedad,con un rendimiento incluso superior al del hemocultivo en formas evolucionadas. Su práctica debe reservarse para casos especiales, debido a su carácter engorroso. La Brucella puede cultivarse, aunque con cierta dificultad, a partir de otros líquidos orgánicos, como LCR, líquido articular, líquidos de serosas, lesiones cutáneas, válvulas cardíacas, humor vítreo y pus de abscesos. Para el cultivo de muestras contaminadas con otras bacterias, como el esputo, deben utilizarse medios selectivos: Farrell en medio sólido y Brodie en medio líquido.La identificación del género específico de Brucella se puede realizar en cualquier laboratorio de microbiología, pero ladeterminación de la especie y de la biovariedad se debe llevar a cabo en un centro especializado.

Serología.

La mayoría de las pruebas serológicas utilizadas en el diagnóstico detectan anticuerpos frente a la cadena O del LPS de la membrana externa. Tienen una gran especificidad en la demostración de estos anticuerpos, pero no permiten afirmar con seguridad la actualidad de la infección. Rara vez pueden verse falsos positivos en infecciones por Vibrio cholerae, Francisella tularensis y Yersinia enterocolitica serotipo 9, que tienen determinantes antigénicos comunes en losazúcares de la cadena O. Su valor en el diagnóstico inicial de la enfermedad ante un cuadro clínico compatible es muyelevado; por el contrario, la significación de la persistencia de su positividad resulta mucho más cuestionable. Puedenutilizarse como antígeno células enteras o LPS de B. abortus, según las pruebas. Las pruebas empleadas para medir la fracción aglutinante de estos anticuerpos son el rosa de Bengala y la seroaglutinación en tubo. El rosa de Bengala es una prueba de aglutinación rápida, que muestra una buena correlación con la seroaglutinación; puede ser negativa, en raroscasos, en pacientes con una infección de muy pocos días de evolución o de curso muy prolongado. Aunque suele emplearse como prueba de detección, su positividad tiene un gran valor para establecer un diagnóstico rápido fuera deun medio endémico. La seroaglutinación ha sido la prueba más utilizada para el diagnóstico. El Comité de Expertos enBrucelosis de la FAO/OMS normalizó la prueba con un patrón internacional de suero anti-Brucella abortus y expresadaen unidades internacionales (U); una cifra de 100 U/mL (correspondiente a un título 1/80) o mayor se considera altamenteindicativa de actividad de la infección. Sin embargo, no existe un límite preciso diagnóstico; un número considerablede pacientes con infección activa tienen títulos inferiores y, a la inversa, es posible que un título de 1/80, que tenga un gran valor en un área urbana o no endémica, no sea suficiente en un medio rural. La seroconversión es un criterio poco empleado en la práctica habitual para el diagnóstico, porque los pacientes acuden cuando ya ha transcurrido cierto tiempo; incluso considerando el conjunto de las pruebas serológicas, se aprecia un viraje en menos del 15% de los casos.El uso del 2-mercaptoetanol para determinar fracciones aglutinantes de IgM e IgG, tan preconizado por los autores americanos, ha perdido vigencia en la actualidad ante la posibilidad de cuantificar con más precisión las inmunoglobulinasespecíficas mediante el empleo del método ELISA. La prueba de Coombs anti-Brucella ha sido la más importante en la detección de anticuerpos no aglutinantes. Estos anticuerpos sobrepasan en varias veces a los anticuerpos aglutinantes, por lo que los títulos de la prueba de Coombs son siempre iguales o superiores a los de la seroaglutinación. Este cociente Coombs/seroaglutinación se incrementa progresivamente a lo largo de la evolución de la enfermedad. La aplicación de la prueba de Coombs representa una aportación complementaria importante a la seroaglutinación, y se recomienda la práctica sistemática de las dos pruebas. La negatividad de ambas, cuando se realizan de forma correcta, descarta casi totalmente la enfermedad.La posibilidad de cuantificar las inmunoglobulinas anti- Brucella permite un conocimiento mucho más preciso del curso evolutivo de los anticuerpos a lo largo de la enfermedad, así como la implicación de cada una de ellas en las pruebas serológicas clásicas. Aunque pueden determinarse mediante la prueba de inmunofluorescencia indirecta y el radioinmunoanálisis, en los últimos años el método ELISA ha mostrado mayor sensibilidad y especificidad. Es posible que el uso generalizado de este método llegue a sustituir a la prueba de Coombs en el diagnóstico sistemático de la enfermedad. Las IgM son las inmunoglobulinas que aparecen inicialmente en la primera semana, pero la aparición de las IgG y las IgA también es precoz, de forma que ya pueden detectarse cuando se establece el diagnóstico inicial. Las tresinmunoglobulinas muestran una alta correlación con la seroaglutinación, si bien son las IgM las que tienen mayor implicación en los primeros meses. Transcurridos éstos, los títulos de IgM descienden, incluso en la enfermedad no tratada. Las IgG y, en un grado algo inferior, las IgA tienen además una especial correlación con la prueba de Coombs. Al contrario de las IgM, los títulos de estas inmunoglobulinas persisten elevados durante largo tiempo, en particular los de IgG, que se mantienen positivos durante 2-3 años. Cuando se produce una recaída de la enfermedad, suele apreciarse un incremento de las IgG y, en menor grado, de las IgA, detectado mediante ELISA-IgG, ELISA-IgA y prueba de Coombs y, en una cuarta parte de los casos, mediante la seroaglutinación; no se observa, sin embargo, cambio sexológico alguno de las IgM. La valoración de títulos persistentemente elevados de seroaglutinación, prueba de Coombs, ELISA- IgG y ELISA-IgA a largo plazo resulta difícil, ya que no existen criterios clínicos ni

serológicos establecidos de curación de la enfermedad. La idea clásica de los autores norteamericanos de que la persistencia de IgG detectada en la prueba del 2 mercaptoetanol indica infección crónica no se ajusta a la realidad; ya se ha mencionado que esta inmunoglobulina es la que tiende a persistir en todos los pacientes al margen de la evolución clínica. El mantenimiento de un título serológico elevado durante largo tiempo requiere una evaluación cuidadosa. En un gran número de casos ello se relaciona con un título serológico inicial también elevado que ha descendido lentamente, o corresponde a una localización específica de la enfermedad. Mayor valor adquiere este hecho si el título no ha mostrado tendencia al descenso en su evolución. La valoración depende de la situación clínica del paciente.

Inmunidad celular.

Los estudios referidos a la inmunidad celular son de gran interés, pero tienen escaso valor diagnóstico. La prueba intradérmica con antígeno brucelar ha quedado relegada a un método de detección en veterinaria. La determinación de las subpoblaciones linfocitarias demuestra una frecuente disminución de los linfocitos T, con predominio de los T supresores, aunque no se ha podido establecer una clara correlación entre estas alteraciones y la evolución clínica de la enfermedad.

Evolución. Tras finalizar el tratamiento, un porcentaje bajo de pacientes persiste con febrícula durante un período variable, en ocasiones de varios meses. Algunos de ellos desarrollan finalmente una clara recaída de la enfermedad, pero en otros la febrícula remite y la evolución posterior es buena. Las recaídas predominan en los primeros meses que siguen al tratamiento. Su diagnóstico puede ser difícil en aquellos casos cuya clínica es solapada. La práctica sistemática de hemocultivos puede omitirse en los pacientes totalmente asintomáticos, pero es recomendable si existe el menor síntoma,ya que con frecuencia aquéllos son positivos en pacientes con sintomatología escasa. La práctica seriada de serologíaes recomendable por su posible contribución al diagnóstico de una recaída. La persistencia de un título serológico elevadoen un paciente asintomático no justifica per se una nueva tanda de tratamiento. La valoración del paciente con síntomasinespecíficos persistentes y hemocultivos repetidamente negativos puede llegar a ser muy difícil. Si estos casos se acompañan de títulos serológicos persistentes, puede ser aconsejable una nueva tanda de tratamiento, aunque confrecuencia no se modifica la situación clínica.

Pronóstico.

El pronóstico global de la enfermedad bien tratada es bueno, aunque en un pequeño número de pacientes pueden persistir síntomas inespecíficos de difícil explicación durante largo tiempo. Algunos casos de espondilitis, endocarditis y neurobrucelosis pueden dejar secuelas importantes. La mortalidad actual es inferior al 1% y se relaciona especialmentecon la existencia de endocarditis.

Tratamiento.

El antibiótico adecuado debe tener una buena actividad in vitro y penetración intracelular. La valoración de la eficacia del tratamiento se halla dificultada por el curso ondulante de la enfermedad, su tendencia a desarrollar recaídas y la múltiple expresividad de sus manifestaciones clínicas. La determinación del número real de recaídas y de evolución a la cronicidad puede estar influido por criterios de subjetividad y variar de unos autores a otros (tabla 17.26). Algunos aspectos referentes al tratamiento y su eficacia están bien establecidos: la antibioticoterapia acorta el período natural de la enfermedad; la infección por B. melitensis es la que tiene mayor tendencia a cursar con recaídas y evolucionar a la cronicidad. La prolongación de la antibioticoterapia constituye un punto decisivo para el éxito terapéutico. Ningún antibiótico por sí solo consigue una erradicación bacteriana suficientemente satisfactoria, por lo que es recomendable

recurrir a asociaciones de antibióticos con efecto sinérgico o aditivo para conseguir mejores resultados en un menor período de tratamiento. El desarrollo de recaídas cuando se utiliza una pauta antibiótica determinada no está en relación con diferentes grados de sensibilidad antibiótica de las diversas cepas a la terapéutica empleada; los microorganismos de los pacientes con recaída mantienen una susceptibilidad antibiótica idéntica a la de las cepas de infección inicial, por lo que los episodios de recaída pueden tratarse con las mismas pautas de tratamiento. Alrededor de la tercera parte de los pacientes experimentan un incremento de la fiebre y de sus síntomas generales en las primeras 24-48 h de iniciado el tratamiento. Este hecho, denominado efecto Spink, traduce una rápida destrucción bacteriana; en general es poco significativa y sólo en casos excepcionales requiere la administración de glucocorticoides para su control. El período de defervescencia con la mayoría de los tratamientos es de unos pocos días.Las tetraciclinas son los antibióticos más eficaces y constituyen la base de cualquier combinación antibiótica utilizada,en razón de su gran actividad in vitro [concentración inhibitoria mínima (CIM) 0,12-0,25 g/mL] y su penetración intracelular. La doxiciclina, por la comodidad de su administración y buena tolerancia, permite una administración prolongada y suele ser la más empleada. El porcentaje de recaídas en la infección por B. melitensis tras una pauta de3 semanas es del 30%, y tras una de 6 semanas, del 15%. La estreptomicina y los demás aminoglucósidos tienen una actividad in vitro buena (CIM de estreptomicina de 0,5-1 g/mL), pero una penetración intracelular deficiente, por lo que se han mostrado ineficaces utilizados como monoterapia. Sin embargo, asociados a las tetraciclinas consiguen un efecto sinérgico muy notable, demostrado tanto en los estudios in Vitro como en la infección animal y en la humana. La eleccióndel aminoglucósido específico no tiene gran trascendencia y el más empleado ha sido la estreptomicina. Así, la asociaciónde una tetraciclina con estreptomicina ha sido consagrada por el tiempo como el tratamiento clásico de la enfermedad.Con el empleo de doxiciclina (100 mg/12 h p.o. durante 45 días) y estreptomicina (1 g/día por vía i.m. en los primeros 15 días) los fracasos terapéuticos son muy poco frecuentes y el porcentaje de recaídas próximo al 5%. Las posibles ventajas de añadir una sulfamida o cotrimoxazol a esta combinación clásica, carecen de una buena demostración microbiológica y clínica, por lo que no debería utilizarse. La rifampicina tiene una buena actividad in vitro (CIM 1 g/mL) y una penetración intracelular adecuada, pero no proporciona resultados satisfactorios por sí sola. Suele administrarse a la dosis de 15 mg/kg y día, en una sola dosis matutina en ayunas. Asociada a la doxiciclina ha mostrado una actividad antibiótica inferior a la de la combinación clásica en pautas de 30 días de duración, pero relativamente similar en las pautas de 45 días para las formas no complicadas de la enfermedad. La OMS ha recomendado la asociación de doxiciclina y rifampicina, administradas ambas durante 45 días, como una posible alternativa al tratamiento clásico.El cotrimoxazol tiene una buena actividad in vitro (CIM, 6,25 g/mL), pero los resultados en los animales de experimentación han sido poco alentadores y su empleo en la infección humana, en pautas de 45 días de duración, se acompaña de un alto índice de fracasos. Algunos autores han preconizado su uso en pautas de varios meses de duración,con buenos resultados, pero ello parece poco justificable ante la alternativa de otras pautas terapéuticas, mucho más cortas. Así pues, no debe emplearse, excepto en casos especiales. El ciprofloxacino y otras quinolonas tienen buena actividad in vitro (CIM 0,5 g/mL) y alcanzan altas concentraciones tisulares intracelulares y extracelulares. Sin embargo, los datos obtenidos en la infección del ratón han sido poco satisfactorios. La experiencia en la infección humana es escasa y no ha sido bien contrastada. La contraindicación para su empleo en niños y embarazadas no hace prever que su aportación al espectro terapéutico de la enfermedad sea muy significativa en un futuro. Otros antibióticos, como las cefalosporinas de tercera generación o el imipenem, tienen una actividad in vitro relativamente buena, pero no son alternativas terapéuticas de interés.El tratamiento de algunas situaciones clínicas requiere ciertas consideraciones. En la embarazada una opción razonablees la rifampicina administrada durante un mínimo de 2 meses. La brucelosis infantil tiene posiblemente una evoluciónmás benigna que la del adulto; también la rifampicina puede ser la mejor alternativa, administrada durante 4 semanas y asociada los primeros días a un aminoglucósido. En algunas localizaciones especiales es conveniente prolongar la administración de la antibioticoterapia oral. Así, en ciertos pacientes con espondilitis de evolución complicada, sobre

todo si se acompañan de un absceso osifluente, es aconsejable un período mínimo de 8 semanas; el absceso, si no es muy grande, puede curarse sólo con antibióticos. La inmovilización, mediante el reposo absoluto en cama o la implantación de un corsé ortopédico, es un elemento importante del tratamiento de los pacientes con espondilitis, para aliviar el dolor y evitar en lo posible las secuelas de carácter mecánico.La triple asociación de doxiciclina, rifampicina y estreptomicina suele utilizarse en los pacientes con endocarditis y neurobrucelosis, si bien su conveniencia no está suficientemente establecida. En los pacientes afectos de endocarditis se pretende aumentar la actividad bactericida sérica, ya que esta infección es muy difícil de erradicar; la endocarditis aórtica requiere, la mayoría de las veces, un recambio valvular, para cuya indicación rigen los mismos criterios actualmente utilizados en las restantes endocarditis infecciosas; es prudente la prolongación de la antibioticoterapia oral por un período no inferior a los 2 meses. El pronóstico de la endocarditis brucelar ha cambiado notablemente en los últimos años con el desarrollo de la cirugía cardíaca y de la antibióticos los casos de neurobrucelosis, la triple asociación pretende contrarrestar los problemas de penetración antibiótica a travésde la barrera hematoencefálica. En los casos graves de brucelosis puede ser beneficiosa la adición de prednisona o metilprednisolona (1 mg/kg y día) durante los primeros días.

Profilaxis. Se basa en el control de la enfermedad animal. Su erradicación resulta difícil y requiere un coste económico notable y la puesta en marcha de una lucha organizada de los diversos profesionales implicados, coordinada por las autoridades sanitarias. En los países con un índice muy elevado de infección animal, como España, deben plantearse campañas masivas de vacunación de los animales jóvenes, utilizando la vacuna B19 (variante de B. abortus biovariedad 1) parael ganado vacuno y la Rev 1 para el ovino y el caprino. Cuando se ha conseguido una reducción importante de la brucelosis animal, es aconsejable seguir una política de separación y sacrificio de los animales enfermos, combinada con la vacunación. Es recomendable una buena educación sanitaria de los profesionales que pueden resultar afectados y elcontrol sanitario satisfactorio de los preparados lácteos. No existe una vacuna humana que haya proporcionado buenosresultados.Bibliografía especialARIZA J, GUDIOL F, PALLARÉS R, VILADRICH PF, RUFI G, CORREIDOIRA J,et al. Treatment of human brucellosis with doxycycline plus rifampinor doxycycline plus streptomycin. A randomized, doubleblindstudy. Ann Intern Med 1992; 117: 25-30.ARIZA J. Brucelosis. Perspectiva actual de la enfermedad. Perfil de lasinmunoglobulinas específicas en el curso de su evolución. TesisDoctoral. Universidad Autónoma de Barcelona, 1988.DÍAZ R, MORIYON I, GAMAZO C, ALONSO-URMENETA B, DE LA VIUDA M. Laboratorydiagnosis of human brucellosis. En: YOUNG EJ, CORBEL MJ(eds). Brucellosis: clinical and laboratory aspects. Boca Raton,CRC Press, 1989.FOZ A. Diagnóstico serológico de la brucelosis humana. En:RODRÍGUEZ TORRES A, LANDÍNEZ R, HERNÁNDEZ R, FOZ A (eds). Guíapráctica de diagnóstico de la brucelosis humana. Valladolid, Sever-Cuesta, 1977; 55-112.HALL WH. Modern chemotherapy for brucellosis in humans. Rev InfectDis 1990; 12: 1.060-1.099.ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD. Serie de Informes Técnicos 740.Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Brucelosis. Sexto Informe.Ginebra, 1986.PEDRO PONS A, FARRERAS VALENTÍ P. La brucelosis humana. Barcelona,Salvat, 1944.RODRÍGUEZ TORRES A, FERMOSO GARCÍA J. Brucelosis. Medicine (Barc)1987; 76: 3.165-3.177.YOUNG EJ. Human brucellosis. Rev Infect Dis 1983; 5: 821-842.INFECCIONES POR PASTEURELLA Y YERSINIA