Borrelia burgdorferi

Jan Weel14 maart 2011

Inhoudsopgave

• Vragen en Geschiedenis• Vector• Klinische verschijnselen• Proces binnen Izore• Diagnostiek• Resultaten en interpretatie• Behandeling• Innovatie• Case

Geschiedenis

• 1975 Old Lyme, Conneticut, Verenigde Staten• Veel inwoners last van acute reuma-achtige klachten• Klachten na het oplopen van een tekenbeet • Vaak een rode ring in de buurt van de beet

Dr. Steere: nieuwe ziekte! Lyme-arthritis.• 1982 geïsoleerd door Willy burgdorfer B. burgdorferi

Eigenlijk niet meer dan een herontdekking van de ziekte. In Europa al in 1883 melding gemaakt van verschijnselen van wat vanaf 1975 de ziekte van Lyme genoemd zou worden.

Vector

• Harde teek:– In Amerika: Ixodes scapularis

• Kan ook babesiosis en anaplasmose veroorzaken– Pas overdracht na ≥ 24 uur aanhechting huid

• Borrelia ss (bijna 100%)

– In Europa: Ixodes ricinus• Borrelia ss (<5%) en Borrelia sl: B. garinii, B, afzelii, B.

spielmannii, B. vaisiliana, B. lusitania ??

• Overdracht (Borrelia s.l.mogelijk overdracht na ≥ 6 uur aanhechting huid

B. duttoni

Hengge et al., Lancet Infect Dis 2003

De teek Ixodes ricinus

• 3 stadia– Larve– Nimf– Volwassene

Gewervelde gastheer: vogels, knaagdieren, grotere zoogdieren (reeën).

Levenscyclus

Ixodes ricinus: proportie besmet met Borrelia burgdorferi s.l.

In Nederland:

• Larve: 0% hecht niet aan mensen

• Nymfe: circa 10% aanhechting wordt vaak niet opgemerkt

• Adult: 15 – 40% aanhechting wordt vaak snel bemerkt

Lyme Borreliose

Spirocheet Borrelia burgdorferi senso lato

• Borrelia afzelii: 50-80%• Borrelia garinii: 20-40%• Borrelia spielmannii ?• Borrelia vaisiliana ?• Borrelia lonestarii (USA) ?• Borrelia bavonensis ? (recent beschreven vanuit wageningen)

• Borrelia onbekendii ?

• Borrelia burgdorferi sensu stricto: < 5%

In USA 100%!

Prevalentie van verschillende subspeciesvan B.burgdorferi senso lato in besmette teken in Nederland

ECM

Klinische verschijnselen

Jongen, 6 jaar

29 december 2009

5 december 2009

• Dagen tot weken na infecterende tekenbeet

• Kliniek:– Een centrifugaal zich uitbreidende rode macula of ring > 5 cm zonder

vesiculae, papulae, schilfering of infiltratie, ongeacht of een tekenbeet is opgemerkt. Egaal rood (vooral initieel) of met centrale opheldering (vooral in later stadium)

óf

– Een centrifugaal zich uitbreidende rode macula of ring > 5 cm met vesiculae, pulae, schilfering of infiltratie na een tekenbeet.

Erythema migrans (EM)

Acrodermatitis Chronicum

Atrophicans ACA

Foto: Drs.D.J.Tazelaar (dermatoloog), stichting SAAGuit: CBO-richtlijn 2004

Krol et al. NTvG 2010; 154: 1415 – 1420

Man 71 jaar, sinds enkele maanden opgezette ‘lauwe’ hand, geen pijn, sinds jaren

regelmatig tekenbeten Borrelia burgdorferi IgG positief (Elisa en immunoblot)

Na doxycycline 2 dd 100 mg gedurende 28 dagen: afname klachten en zwelling.

• Maanden tot jaren na infecterende tekenbeet

• Kliniek:– Chronische huidaandoening beginnend met roodheid en zwelling,

meestal van het distale gedeelte van het been of arm, met centrifugale uitbreiding en eindigend met atrofie.

– Bij niet acute roodheid en zwelling van 1 of meer extremiteiten wordt aanbevolen ACA in de differentiaaldiagnose op te nemen. Daarbij soms lokaal pijn en/of ‘gevoelsensaties’ c.q. tintelingen (mononeuritis).

Acrodermatitis Chronica Atrophicans (ACA)

Lymfocytoma

• Weken na infecterende tekenbeet

• Kliniek:– gladde blauwrode pijnloze nodulus of plaque van één tot

enkele cm – Voorkeurslocaties: oorlel en –helix bij kind, tepelhof bij

volwassenen

Borrelia lymphocytoma

• in het algemeen enkele weken tot een jaar na de infectie (maar het kan ook binnen een week!)

• Kliniek:– De bacterie kan geruime tijd na de tekenbeet

in de bloedbaan terechtkomen en zich verspreiden naar alle organen:

-huid (multipele ECM) -gewrichten -zenuwstelsel (HZ vooral N VII soms VI). -hart (AV-block)

Vroege gedissemineerde Lyme-borreliose

• Lyme-carditis: - 1e graads AV-block of 2e of 3e graads AV-block

(passagere, soms tijdelijk pacemaker nodig) - Zelden progressie naar cardiomyopathie

• Lyme arthritis: - recidiverende kortdurende aanvallen met objectieve zwelling van één of enkele grote gewrichten soms overgaand in chronische artritis - meestal grote gewrichten (knie)

• Lyme meningitis, encephalitis, polyneuritis - sensibel

- motorisch

• Enkele tot vele maanden na infecterende tekenbeet

• Zeldzaam

• Kliniek:– een lang bestaande encephalomyelitis,– meningoencephalitis, radiculomyelitis

Late neuroborreliose

• Uveitis

• Panoftalmitis

• Myositis

• Hepatitis

• Orchitis

• Cerebellaire ataxie

• Mononeuritis multiplex

• Chronische axonale polyneuropathie

Andere manifestaties (heel erg zeldzaam)

• Vermoeidheid• Anorexie• Hoofdpijn• Stijve nek• Spier en/of gewrichtspijn• Concentratiestoornis• Cognitieve stoornis• Slapeloosheid• Depressiviteit

• In << 50% van de gevallen, voornamelijk in de eerste weken van infectie

Begeleidende aspecifieke klachten en symptomen (‘viral syndrome’)

Ziekte van Lyme; Lyme Borreliose; Lyme Disease

Stadium Manifestaties Tijdsduur sindsinfectie

Ziekteduur indienonbehandeld

Gelokaliseerde fase Erythema migrans Lymphocytoma

Dagen tot weken Weken tot maanden

Disseminatie Griepachtig syndroom Dagen tot weken Weken tot maanden

Vroege manifestaties vangedissemineerde fase

Hersenzenuwontsteking Zenuwwortelontsteking Hersenvliesontsteking (hersenen/ruggemerg) Tweede- of derdegraads

AV-block

Weken tot maanden Wekentot maanden

Late manifestatie vangedissemineerde fase

Gewrichtsontstekingen (vele) maanden (vele) maanden

Chronische fase Gewrichtsontstekingen Ontsteking van

hersenen, ruggenmergen/of perifere zenuwen

Acrodermatitis

(vele) maanden totjaren

(vele) maanden totjaren

Actieve surveillance onder alle artsen van Zuid-Zweden; mei 1992 – april 1993

Resultaat: 1471 patiënten met Lyme Borreliose

Incidentie: circa 69/100.000/jaar

Manifestaties aantal %

Erythema migrans 1139 77

Neuroborreliose 235 16

Arthritis 98 7

Acrodermatitis 47 3

Lymphocytoma 41 3

Carditis 7 0.5

1567 107*) Totaal

*) 6% van de patiënten had 2 of 3 manifestaties

Berglund J et al. N Eng J Med 1995;333;1319 - 24

MDO Borrelia

Start 01-01-2010

Neuroloog

Reumatoloog

Dermatoloog

Internist-infectioloog

Microbioloog

Het proces binnen Izore

Materiaalafname

Intern transport

Extern transport

Admin/ Pre-anal Lab

Bacteriologie

Sero/Viro

Moleculair

Autorisatie Resultaat

&Advies

patiënt arts

in ziekenhuis of bij huisarts

Zonder klinische info geen serodiagnostiek

Diagnostiek:

• serologie

• moleculair (PCR)

• pre en post-analyse

Serologie: Immunogene antigenen B. burgdorferii Mol. Gew. (kD) Antigeen Heterogeniteit tussen stammen Immuun respons

100 Membraaneiwit weinig sterk / laat / spec.

87/94/97 Afbraakprodukten van p100

weinig sterk / laat / spec.

59/62 (60 – 66)

Heat shock protein sterk / laat P60 kruisreaktie met andere

bacteriën

41 Flagel-eiwit genus specfiekcentrale AZ 180-230 heterogeen

sterk / vroegveel kruisreaktie

39 protoplasmatisch membraaneiwit (BmpA)

kruisreaktie kan sterk zijn / vroegveel kruisreaktie

34 - 36 Osp B heterogeen zwak / spec.

31 - 33 Osp A heterogeen zelden gevonden / spec.

20 - 25 Osp C heterogeen sterk / vroeg / spec.

18/19/20 Osp Niet bekend Zwak

C6 (VlsE) weinig sterke vroege immuunrespons tegen vooral IgG, maar weinig tot geen reactie in IgM vorm

• serologie- EIA (semi-kwantitatief, C6)

- Western blot (IgM/IgG/productie)

Moleculaire of PCR techniek

• PCR op Osp A-gen• Osp A codeert voor het membraan-eiwit A en ligt op een multicopy plasmide)• PCR wordt uitgevoerd op liquor, gewrichtsvocht, synovia, weefsel of huidbiopt (vers en gefixeerd)• goed gevoelig in huidbiopten van EM, lymphocytoma, ACA en in gewrichtskapsel-biopt van Lyme arthritis.• matig gevoelig in liquor in vroege fase van vroege neuroborreliose• zeer matige gevoelig in liquor bij chronische neuroborreliose

Studie Brandenburg 2003

• 6 serologische testen vergeleken

• Gekeken naar sensitiviteit en specificiteit per Lyme presentatie

• C6 (Behring) was de meest specifieke maar niet meest sensitieve

Serologie

• Izore: IgTotaal op C6-peptide• LvI: IgM/IgG op het flagel-eiwit

• C6 specifieker dan flagel-eiwit• Flagel-eiwit iets sensitiever dan C6

• Laboratoria hebben nog wel wat werk te verrichten!

Laboratorium diagnostiek: antistoffen tegen Borrelia burgdorferi s.l.

• Afhankelijk van klinische informatie

• Twee-staps methodiek: 1. EIA (C6 IgG) 2. Immunoblot (IgM-

IgG) altijd bij huidbeelden altijd bij EIA pos

antistoffen tegen Borrelia burgdorferi s.l. (I)

• Typisch EM is pathogomonisch en behoeft geen lab-diagnostiek; bovendien > 30% (nog) seronegatief

• In alle andere gevallen: serum-antistof-bepalingen noodzakelijk

• In geval van ziekteduur < 2 maanden is vervolgserologie na 2-4 weken nodig als eerste serum negatief blijkt (soms trage immuunrespons)

• Als in gepaard serum seroconversie of significante stijging van antistoffen wordt aangetoond is er bewijs van actieve infectie

• Intrathecale productie van antistoffen aangetoond:bewijs voor neuroborreliose

Antistoffen tegen Borrelia burgdorferi s.l. (II)

• Het volledig ontbreken van Borrelia IgG antistoffen bij een patient met > 8 weken klachten/verschijnselen sluit Lyme-borreliose als oorzaak vrijwel uit (behalve bij EM)

• “Solitair positief IgM” heeft alleen diagnostisch betekenis bij ziekteduur < 8 weken.

• Er bestaat geen blijvende immuniteit na een doorgemaakte infectie.

• IgG-antistoffen tegen Borrelia kunnen (ook na adequate behandeling)

jarenlang aantoonbaar zijn in serum. • Beschermen niet tegen een herinfectie!

Antistoffen tegen Borrelia Burgdorferi s.l. (III)

Behandeling

• Eerste keus: doxycycline 2 dd 100 mg 10 dagen. • Tweede keus: amoxicilline 3 dd 500 mg 14 dagen

(bijv. bij kinderen < 9 jaar, zwangerschap). • Derde keus: azitromycine 1 dd 500 mg 5 dagen

• Voor kinderen jonger dan 9 jaar met EM of lymphocytoom wordt aanbevolen:

– Eerste keus: amoxicilline 50 mg/kg/dg in 3 doses.– Tweede keus: azitromycine 10 mg/kg/dg in 1 dosis.

• Zie FABEL op www.izore.nl

Antibiotische prophylaxe na tekenbeet?

• ???????? Officiele standpunt is nee.

• Wel de patiënt informeren over (kleine kans op) EM en/of griepachtig syndroom dat 3 tot 30 dagen na tekenbeet kan ontstaan.

Website

• Vademecum– Verwekker: algemene info over Borrelia, wanneer

serologie/PCR– Verzendmaterialen: PCR-transportbuffer, liquor

• Bestelformulier (verzendmateriaal, aanvraagform.)• Doorlooptijden (Lyme-serologie: maximaal 4 dgn)• FABEL

CASE 1

Lyme ??

46 jarige vrouw:

VG: veel “vage” klachten, rheuma, fibromyalgie ?

Terug van heerlijke zomervakantie in Tsjechiё

Bemerkte een plekje, papeltje op het bovenarm. Zit er na een week nog. Misschien is de roodheid wel groter geworden.

O: roodheid 5-6 cm in doorsnede, centraal mogelijk wat bleek.

Case 1

EIA negatief

Wat nu ??

029664 = liquor

029665 =

serum

Case 2:

Moeder belt over 11 jarige jongen. Heeft een raar hangend gezicht. Kan zijn oog niet dicht krijgen.

Heeft koorts.

vragen aan moeder ??

EIA negatief

Wat nu ??

Wat nu ??

PCR

CXCL13

Leerpunten:

Lyme serologie: (te) veel verschillende testen

Lyme serologie: sterk afhankelijk van klinische info

Lyme serologie: kliniek heeft zijn eigen serologie: huid, acute neuroborreliose, gewrichtsklachten, ACA, chronische (neuro) borreliose

PCR: krachtig maar (soms) beperkte sensitiviteit

Lyme diagnostiek is nog niet af.