Boll. SIRR 3-08 · 2019. 10. 29. · Per la scintigrafia cardiaca da stress e la scintigrafia...

Volume XII n. 1

Periodico della Società Italiana per le Ricerche sulle Radiazioni

Aprile 2009

I POSSIBILI RISCHI DELLE RADIAZIONIMEDICHE: DALL’EPIDEMIOLOGIA ALDANNO BIOLOGICO

FOURTH INTERNATIONAL CONFERENCE ONTRASLATIONAL RESEARCH ANDPRE-CLINICAL STRATEGIES IN RADIATIONONCOLOGY

I MODELLI PRECLINICI NELLO STUDIO DELLABIOCINETICA DEI RADIONUCLIDI:STATO DELL’ARTE E OSSERVAZIONI

Poste

Italiane

S.p.A.-Sped.

inAbb.Postale-D.L.353/2003

(Conv.inL.

27/02/2004

n.46)art.1com.2-DCB-Rom

a

Boll. SIRR 1-09:Boll. SIRR 1-05 copia 11-06-2009 13:42 Pagina 1

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RADIAZIONI Ricerca e Applicazioni Anno XI n. 3/2008

Per Informazioni:

Dr.Mariagabriella PuglieseDip. di Scienze FisicheUniversità degli studi di Napoli Federico IIComplesso Universitario MSA Napoli+39 081676163 +39 3395966064e-mail:[email protected]

Segreteria S.I.R.R.:Sezione Tossicologia e Scienze BiomedicheCentro Ricerche ENEA Casaccia, s.p. 016Via Anguillarese 301 - 00123 RomaTel. 06.30484442 Fax: 06.30486559e-mail: [email protected]://biotec.casaccia.enea.it/sirr/Index.html

SOCIETA’ ITALIANA PER LE RICERCHESULLE RADIAZIONI

W O R K S H O P

Energia e radiazioni:quali prospettive dalla ricerca?

9 Novembre 2009Aula Magna Partenope, Università degli Studi di Napoli Federico II

Napoli


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RADIAZIONI Ricerca e ApplicazioniAnno XII n. 1/2009

SOMMARIORadiazioni Ricerca e ApplicazioniPeriodico della Società Italianaper le Ricerche sulle RadiazioniPubblicazione PeriodicaQuadrimestraleAprile 2009 - Vol. XII n. 1

Direttore ResponsabileFrancesca BallariniDipartimento di Fisica Nucleare e TeoricaUniversità di Paviae-mail: [email protected]

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Raffaele De VitaSezione Tossicologia e Scienze BiomedicheENEA Centro Ricerche Casaccia, Romae-mail: [email protected]

Capo RedattoreLorenzo MantiDipartimento di FisicaUniversità Federico II, Napolie-mail: [email protected]

Comitato di RedazioneFrancesca AntonelliDipartimento Tecnologia e SaluteIstituto Superiore di Sanità, Romae-mail:[email protected]

Mauro BonardiUniversità degli Studi di Milanoe-mail: [email protected]

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Per Informazioni e CorrispondenzaFrancesca BallariniTel. 0382 987949e-mail: [email protected]

Editrice: Società Italianaper le Ricerche sulle Radiazioni

Registrazione del Tribunale di Roman. 406 del 6 Agosto 1998

Grafica: Renato Cafieri

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I POSSIBILI RISCHI DELLE RADIAZIONIMEDICHE: DALL’EPIDEMIOLOGIAAL DANNO BIOLOGICO 4Maria Grazia Andreassi, Eugenio Picano

FOURTH INTERNATIONAL CONFERENCE ONTRASLATIONAL RESEARCHAND PRE-CLINICALSTRATEGIES IN RADIATION ONCOLOGY 9Cristiana Vidali

I MODELLI PRECLINICI NELLO STUDIODELLA BIOCINETICA DEI RADIONUCLIDI:STATO DELL’ARTE E OSSERVAZIONI 12Sandro Ridone, Dolores Arginelli

Redazione EditorialeSocietà Italiana per le Ricerche sulle RadiazioniSezione Tossicologia e Scienze BiomedicheENEA Centro Ricerche Casaccia, s.p. 016Via Anguillarese, 301 - 00123 ROMA�� 06/30484671 Fax 06/30484891e-mail: [email protected]://www.sirr.unina.it

In copertina: Biomarcatore cromosomico come predittore precoce di cancro.Studi di coorte hanno dimostrato che per i soggetti con alta frequenza di aber-razioni cromosomiche il rischio di sviluppare un tumore è circa il doppiorispetto ai soggetti del gruppo con frequenze basse. Modificato dai dati origi-nali della ref. 16. Immagine dall’articolo di: Maria Grazia Andreassi, EugenioPicano, CNR, Istituto di Fisiologia Clinica, Pisa

Segreteria S.I.R.R.Sezione Tossicologia e Scienze BiomedicheENEA Centro Ricerche Casaccia, s.p. 016Via Anguillarese, 301 - 00123 Roma�� 06/30484442 Fax 06/30486559e-mail: [email protected]


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RADIAZIONI Ricerca e Applicazioni Anno XII n. 1/2009

I POSSIBILI RISCHI DELLE RADIAZIONIMEDICHE: DALL’EPIDEMIOLOGIA AL

DANNO BIOLOGICO

Maria Grazia Andreassi, Eugenio PicanoCNR, Istituto di Fisiologia Clinica, Pisa

e-mail: [email protected]

Le radiazioni ionizzanti di uso medico: il carico dipopolazioneL’uso di radiazioni in esami medici è la maggior fonteartificiale di esposizione a radiazioni e confrontabilecon l’esposizione naturale. Le fonti mediche di radia-zione erano circa un quinto della radiazione naturalenel 1987, si avvicinavano al 50% nel 1993 [1] e sonoarrivate oggi a oltre il 100% della radiazione naturalenei paesi industrializzati [2,3]: (Fig. 1). Le procedureradiologiche – soprattutto quelle a più alta esposizione,come la TAC e gli esami radiologici in cardiologiainterventistica – continuano a crescere ad un ritmoalmeno del 10% per anno [4,5]. Gli attuali standard radioprotezionistici e le conseguen-ti pratiche radiologiche sono basati sulla premessa chequalunque dose di radiazione, non importa quanto pic-cola, può risultare in effetti negativa sulla salute [6-8].Questi effetti negativi comprendono: lo sviluppo alungo termine di una neoplasia e, in misura minore, ildanno genetico trasmesso alla prole (Fig. 2) [1]. Il pic-colo rischio del singolo esame moltiplicato per milionidi esami diventa un significativo rischio di popolazione.Stime recentissime – ma riferite all’esposizione daradiazioni mediche dei primi anni ’90 – valutano chedall’1% al 3% dei casi di cancro oggi osservati neipaesi industrializzati sia causato dalla esposizione aradiazioni mediche [9]. Rispetto ai primi anni ’90,l’esposizione a radiazioni mediche è oggi almenosestuplicata [3,10] e, quindi, queste stime potrebberoessere largamente sottostimate (Fig. 3).

Dosi dei più comuni esami ionizzanti: il rischio delpazienteNella pratica medica quotidiana, i rischi a lungo termi-ne non vengono sempre pesati contro il beneficio dia-gnostico immediato. Il rischio oncogeno è linearmentecorrelato alla dose, che per comuni esami è riportata inTabella 1, ed espressa in multipli di radiografie del

torace e in equivalenti (in giorni o anni) dell’esposi-zione naturale di fondo [11,12]. Si vede bene che inmolti casi – come la scintigrafia, la TC o la radiologiainterventistica – l’esposizione per singolo esame ètutt’altro che trascurabile, ed è nell’ordine di centinaiao migliaia di radiografie del torace. L’esposizioneradiologica di un’angio-TC coronarica, ad esempio, ènell’ordine di 750 radiografie del torace; quella di unaventricolografia con coronarografia ed angioplasticacon impianto di stent è di circa 1250 radiografie deltorace. Tali valori sono da considerare di riferimento; spessonella pratica clinica si riscontra una estrema variabilità[11,12]. La eterogeneità di dose è poi massima proprioin radiologia interventistica e in elettrofisiologia. Perun singolo stent coronarico l’esposizione del singolopaziente può oscillare tra 300 e 7.000 radiografie. Lecause di eterogeneità sono molteplici: l’abilità dell’o-peratore, l’anatomia coronarica del paziente, la qualitàe modernità delle apparecchiature radiologiche impie-gate. Il livello di esposizione è soprattutto legato allivello di “consapevolezza radiologica” del centro. Seun centro sviluppa la cultura della sicurezza, ottiene lostesso risultato diagnostico o terapeutico con dispendiodi radiazioni molto minore [13]. Il risparmio di dose èun atto concreto, e importante, di prevenzione oncolo-gica. La Fig. 4 esprime infatti la relazione – lineare,senza soglia – tra dose (in multipli di radiografie deltorace) e danno (in rischio di cancro fatale e non-fata-le) secondo le ultime aggiornate e autorevolissimestime 2005 del Comitato per lo studio degli effetti bio-logici delle radiazioni ionizzanti BEIR VII [7]. La“retta del rischio” varia molto in funzione dell’età(minore nell’anziano rispetto all’adulto) e del sesso(maggiore nella donna rispetto all’uomo, a tutte le etàdella vita). I bambini sono a rischio molto più altorispetto agli adulti perché il turn over cellulare è piùrapido e hanno una maggiore aspettativa di vita al


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tanti [15]. L’approccio epidemiologico richiededecine di migliaia di pazienti per documentare unrischio clinicamente significativo connesso a dosidi esposizione relativamente basse (<50 mSv). Unapproccio alternativo – di gran lunga più fattibile -può essere l’utilizzo di endpoints surrogati cherappresentino indicatori robusti del danno a lungotermine. Sussiste, pertanto, la necessità di una stima direttadel reale danno somatico al DNA attraversol’impiego di biomarcatori che possono agire comedosimetri biologici individuali del danno indottoda radiazioni ionizzanti. Di recente, quest’attivitàdi ricerca è stata indicata tra le priorità della ricer-ca (“Research Need n.1”) nel rapporto BEIR VII:“Determination of the level of various molecularmarkers of DNA damage and other biomarkers asa function of low dose ionizing radiation” [7]. In realtà, recenti studi condotti dal nostro gruppo

sono risultati anticipatori delle esigenze diricerca oggi individuate dalle comunitàscientifiche e regolatorie, dimostrandol’utilità dell’impiego di biomarcatori cro-mosomici, che sono convalidati predittori alungo termine di cancro (Fig. 5) [16]. Inostri risultati hanno confermato le stimeepidemiologiche e la corrente assunzioneutilizzata dagli Organismi di Radioprote-zione, secondo la quale anche modeste dosidi esposizione a radiazioni ionizzanti pos-sono indurre danno al DNA. In particolare,è stato osservato un aumento di danno pro-oncogeno: in medici cardiologi interventistiprofessionalmente esposti [17], in pazientiadulti sottoposti a procedure interventisti-che [18] e – in misura più marcata – in gio-vani adolescenti con cardiopatie congenitesottoposti a cateterismo cardiaco in etàpediatrica [19]. Il danno biologico da radia-zioni ionizzanti è risultato rilevante non

solo per i pazienti ma anche per l’esposizione pro-fessionale dell’operatore, particolarmente impor-tante nella moderna cardiologia interventistica[17]. Con l’esplosione delle tecniche radiologichein cardiologia, come le procedure di stent corona-rico e l’ablazione delle aritmie, oggi i medici piùesposti sono in assoluto proprio i cardiologi, circa4 o 5 volte più esposti rispetto ai radiologi [16].Ogni anno, la dose radiologica ricevuta da un car-diologo interventista a medio-alto volume è circa200-300 radiografie del torace [13], con una stimadi rischio di cancro di 1 caso su 100 esposti, dopo20 anni di esposizione cumulativa [20]. La docu-

Fig. 1. La dose radiologica del cittadino medio. Oggi, l’esposizionemedia da soli test diagnostici del cittadino medio delle società occi-dentali ammonta a circa 150 radiografie del torace per anno, supe-riore all’intera dose ricevuta da fonti naturali. Modificata da ref. 2,sulla base di dati recenti da ref. 3.

Fig. 2. La cascata di eventi alla base del danno biologico da radiazioni ioniz-zanti. L’interazione fisica dura pochi millisecondi; gli effetti biologici si pos-sono manifestare dopo decenni nel singolo individuo e nella prole. Modifi-cato da ref. 1, documento ufficiale delle Nazioni Unite sull’effetto delleradiazioni ionizzanti.

momento dell’esposizione (Fig. 4). Per una stessaesposizione radiologica, il bambino di 1 anno ha unaprobabilità 10-15 volte maggiore rispetto all’adulto di50 anni di sviluppare un cancro [5, 7,14].

Dall’epidemiologia al paziente: i biomarcatoriL’esatta valutazione del rischio di cancro da esposizio-ni a basse dosi di radiazioni resta comunque difficile ele stime di rischio finora disponibili sono inevitabil-mente basate su interpolazioni, approssimazioni edassunzioni teoriche [7]. Le stime di rischio, infatti,sono derivate prevalentemente da studi epidemiologiciche risentono inevitabilmente di limiti statistici impor-


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Fig. 3. Il rischio di cancro fatale legato all’e-sposizione a radiazioni diagnostiche. Ilrischio era <0.5% 30 anni fa, ~ 2% 10 anni fae probabilmente vicino al 10% oggi, se siconsidera l’incremento dell’esposizione daradiazioni mediche, la quota di esposizioneproveniente dalle attività diagnostiche dellamedicina nucleare e l’aggiornamento distime della Commissione BEIR VII. Modifi-cato da ref. 10.

Tabella 1. Dosi radiologiche di frequenti esami eseguiti a scopo diagnostico.

Le dosi radiologiche qui riportate sono quelle del Documento “Protezione dalle radiazioni 118” della Commissio-ne Europea 2000. Per la scintigrafia cardiaca da stress e la scintigrafia cardiaca con tallio, le dosi sono derivanti daideliberati dell’International Commission of Radiological Protection. Nelle scintigrafie l’isotopo impiegato è il Tec-nezio-99m, quando non altrimenti specificato (Tallio o FDG, flurodeossiglucosio).

mentazione di un rischio biologico può rappresentarela motivazione più eloquente per un uso responsabiledelle radiazioni ionizzanti, il cui impatto ambientale,

medico e sociale è largamente ignorato o sottostimatodalla comunità medica.


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La consapevolezza dell’esposizione alle radiazionimedicheBen pochi medici conoscono l’esposizione radiologicadell’esame che pure prescrivono – o addirittura eseguo-no – al loro paziente [21-23]. Non lo sanno i medici dimedicina generale che nel 20% dei casi ritengono che laRisonanza Magnetica adoperi radiazioni ionizzanti [21];non lo sanno i cardiologi, che nel 70% dei casi sottosti-mano da 300 a 1000 volte la dose di una scintigrafia car-

diaca [22]; e non lo sanno neanche i radiologi,che nella stragrande maggioranza dei casi sot-tostimano di 50-500 volte dosi e rischi di unacomune TAC addominale [23]. Una ragionedi questa sorprendente e sistematica sottosti-ma è che l’informazione radiologica essenzia-le sulle dosi è spesso difficile da trovare e –una volta trovata – non facile da capire, som-mersa com’è in un infernale “velame de liversi strani” dove tutto si legge di misure lar-gamente esoteriche (milliAmpère e MegaBec-querel, millicurie e rad, dose-area product ecentigray), e niente si capisce in termini didose e rischio [24]. Diventa assai difficile peri medici comprendere dosi e rischi, e trasferi-re l’informazione corretta ai pazienti. Eppuresarebbe sufficiente esprimere sempre la doseradiologica dei test in termini di multipli diradiografie del torace, come suggerito dallaComunità Europea [11], dalla InternationalCommission of Radiological Protection [6] edalle linee guida nazionali di riferimento [12],per far sì che ogni medico sia più cauto in ciòche prescrive, il paziente più consapevole diquello che spesso egli stesso richiede, edentrambi più informati di quello che fanno.

La cultura della sicurezza: tempo di cam-biare E’ oggi, quindi, noto che l’esposizione alleradiazioni ionizzanti delle persone può deter-minare effetti dannosi alla salute. Tali effettipossono manifestarsi anche a dosi relativa-mente basse e non richiedono il superamentodi un valore soglia. La probabilità di insor-genza di tali danni aumenta con la dose ero-gata, mentre la gravità degli effetti risultaessere indipendente da essa. Per ridurre irischi connessi alle esposizione in campomedico è necessario valutare con attenzionela necessità di effettuare l’esame diagnostico(principio di giustificazione, articolo 3 delDecreto Legislativo 187 del 26 Maggio

2000) ed avviare l’indagine in modo da assicurare chele informazioni prodotte siano ottenute con la dose piùbassa possibile compatibilmente con le esigenze dia-gnostiche (principio di ottimizzazione, articolo 4) [25].Questo naturalmente, in nessun modo, può essereinterpretato come la negazione dei miracolosi beneficiche la moderna diagnostica per immagini porta in dotealla medicina.Le società scientifiche di settore devono avere un ruoloproattivo nella divulgazione dell’informazione radiolo-

Fig. 4. Il rischio di cancro (fatale e non fatale) legato all’esposizio-ne a radiazioni diagnostiche (dosi in multipli di radiografie del tora-ce, sulle ascisse), stratificato in funzione dell’età e del sesso.L’esposizione di una angio-TAC coronarica (750 radiografie deltorace) dà il rischio di 1 cancro su 750 esposti nell’adulto e 1 su 100nella bambina <1 anno. Modificato dalla ref 23, e basato sui datioriginali della Commissione BEIR VII, 2005 (ref 7).

Fig. 5. Biomarcatore cromosomico come predittore precoce di cancro.Studi di coorte hanno dimostrato che per i soggetti con alta frequenza diaberrazioni cromosomiche il rischio di sviluppare un tumore è circa ildoppio rispetto ai soggetti del gruppo con frequenze basse. Modificato daidati originali della ref. 16.



gica e nell’implementazione della “cultura della sicu-rezza”. L’Agenzia Internazionale per l’Energia Atomi-ca sottolinea infatti come, nella edificazione della cul-tura della sicurezza, i professionisti della salute coin-volti nella diagnosi e nella terapia siano l’anello cru-ciale nella catena della sicurezza. Il loro addestramen-to adeguato e lo scambio intensivo di informazione traloro è perciò probabilmente il modo migliore per rag-giungere la sicurezza del paziente [26].

Referenze1. United Nations Scientific Committee on the Sources and

Effects of Ionising Radiation. Report on the Effects ofAtomic Radiation to the General Assembly, (2000) Med-ical radiation exposures. United Nations, New York,2001.

2. Picano E (2004). Sustainability of medical imaging. Edu-cation and debate. BMJ 328: 578 -580

3. Mettler FA Jr. (2007) Report from National Council onRadiation protection. Diagnostic Imaging Online.April 16.

4. Picano E, Santoro G, Vano E (2007) Sustainability in thecardiac cath lab. Int J Cardiovasc Imaging. 23: 143-7.

5. Brenner DJ, Hall EJ (2007). Computed tomography—anincreasing source of radiation exposure. N Engl J Med357: 2277-84.

6. International Commission on Radiological Protection. Radi-ation and your patient: a guide for medical practitioners.2001. www.icrp.org/docs/ Rad_for_GP_for_web.pdf

7. Committee to Assess Health Risks from Exposure to LowLevels of Ionizing Radiation; Nuclear and RadiationStudies Board, Division on Earth and Life Studies,National Research Council of the National Academies:Health Risks From Exposure to Low Levels of IonizingRadiation : BEIR VII Phase 2. Washington, DC: TheNational Academies Press; 2006.

8. International Commission on Radiological Protection 2007.Recommendations on the protection of man and the envi-ronment against ionising radiation. http://www.icrp.org/

9. Berrington de Gonzalez A, Darby S (2004). Risk of cancerfrom diagnostic X-rays: estimates for the UK and 14 othercountries. Lancet 363:345-51

10. Picano E (2004) Risk of cancer from diagnostic X-rays.Lancet 363:1909-1910

11. European Commission. Radiation protection 118: refer-ral guidelines for imaging. http://europa.eu.int/comm/environment/radprot/118/rp-118-en.pdf.

12. Bonomo L, Del Favero C, Pesce B, Tamburrini O, ScottiG, Salvatore M, et al. Agenzia per i Servizi SanitariRegionali. La diagnostica per immagini. Linee guida.http://www.sirm.org/professione/pdf_lineeguida/linee_diag_x_img.pdf

13. Vano E, Gonzalez L, Fernandez JM, Alfonso F, MacayaC (2006) Occupational radiation doses in interventionalcardiology: a 15-year follow-up. Br J Radiol. 79:383-8.

14. Einstein AJ, Henzlova MJ, Rajagopalan S (2007). Esti-mating risk of Cancer associated with radiation exposurefrom 64-slice Computed Tomography Coronary Angiog-raphy. JAMA 298:317-323.

15. Brenner DJ, Doll R, Goodhead DT, Hall EJ, Land CE,Little JB, Lubin JH, Preston DL, Preston RJ, Puskin JS,Ron E, Sachs RK, Samet JM, Setlow RB, Zaider M(2003). Cancer risks attributable to low doses of ionizingradiation: assessing what we really know. Proc Natl AcadSci USA 25:13761–13766.

16. Hagmar L, Bonassi S, Stromberg U, Brogger A, KnudsenLS, Norppa H, Reuterwall C. Chromosomal aberrationsin lymphocytes predict human cancer: a report from theEuropean Study Group on Cytogenetic Biomarkers andHealth (ESCH (1998) Cancer Res 58:4117–4121.

17. Andreassi MG, Cioppa A, Botto N, Joksic G, Manfredi S,Federici C, Ostojic M, Rubino P, Picano E (2005) SomaticDNA damage in interventional cardiologists: a case-control study. FASEB J 19:998-999.

18. Andreassi MG, Cioppa A, Manfredi S, Palmieri C, BottoN, Picano E (2007). Acute chromosomal DNA damage inhuman lymphocytes after radiation exposure in invasivecardiovascular procedures. Eur Heart J. 28:2195-2199.

19. Andreassi MG, Ait-Ali L, Botto N, Manfredi S, MottolaG, Picano E. Cardiac catheterization and long-termchromosomal damage in children with congenital heartdisease (2006). Eur Heart J 27:2703-2708.

20. Venneri L, Rossi F, Botto N, Andreassi MG, Salcone N,Emah A, Lazzeri M, Gori C, Vano E, Picano E (2009).Cancer risk from professional exposure in staff working incardiac catheterization laboratory: insights from theNational Research Council’s Biological Effects of Ioniz-ing Radiation VII Report. Am Heart J. 157:118-24.

21. Shiralkar S, Rennie A, Snow M, Galland RB, Lewis MH,Gower-Thomas K (2003) Doctors’ knowledge of radia-tion exposure: questionnaire study. BMJ 327:371-2.

22. Correia MJ, Hellies A, Andreassi MG, Ghelarducci B,Picano E (2005). Lack of radiological awareness amongphysicians working in a tertiary care cardiological cen-tre. Int J Cardiol. 103:307-11.

23. Lee CI, Haims AH, Monico EP, Brink JA, Forman HP.Diagnostic CT scans: assessment of patient, physician,and radiologist awareness of radiation dose and possiblerisks. Radiology. 2004; 231:393-8.

24. Picano E (2004). Informed consent and communicationof risk from radiological and nuclear medicine examina-tions: how to escape from a communication inferno. BMJ329:849-51

25. Decreto Legislativo 26 maggio 2000, n. 187, Attuazionedella direttiva 97/43/Euratom in materia di protezionesanitaria delle persone contro i pericoli delle radiazioniionizzanti connesse a esposizioni mediche.

26. International Action Plan On the Radiological Protectionof patients, International Atomic Energy Agency, Wien2002.

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Dall’11 al 13 marzo di quest’anno si è svolta l’ICTR2009, Fourth International Conference on TraslationalResearch and Pre-Clinical Strategies in RadiationOncology. Per la prima volta la sede non era Lugano,come nelle precedenti edizioni, ma Ginevra, poichè ilProf. Bernier, Presidente del Convegno, attualmenteinsegna presso la Facoltà di Medicina dell’Universitàdi Ginevra. Bentzen (Madison), Bourhis (Parigi, Presi-dente Eletto dell’ESTRO) e Fuks (New York) erano iPresidenti del Comitato Scientifico, che annoverava trai suoi componenti nomi illustri della radioterapia edella radiobiologia internazionale. Il sottotitolo dellaConferenza, “Towards Multi-Target Strategies”, puòessere considerato il filo conduttore del programmascientifico. I recenti studi nel campo della ricerca traslazionale cihanno mostrato che siamo ormai entrati nell’era dellestrategie terapeutiche multi-target, intese non soltantocome interazioni tra diversi farmaci ma anche comeapprocci terapeutici mirati a colpire target sia fisici siabiologici. L’ICTR 2009 si è prefissa lo scopo di evi-denziare i links molto forti che esistono tra le nuovetecnologie in campo radioterapico, gli strumenti chimi-ci e biologici e gli studi clinici prospettici in corso.L’impostazione dei lavori congressuali era basata su:Simposi, Forum e Workshops, questi ultimi in partico-lare centrati sui settori della ricerca a più rapida evolu-zione. Alla fine di ciascuna sessione, ampio spazio èstato dato alla discussione, allo scopo di favorire loscambio di opinioni tra gli esperti e i giovani ricerca-tori e l’integrazione tra le diverse discipline: radiotera-pia, fisica, chimica e radiobiologia. Uno spazio è statoriservato alla presentazione orale dei Poster ed è statoistituito un Premio per il miglior poster, che consistevanell’iscrizione gratuita per un anno alla Rivista NatureReviews Cancer, in forma sia cartacea sia on-line.

Il Convegno si è aperto con la Lettura di Ang (Hou-ston) sull’identificazione e validazione di target mole-colari e biomarcatori per un approccio personalizzatoal paziente neoplastico. Il modello di riferimentodiscusso da Ang è stato quello dei tumori del distrettocervico-cefalico: sono stati passati in rassegna: glistudi di radio-chemioterapia concomitante, non trascu-rando l’aspetto della tossicità, l’impiego del Cetuxi-mab (anticorpo monoclonale anti-EGFR) associato allaradioterapia (RT) nei casi localmente avanzati, che èstato consolidato nella pratica clinica sulla base deirisultati di un trial di fase III, ben noto ai radioterapisti.Ang ha poi esposto gli studi in corso all’M.D. Ander-son Cancer Center, dove svolge la sua ricerca, suinuovi agenti da associare alla RT con o senza chemio-terapia, nelle forme localmente avanzate dei tumoridelle prime vie aerodigestive, ed in particolare in quel-le resistenti all’inibitore dell’EGFR e sull’identifica-zione di fattori predittivi della risposta alla RT, conricerche nel campo della genomica e della proteinomi-ca.La sessione successiva si è aperta con un interessanterelazione sui profili molecolari del glioblastoma cere-brale; Hegi (Losanna) ha presentato i risultati di unostudio cooperativo dell’EORTC e dell’NCIC. Sonostati individuati i profili di espressione genica in 80casi di glioblastoma, precedentemente trattati con RT ocon RT + Temozolomide all’interno di trials clinici, esono stati identificati dei sottogruppi correlati alla che-mio-radioresistenza, che potrebbero beneficiare di trat-tamenti diversi.Nella prima giornata una sessione è stata dedicata allarisposta dei tessuti normali alle radiazioni, ed un’altraall’imaging funzionale, entrambi argomenti di grandeattualità. Nell’imaging funzionale la PET rappresentala tecnica di riferimento sia nella pratica clinica sia alivello sperimentale. Sono stati esaminati nuovi trac-

FOURTH INTERNATIONAL CONFERENCEON TRASLATIONAL RESEARCH AND

PRE-CLINICAL STRATEGIESIN RADIATION ONCOLOGY

Cristiana VidaliS.C. Radioterapia Azienda Ospedaliero-Universitaria di Trieste

e-mail: [email protected]


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cianti per visualizzare le aree tumorali ipossiche (comeil 64Cu-ATSM) o quelle ad alta attività proliferativa(come la 18F-Fluorotimidina) ed altri come la sonda diCetuximab marcato con Zirconio-89, allo scopo di evi-denziare il legame del Cetuximab all’EGFR e potercosì monitorare e personalizzare la terapia con questofarmaco (Lambin, Maastricht).Nella seconda giornata vi è stata la presentazione oraledei Poster, suddivisa in 2 sale; diverse presentazionisono state di grande interesse, anche se il tempo adisposizione era molto breve: 5 minuti, di cui uno perla discussione. In questa sessione ho avuto l’op -portunità di presentare un lavoro multi-istituzionaleche da tempo stiamo portando avanti assieme ai fisicie che è già stato illustrato in ambito SIRR: “BoronNeutron capture therapy of cancer: the PhoNeSproject”.Particolarmente interessante, soprattutto per chi lavorain ambito clinico, è stato il Simposio: “Targeted Thera-pies: from bench to bedside”, titolo che riassume lafilosofia di questo Congresso. I relatori hanno passatoin rassegna i progressi acquisiti negli ultimi anni e glisviluppi futuri nella terapia di alcuni tumori, legati aduna solida ricerca di base: l’introduzione e l’impiegodella IGRT soprattutto in alcuni tipi di neoplasie, comeil carcinoma della prostata ed i tumori del testa-collo(Chao, Columbia University, New York); il trattamen-to radio-chemioterapico dei glomi maligni (RT+ Temo-zolomide seguita da chemioterapia con Temozolomi-de) (Stupp, Losanna); le “targeted-therapies” nei tumo-ri del testa-collo (Bernier, Ginevra); gli sviluppi poten-ziali degli studi sugli inibitori dell’EGFR (Krause,Dresda); la ricerca di nuovi markers molecolari per ilcarcinoma prostatico, legati al processo di apoptosi oalla proliferazione cellulare, predittivi della rispostaalla RT associata alla deprivazione androgenica (Pol-lack, Miami).Nella stessa giornata si è svolto il Workshop sull’adro-terapia. Orecchia (Milano), che era moderatore e rela-tore, ha fatto una presentazione ampia e dettagliata delnuovo Centro italiano di adroterapia CNAO, nel qualesaranno impiegati sia protoni sia ioni carbonio. Il Cen-tro CNAO è sorto a Pavia ed entro quest’anno verran-no trattati i primi pazienti. E’ in via di realizzazioneuna rete di collaborazioni nazionali ed internazionaliallo scopo di agevolare i riferimenti ed il follow up aipazienti. Oltre alle attività cliniche la FondazioneCNAO sta promuovendo ricerche in diversi settori col-legati all’adroterapia: dai sistemi di posizionamento adalta precisione per i pazienti, al controllo dei movi-menti degli organi interni, alla radiobiologia di base etraslazionale. Altri interventi del Workshop riguardavano i trials cli-

nici nella terapia con protoni (Cox, Houston), la pro-tonterapia postoperatoria nel carcinoma della mam-mella (Bodis, Aarau), e l’assicurazione di qualità inadroterapia (Amaldi, Novara).Vorrei sottolineare che in questa sessione, nella qualesono intervenuti quattro relatori di fama internaziona-le, due erano italiani, e che l’apertura del CentroCNAO di Pavia sta portando la radioterapia italiana inuna posizione di grande prestigio in ambito europeo emondiale. Va senz’altro menzionato anche il Simposio:“21st Century Challenge for Radiation Oncology –Translating Advances in Cancer Care to UndeservedPopulations”, tema che per la prima volta è stato inse-rito tra gli argomenti dell’ICTR. L’aumento di inciden-za e di mortalità per cancro nei Paesi in via di sviluppoè un problema molto grave che Organismi Internazio-nali, come la IAEA, con il Programma d’Azione per laTerapia del Cancro (PACT) istituito nel 2004, e Statu-nitensi, come il National Cancer Institute, con i Pro-grammi CDRP (Cancer Disparities Research Partner-ship) e CEC (Cancer Export Corps), stanno cercandodi fronteggiare.L’ultima giornata è stata dedicata soprattutto alla ricer-ca pre-clinica, sia nel campo della radiobiologia siadella fisica, con dei Forum e dei Workshops suiseguenti argomenti:- meccanismi di riparazione delle cellule tumorali e

normali; - significato delle cellule “staminali” del tumore nei

meccanismi di radioresistenza;- microambiente tumorale; - ruolo dell’imaging nel treatment planning radiotera-

pico;- sistemi di radiosensibilizzazione e di radioprotezione; - modalità di targeting tumorale e di protezione dei tes-

suti sani.Il Comitato Organizzatore dell’ICTR 2009, come nelleprecedenti edizioni, ha attribuito dei premi sia ai sin-goli scienziati sia alle istituzioni che hanno contribuitoin modo significativo allo sviluppo della ricerca trasla-zionale in oncologia. I prestigiosi riconoscimenti sonostati conferiti al Prof. Begg di Amsterdam (premio isti-tuito dal Gray Cancer Institute di Northwood), al Prof.Van der Kogel di Nijmegen (premio istituito dall’E-STRO), e alla Dr. Lee di Hong-Kong (premio istituitodall’M.D. Anderson Cancer Center di Houston). Infinenella sessione conclusiva, riservata alla ESO, il Dr.Valdagni (ESO, Milano) ha consegnato al Prof. Fuks il“van der Schueren Award”, attribuito al MemorialSloan Kettering Cancer Center di New York.In conclusione la quarta edizione dell’ICTR 2009 havisto la partecipazione di un vasto numero di ricerca-tori, ha messo in luce molti aspetti della ricerca trasla-


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zionale, sia tra quelli ormai considerati acquisiti nellapratica clinica corrente, sia tra quelli ancora in fasesperimentale. Il clima del Congresso era disteso edinformale ed ha, pertanto, consentito a tutti i parteci-panti – anche ai più giovani – di prendere parte alladiscussione, che è proseguita anche fuori dalle salecongressuali, durante i coffee-break e a fine giornata.Per molti di noi, che sono dovuti partire subito dopo lafine dei lavori scientifici, c’è stato solo un piccolo rim-pianto: non aver potuto disporre di qualche ora in più

per visitare Ginevra, che in quelle giornate, dal climamolto mite, era davvero bellissima! L’appuntamentocon la città è però solo rinviato al 2012, perché Gine-vra accoglierà anche la quinta edizione dell’Internatio-nal Conference on Traslational Research and Pre-Cli-nical Strategies in Radiation Oncology. Gli Abstracts di tutti i lavori presentati all’ICTR 2009sono stati pubblicati sulla Rivista Radiotherapy andOncology, Vol. 90, Suppl. 3; March 2009.

ISTRUZIONI PER GLI AUTORI

La rivista pubblica articoli scientifici, sia originali sia di rassegna, e reports di congressi inerenti alleradiazioni (ionizzanti e non), dal punto di vista sia fisico-chimico, sia medico-biologico. I contributi,redatti in Times 12 interlinea singola, devono avere lunghezza pari a circa 3 pagine, incluse eventualitabelle e/o figure. Le tabelle vanno inserite nello stesso documento Word contenente il testo, mentre cia-scuna figura va sottomessa come singolo file jpg ad alta risoluzione. Al titolo, scritto in grassetto maiuscolo, devono seguire i nomi degli autori (in grassetto), le loro affilia-zioni e l’indirizzo di posta elettronica dell’autore principale. Il testo va organizzato in paragrafi nonnumerati, con titolo in grassetto. Le referenze, elencate alla fine in ordine di citazione, vanno incluse neltesto mediante numeri progressivi inseriti tra parentesi quadre come nell’esempio riportato sotto [1].Onde evitare eccessivo lavoro alla redazione, si raccomanda di fare uso del correttore ortografico; siaccettano anche contributi in inglese. La sottomissione iniziale va effettuata mediante posta elettronica aFrancesca Ballarini ([email protected]) ed eventualmente anche agli altri componenti dellaredazione, i quali riceveranno comunque il manoscritto successivamente per commenti e/o correzioni.

1. A. Aaaaaa, B.bbbbb and C.ccccc (2006), Titolo. Nome della rivista abbreviato Vol, 123-456.


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IntroduzioneDurante il Working Group Meeting della COST ActionBM0607 “Targeted Radionuclide Therapy”, tenutosi aCracovia nel Giugno 2008, il gruppo di lavoro di“Dosimetry and Radiobiology” ha espresso l’esigenzadi verificare quale fosse lo stato dell’arte sull’aderenzadei modelli preclinici animali rispetto all’organismoumano negli studi e nelle valutazioni di dosimetriainterna in medicina nucleare. Ne è nata una revisionedella letteratura scientifica sull’argomento dell’impie-go di tali modelli, con lo scopo di formulare una rifles-sione sull’impiego dei modelli non umani sulla cineti-ca dei radionuclidi in genere nell’uomo.

Stato dell’arte in letteraturaIn generale per valutare gli effetti di un composto chi-mico sull’uomo, sia esso intenzionalmente sommini-strato (farmaco) o accidentalmente introdotto (sostan-za tossica), è necessario avvalersi in prima istanza dianimali, non essendo eticamente possibile sperimenta-re sull’uomo sostanze di cui si ignora la pericolosità.Per quanto riguarda i radiofarmaci il composto di inte-resse è somministrato ad una coorte di animali (ingenere roditori) che sono sacrificati a tempi differenti,e l’attività presente nei vari organi è stimata tramitemisure di conteggio, dopo la resezione autoptica. Inalternativa l’impiego di particolari tecniche di imaging(micro-PET o micro-SPECT) consentono di valutarenon solo l’accumulo, ma anche il metabolismo delcomposto di interesse. I dati ricavati da queste metodi-che sperimentali sono estrapolati ed applicati all’uomo.Tuttavia, come ricorda M.G. Stabin [1], tale estrapola-zione non è una scienza esatta ed occorre cercare deifattori correttivi per poter passare da una specie all’al-tra. Un metodo largamente usato consiste nel riportarei dati relativi agli organi animali come percentuale diattività iniettata (ID) per unità di massa (m) di tessutood organo, tenendo in considerazione il peso di tutto il

corpo dell’animale. Tale estrapolazione può esseredescritta matematicamente dalla seguente formula:

dove (%ID/organo)uomo è la percentuale di attività pre-sente in un particolare organo nell’uomo, rispettoall’attività iniettata (ID), morgano è la massa di quel par-ticolare organo e mwb è la massa del corpo intero. Altriautori scelgono di considerare la scala dei tempi pertenere in considerazione le diversità metaboliche dovu-te alla differenza di massa, applicando la seguente for-mula:

dove ta è il tempo in cui si misura il campione nel siste-ma dell’animale, e th è il tempo corrispondente assuntoper il dato riferito all’uomo. Una problematica relativaall’estrapolazione dei dati riguarda l’attività che dovreb-be essere attribuita al corpo, tolti gli organi di interesse:infatti se per i radionuclidi con una breve emivita si puòassumere che l’attività residua, rispetto agli organi, siauniformemente distribuita ed eliminata solo per decadi-mento fisico, per i radioisotopi ad emivita più lungabisogna considerare i meccanismi di escrezione, chepossono essere diversi nelle specie non umane. In que-sto caso è molto utile il conteggio diretto degli escreti odegli organi escretori (vescica e intestino). I valori nonsono generalmente estrapolati correggendo sulla basedella massa, ma talora sulla base del tempo. La percen-tuale di radiofarmaco escreta dall’animale è consideratauguale a quella escreta dall’uomo. Ci si può chiedere quale metodo di estrapolazione for-nisca dati più aderenti alla realtà; Sparks e Aydogan [2]hanno cercato di rispondere a questa domanda con-frontando in letteratura i tempi di residenza di diversiradiofarmaci ottenuti tramite studi clinici sull’uomocon gli stessi tempi di residenza ottenuti da studi pre-clinici con diverse metodiche di estrapolazione.

I MODELLI PRECLINICI NELLO STUDIODELLA BIOCINETICA DEI RADIONUCLIDI:

STATO DELL’ARTE E OSSERVAZIONI

Sandro Ridone*, Dolores ArginelliENEA – Centro Ricerche di Saluggia, Dipartimento di Biotecnologie, Agroindustria e Protezione della Salute,

Istituto di Radioprotezionee-mail: [email protected]


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L’analisi dei dati non ha messo in evidenza una tecni-ca predominante rispetto ad un’altra e ha inoltre rile-vato che la dose all’organo di accumulo, calcolataapplicando l’estrapolazione ai modelli preclinici ani-mali, tende ad essere sottostimata.Oltre alle differenze metaboliche, possono esistereanche diversità anatomiche e fisiologiche, nonché dirisposta ad una patologia. Tuttavia i modelli animalisono fondamentali nello sviluppo di un farmaco, siaesso radiomarcato o no, per l’identificazione dei siti dibersaglio e del meccanismo d’azione. Una determinatapatologia è indotta nell’animale da cause chimiche,fisiche o biologiche (v. irraggiamento con radiazioniionizzanti per lo sviluppo di tumori o somministrazio-ne di molecole note per favorire l’insorgenza di unamalattia). Gli animali maggiormente usati sono lineeselezionate di topi o di ratti, anche se non molto filo-geneticamente vicini all’uomo, a motivo della lororelativamente facile manipolazione e dei costi più con-tenuti. Qualora una molecola si riveli promettenteoccorre stabilire quanto il modello rappresentato dairoditori è valido per l’uomo: infatti la scelta di un ade-guato modello preclinico è cruciale per garantire lasicurezza e l’efficacia di una nuova terapia. La distan-za filogenetica tra uomo e roditore rappresenta un pro-blema soprattutto nel caso di molecole di origine bio-logica, come gli anticorpi monoclonali (v. radioimmu-noterapia), poiché possono intervenire fenomeni qualila specie-specificità, l’immunogenicità, la cross-reatti-vità con altri antigeni e la presenza di inibitori specifi-ci della specie su cui si effettua la sperimentazione.Una valida soluzione a queste problematiche è fornitadalla creazione di ceppi geneticamente modificati,come i topi nudi o SCID (Severe Combined Immuno-Deficiency) o come topi in cui il target sia espresso daun transgene [3, 4]. Tuttavia anche in questi individuipermangono differenze a livello dell’organismo e alivello cellulare. Ad esempio, per quanto riguarda lasperimentazione oncologica, generalmente sono ripro-dotti aspetti specifici della formazione e della progres-sione del tumore, trascurando le anomalie geneticheche causano la patologia nell’uomo. Occorre conside-rare altri fenomeni dell’organismo, come la funzioneregolatrice del sistema ormonale, che può avere effettidiversi a seconda della specie nel corso di una patolo-gia: nel tumore alla mammella la gravidanza nei rodi-tori ha un effetto di promozione nella genesi del tumo-re, mentre nella specie umana questa condizione ha uneffetto protettivo [5]. In generale l’efficacia terapeuticadi un agente antitumorale tende ad essere sovrastimatanel modello del topo nudo e soprattutto la farmacoci-netica non è la stessa. Inoltre nei trattamenti che pre-vedono la somministrazione di anticorpi, la mancanza

dell’espressione dei corrispondenti antigeni nei tessutiin maniera comparabile a quella nell’uomo comportaun ridotto binding non specifico nel modello murino.[6] Nel complesso, comunque, tali modelli chimericisono efficaci nello screening di potenziali nuove mole-cole terapeutiche e permettono di studiare in vivo leinterazioni tra cellule umane e sostanze patogene,potendo sostituire l’uso dei primati non umani connotevole risparmio di tempi e costi di sperimentazione,nonché con minori implicazioni di carattere etico [4].A tale riguardo occorre ricordare che fenomeni come lacross-reattività possono avere una risposta diversa aseconda della specie di primate non umano [3], per cuianche un modello preclinico filogeneticamente moltovicino all’uomo può non essere sufficientemente omo-logo, in particolar modo se è coinvolto il sistemaimmunitario, tramite una reazione antigene-anticorpo.In questo caso il farmaco in esame deve essere alta-mente specifico rispetto alla molecola bersaglio e ilmodello preclinico scelto deve essere sufficientementeomologo da essere riconosciuto dall’organismo delpaziente. In maniera analoga, occorre essere critici anche nel-l’impiego dei modelli animali per le situazioni di con-taminazione interna di radionuclidi per ingestione, dalmomento che il tratto gastro-intestinale dell’uomo edegli animali da laboratorio presenta differenze morfo-logiche e metaboliche tali da causare significative dif-ferenze nell’assorbimento orale. Ad esempio lo stoma-co dei roditori è diviso in una porzione ghiandolare ein una porzione non ghiandolare: mentre la prima partepresenta ghiandole secretrici di muco, pepsinogeno eHCl, la seconda è ricoperta da un epitelio squamosostratificato e cheratinizzato con funzioni di immagaz-zinamento e digestione del cibo. Invece nell’uomo lostomaco presenta il solo tipo di tessuto ghiandolare,come nel maiale, nel cane e nella scimmia. In tutte que-ste specie si distinguono una mucosa cardiaca, unagastrica e una pilorica, però non con le stesse propor-zioni: nel maiale la prima occupa una porzione piùgrande se paragonata allo stomaco umano. L’as -sorbimento delle sostanze avviene per la maggior partenell’intestino tenue, che possiede una notevole areasuperficiale, ricoperta da enterociti (cellule assorbenti),le quali costituiscono il 90% della popolazione dei villiintestinali. La superficie luminale degli enterociti pre-senta fini estroflessioni chiamate microvilli, che con-tribuiscono ad aumentare la superficie disponibileall’assorbimento. Il numero dei microvilli per unità diarea varia a seconda della specie animale: ad esempionel ratto ci sono 65 microvilli/mm2, mentre sono 34 nelcane. Tuttavia considerando le dimensioni dei villi,l’effettiva superficie per unità di villo diventa un valo-


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re costante pari a 25 mm2. [7]. Un fattore importanteper la diffusione di una molecola attraverso le barrierebiologiche è il grado di ionizzazione, dal momento chele specie non ionizzate sono più facilitate a diffondereattraverso le membrane cellulari. Tale grado di ioniz-zazione dipende, oltre che dalla costante di dissocia-zione Ka, dal pH dell’ambiente, secondo la relazione diHenderson-Hasselbalch:

Nelle diverse regioni del tratto gastro-intestinale il pHvaria da valori più bassi nello stomaco a valori più altinell’intestino: a seconda che la molecola ingerita sia unacido o una base debole si troverà prevalentementenella forma indissociata nel primo o nel secondo tratto[8]. Se nell’uomo il pH dello stomaco varia tra 1,5 e3,5 e quello dell’intestino tenue tra 5,0 e 7,5, nelle spe-cie animali questi valori possono essere diversi. Tutta-via mentre nello stomaco (soprattutto nella porzioneanteriore) i valori di pH possono essere più elevati (v.pH 4,8 nella scimmia, pH 4,5 nel topo, pH 5,0 nelratto), in genere nell’intestino tenue i valori sono con-frontabili. [7]. Occorre a tale riguardo considerare chenell’intestino l’incremento della superficie disponibileper l’assorbimento è notevolmente maggiore rispettoallo stomaco, per cui le differenze di pH sono compen-sate e, come è già stato ricordato, la maggior partedelle sostanze è assorbita nell’intestino tenue.[8].

ConclusioniIn generale, dai dati riportati in letteratura emerge cheuna singola specie animale non é sufficiente a riprodur-re le caratteristiche dell’uomo, e occorre selezionarequella il cui organo o apparato sia più rappresentativo aseconda dell’obiettivo dello studio sperimentale: adesempio per lo stomaco un animale con una morfologiasimile è il cane, mentre per il colon è il maiale. Tuttaviala scelta è determinata anche, come è stato ricordato, damotivi di costo e riproducibilità, nonché da problemati-che di natura etica, per cui la maggior parte delle ricer-che è condotta su topi e su ratti. Peraltro i roditori pro-venienti da ceppi geneticamente modificati fornisconoun valido supporto per lo studio di numerose patologieumane. Le diversità biocinetiche e dosimetriche, chesono state messe in evidenza dagli studi clinici rispettoal modello preclinico trovano sicuramente spiegazionenelle differenze genetiche tra le specie, che sono di persé ineliminabili. Peraltro occorre ricordare che pergarantire la riproducibilità degli studi sono impiegatianimali con le caratteristiche più simili possibili, impie-gando giovani individui adulti possibilmente dello stes-so ceppo [9]. Si tratta, quindi, di una situazione se nonideale, quanto meno “costruita”, che trova pochi riscon-

tri nella pratica clinica, dove i pazienti sono molto diver-si tra loro per età e caratteristiche fisio-patologiche. Inun nostro studio sul radiofarmaco [153Sm]Sm-EDTMPci siamo accorti personalmente di quanto la variabilitàindividuale sia fondamentale nell’accumulo della mole-cola, condizionando in maniera rilevante la dose all’or-gano bersaglio e agli organi critici, rispetto alla sommi-nistrazione di un dosaggio standard uguale per tutti [10].Se già nell’ambito della stessa specie non è possibilegeneralizzare sulla biodistribuzione di una molecola, glistudi sui modelli preclinici animali, per quanto raffinati,non possono essere compiutamente predittivi sull’effet-to nell’uomo. Accanto ad una buona sperimentazioneanimale, che dia informazioni preliminari sull’effettonell’organismo e sulla possibilità di insorgenza di dannialla salute, occorre uno studio clinico valido in tutte lesue fasi in modo da mettere in luce anche gli aspettilegati alla variabilità individuale, che nella radioterapiametabolica sono essenziali per l’ottimizzazione dei trat-tamenti.

Bibliografia1. M.G. Stabin, “Fundamentals of Nuclear Medicine

Dosimetry”, Springer (New York, USA, 2008)2. R. Sparks, B. Aydogan, “Comparison of the effectiveness

of some common animal data scaling techniques in esti-mating human radiation dose”, Proceeding of the SixthInternational Radiopharmaceutical Dosimetry Sympo-sium (Oak Ridge, USA, 1999).

3. B.A. t’ Hart, S. Amor, M. Jonker, „Evaluating the validityof animal models for research into therapies for immune-based disorders”, Drug Discovery Today, 2004, 9(12):517-524

4. P. Rizza, S. Fais, C. Pini, E. Proietti, F. Belardelli,“L’impiego dei modelli animali in campo biomedico: imodelli chimerici uomo-topo”, Notiziario dell’IstitutoSuperiore di Sanità, 2001, 14(10): 11-15.

5. J.B. Kim, M.J. O’Hare, R. Stein, “Models of breast cancer:is merging human and animal models the future?”; BreastCancer Research, 2003, 6(1): 22-30.

6. K. Clarke, F.-T- Lee, M.W. Brechbiel, F.E. Smyth, L.J.Old, A.M. Scott, “Therapeutic Efficacy of Anti-Lewisy

Humanized 3S193 Radioimmunotherapy in a Breast Can-cer Model: Enhanced Activity When Combined withTaxol Chemotherapy”, Clinical Cancer Research, 2000, 6:3621-3628.

7. T.T. Kararli, “Comparison of the gastrointestinal anatomy,physiology, and biochemistry of humans and commonlyused laboratory animals”, Biopharmaceutics & DrugDis-position, 1995, 16(5): 351-.380.

8. A. Giotti, E. Genazzani, G. Pepeu, P.Periti, R. Fantozzi, A.Mugelli, T. Mazei, R. Corradetti, “Farmacologia Clinica eChemioterapia”, Vol. I, U.T.E.T. (Torino, 1994).

9. H. Greim, E. Deml, “Tossicologia” Zanichelli, (Bologna,2004).

10. S. Ridone, D. Arginelli, E. Inglese, A. Lucca, R. Math-eoud, A. Miranti, M. Montalto, C. Peroni, M. Rudoni, C.Secco, S. Vallegiani, L. Vigna, “Evaluation of in-vivo sta-


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bility and considerations for a biokinetic and dosimetricmodel for the radiopharmaceutical [153Sm]Sm-EDTMP inorder to optimize treatment in bone metastases palliation

cares”, The Quarterly Journal of Nuclear Medicine andMolecular Imaging, 2009, 53(2), suppl. 1: 117

X INTERNATIONAL CONFERENCE ON ENVIRONMENTAL MUTAGENS

The Renaissance of Environmental Mutagenesis

Palazzo dei Congressi Firenze, 20-25 Agosto 2009

Per informazioniconsultare il sito: www.icem2009.org

Segreteria Congressuale: OIC srl, e-mail:[email protected]

QUOTA ASSOCIATIVA S.I.R.R. 2009...E QUELLE ARRETRATE!

Carissimo Socio,come sai, la quota sociale, oltre ad essere la principale fonte di finanziamento per il funziona-mento della nostra Società, è anche un segno annuale di adesione e partecipazione.La quota sociale, attualmente ad un livello minimo, è un dovere che ogni Socio deve assolve-re entro il 31 marzo di ogni anno, onde evitare che la gestione delle quote con relativi solle-citi e verifiche abbia un costo superiore alla stessa quota. La quota per il 2009 è di € 30,00 e potrà essere versata tramite assegno circolare o bancario,non trasferibile, intestato a S.I.R.R. oppure tramite versamento in contanti alla Segreteria oppu-re mediante bonifico bancario: c/c n. 14688 c/o Banca Nazionale del Lavoro 6385 RomaCasaccia Via Anguillarese 301 - 00123 Roma. Coordinate bancarie IBAN: IT 19T0100503385000000014688Con l'intento di favorire i cosidetti "non strutturati" (studenti, borsisti, etc.) la quota sociale èridotta a € 15,00, chi si trova in questa condizione dovrà esplicitamente dichiararlo medianteautocertificazione contestualmente all'invio della quota annuale.Fiduciosi della tua collaborazione e partecipazione, cogliamo l'occasione per inviarti i nostripiù cari saluti.

LA SEGRETERIA


Boll. SIRR 3-08 · 2019. 10. 29. · Per la scintigrafia cardiaca da stress e la scintigrafia...

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