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Brain on fire: come spegnere l’incendio? Dott. Francesco Quagliarella Università degli studi di Siena Policlinico "S. Maria alle Scotte" - UOC Pediatria Centro di Neurologia Pediatrica di III° Livello Direttore Prof. Salvatore Grosso

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Brain on fire: come spegnere l’incendio?Dott. Francesco Quagliarella

Università degli studi di SienaPoliclinico "S. Maria alle Scotte" - UOC Pediatria

Centro di Neurologia Pediatrica di III° LivelloDirettore Prof. Salvatore Grosso

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K., 10 anni, condotta dal 118 in PS per due episodi critici generalizzati, a distanza di pochiminuti uno dall’altro, in corso di febbre: il primo episodio interrotto con Diazepam e.r. 10mg, il secondo con Midazolam e.v. 3 mg.

APPDa due giorni febbre, cefalea e dolore addominale con diarrea. Dalla mattinapeggioramento rapido delle condizioni generali con tendenza all’alternanza disonnolenza e agitazione.APRNdr. Vaccinazioni secondo calendario (India). Trasferita in Italia da alcuni mesi. No viaggi.AFNegativa per epilessia o altre patologie neurologiche.

All’arrivo in PS:QUICK LOOK: soporosa, non distress respiratorio, colorito cutaneo secondo etnia.

A à vie aeree pervieB à respiro spontaneo, SaO2 100%, FR 25 apmC à FC 130 bpm, PA 110/60 mmHg, refill < 2 secD à AVPU: V; GCS 9: soporosa, apre gli occhi allo stimolo verbale; irritabilità (agitazione psicomotoria dopo stimolo tattile/doloroso); pupille isocoriche, isocicliche, normoreagenti alla luce, non segni meningeiE à non petecchie, non rash, TC 38,3°C

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- Emocromo, PCR, procalcitonina, EGA: negativi.- TC encefalo: negativa.- Esame chimico-fisico del liquor: modesta pleiocitosi

(13 cellule/mm3), 92% mononucleati.- RM encefalo e tronco encefalico con e senza mdc:

negativa.- Esame colturale del liquor e del sangue: in corso.- Esame virologico del liquor (PCR per Adenovirus,

CMV, EBV, HSV1-2, HHV6, HHV7, Picornavirus, WEST-Nile virus, Virus Toscana, VZV): in corso.

- Ceftriaxone 2 gr x 2/die

- Aciclovir 500 mg x 4/die

Approccio diagnostico-terapeutico in PS

Nel sospetto di meningoencefalite infettiva viene impostata terapia

empirica

Venkatesan A, Tunkel AR, Bloch KC, et al. for the International Encephalitis Consortium. Clin Infect Dis. 2013

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´ In PS K. presenta episodi critici subentrati ad esordio focale con secondaria generalizzazione.

Ricovero in Rianimazione

- EEG: evidente rallentamento del ritmo di fondo; crisi subentranti di partenza dalle regioni fronto-centrali > a sx, con successiva generalizzazione.

E’ stato impostato EEG in continuo e somministrati in successione, senza ottenere controllo delle crisi:- Midazolam bolo 5 mg (0,1-0,2 mg/kg)

seguiti da infusione continua da 0,06 mg/kg/h incrementata fino a 0,2 mg/kg/h;

- Fenitoina 1 gr (20 mg/kg, dose max) in 30’, seguito da 300 mg (5 mg/kg);

- Fenobarbital 900 mg (15 mg/kg);- Levetiracetam 3 gr (50 mg/kg) in 30’;- Acido Valproico 1,5 gr (20-40 mg/kg) in

30’.

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Hocker, S et al, Refractory and Super-Refractory Status Epilepticus—an Update, 2014

La bambina è andata rapidamenteincontro a stato di male epilettico-super-refrattario con crisi epiletticheprevalentemente cloniche e tonico-cloniche con origine focale e secondariageneralizzazione.

Sono stati somministrati numerosiantiepilettici ad alto dosaggio edanestetici in associazione:- Propofol- Tiopentone- Ketamina- Isofluorano- Lacosamide- LidocainaNessuno dei farmaci inseriti in associazioneo sostituzione è risultato efficace.

Sono stati inoltre effettuati:- Metilprednisolone 1 gr per 3 giorni;- IVIG 1 gr per 2 giorni;- Plasmaferesi per 5 giorni;- Biotina 5 mg x 2 vv/die;- Dieta Ketogenica 4:1;- Cannabidiolo 100 mg x 2 vv/die.

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RM encefalo FLAIR

Ad una settimana dall’insorgenza dei sintomi

Ad un mese dall’insorgenza dei sintomi

RM encefalo FLAIR

Minima iperintensità in FLAIR e T2 intalamo dx.

Iperintensità nelle sequenze a TR lungo in sede emisfericacerebellare, vermiana, substantia nigra, talamica, ippocampale,subtalamica e capsulare esterna simmetricamente, e in varieregioni corticali sovratentoriali, sempre simmetricamente(occipitale, opercolare, parietale e frontale).

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• Encefalite infettiva:

PCR su liquor à negativa (sensibilità 76-100%); Coltura del liquorà negativa; Sierologia per EBV, CMV, picornavirus, echovirus, norovirus, paraechovirus, rotavirus, adenovirus, Influenza A e B, parainfluenza, metapneumovirus, morbillo, HSV1-2, coronavirus à negativa; Tampone faringeo per virus à negativo;Tampone rettale per virus à negativo;Interferon à negativo.

• Encefalopatia su base genetica:

NGS epilessia (pannello 42 geni) à in corso.Analisi molecolare POLG1, POLG2, TWINKLE, ANT 1 à in corso.

Ipotesi diagnostiche??• Encefalopatia metabolica (deficit di

biotinidasi o deficit di olocarbossilasisintetasi):

Aminoacidogramma plasmatico à nei limiti;Acidi organici urinari à nei limiti;Dosaggio biotinidasi à nei limiti.

• Encefalite autoimmune:

Anticorpi anti-VGKC e anti-NMDAr: negativi.CSF: no bande oligoclonali.Diagnostic criteria for possible autoimmune encephalitis Diagnosis with all three of the following criteria have been met: - Subacute onset (rapid progression of less than 3 months) of

working memory deficits (short-term memory loss), altered mental status*, or psychiatric symptoms;

- Reasonable exclusion of alternative causes;- At least one of the following:

New focal CNS findings Seizures not explained by a previously known seizure disorder CSF pleocytosis (white blood cell count of more than five cells per mm3) MRI features suggestive of encephalitis.

Graus et al, A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis, Lancet 2016

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FIRES: Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome

Van Baalen et al, Febrile Infection–Related Epilepsy Syndrome: Clinical Review and Hypotheses of Epileptogenesis, Neuropediatrics 2017

K. presentava le caratteristiche cliniche diagnostiche per FIRES:

- Fase prodromica: febbre, cefalea, dolore addominale;

- Fase acuta: stato epilettico super-refrattario (per 12 settimane);

- Fase cronica: epilessia, disabilità intellettive.

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Strategie terapeutiche

Van Baalen et al, Febrile Infection–Related Epilepsy Syndrome: Clinical Review and Hypotheses of Epileptogenesis, Neuropediatrics 2017Kristy Fox et al, Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome (FIRES): A Literature Review and Case Study, The Neurodiagnostic Journal, 2017

Prognosi10-30% à exitus60-100% à epilessia farmaco-resistente; disabilità intellettive di vario grado, apparentemente correlate alla durata della fase acuta.Burst-suppression più prolungato si associa a sequele peggiori.La dieta chetogenica, se iniziata precocemente, sembra associarsi a ridotta durata dello stato epilettico e ad un outcome migliore.

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A distanza di due mesi dall’esordio, K. ha presentato graduale riduzione del numero delle crisi, con lieve miglioramento del tracciato EEG.La maggior parte delle crisi è evocata da stimoli tattili (fenomeno SIRPIDs: Stimulus-induced rhytmic, periodic, or ictal discharges).In terapia con: Fenobarbital, Lorazepam, Topiramato, Rufinamide, cannabidiolo.

Sono comparsi disturbi del movimento, prevalentemente a carattere discinetico-distonico,espressione delle lesioni a carico delle strutture sottocorticali, documentate alla RM encefalo.La paziente non presenta motricità spontanea, non risponde allo stimolo verbale. GCS 5.

EEG: Tracciato disorganizzato conevidente diffuso rallentamento del ritmoe riduzione di voltaggio più evidente inemisfero dx. Attività parossistica nelleregioni dell’emisfero sx ed in regionefrontale dx.