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Servicio de Farmacia Número 52 Septiembre de 2016

Monitorización de la terapia y manejo de los efectos adversos en los fármacos que inhiben la unión de PD-1/PD-L1. Extraído de Oppel-Heuchel H, Grimm MO. Urologe A. 2016 May; 55(5):677-90.

Nivolumab ha sido aprobado como el primer inhibidor de la unión del receptor de muerte programada PD-1 y su ligando PDL-1 junto con otras indicaciones para el tratamiento del cáncer urotelial llamado carcinoma metastásico de células renales después de tratamiento previo.El uso de la nueva inmunoterapia requiere una monitorización especial del tratamiento y un buen manejo de los efectos adversos. Un aumento de células inmunes alrededor del tumor puede inicialmente imitar la progresión (pseudoprogresión). Los efectos adversos de alto grado, llamados así de acuerdo a los criterios de terminología de efectos adversos (CTCAE grados 3 o 4)

asociados a este tratamiento son relativamente raros; sin embargo, los efectos adversos mediados por inmunidad pueden aparecer y afectar a la piel, el hígado (hepatitis), a los riñones (nefritis), al tracto gastrointestinal (diarrea y colitis), a los pulmones (neumonitis) y a órganos endocrinos (hipertiroidismo, hipotiroidismo e hipofisitis). El tratamiento tiene que ser interrumpido o discontinuado dependiendo del tipo y el grado de los efectos adversos; además se pueden administrar corticoides como inmunosupresores. Si se detectan a tiempo y con el correcto manejo, los efectos adversos mediados por inmunidad son reversibles.

Aumento del riesgo de infecciones severas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con pemetrexed: un metaanálisis de ensayos controlados aleatorios.Extraído de Tong S, Fan K, Jiang K, Zhai W, Fang B, Wang SH, Wang JJ. Curr Med Res Opin. 2016 Sep 2:1-17

En los ensayos clínicos se han notificado infecciones relacionadas con el tratamiento con pemetrexed. No está claro todavía si este fármaco aumenta el riesgo de una infección o no. Este metanálisis evalúa la incidencia total y el riesgo de infecciones severas (grado ≥3) asociado con el uso de pemetrexed en pacientes con cáncer pulmonar no microcítico (CPNM).Se realizó una búsqueda de estudios publicados en las bases de datos PubMed, EMBASE y la Cochrane Library hasta diciembre de 2015. Los estudios incluidos consistían en ensayos controlados aleatorizados de pemetrexed para pacientes con CPNM que notificaron infecciones grado 3-5 y neutropenia febril. Se calculó la tasa de incidencia, los riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) de 95%, mediante modelos de efectos fijos o efectos aleatorios.

Se incluyeron siete ensayos aleatorizados que comprendían 1.848 pacientes. La incidencia de infección severa y neutropenia febril debida a pemetrexed fue 5.7% (IC del 95%: 3,2-8,3%) y 1,3% (IC del 95%: 0.7-2.0%), respectivamente. El uso de pemetrexed se asoció con un mayor riesgo de infección severa (RR: 1.61, IC del 95%: 1.07-2,44, P = 0,02) y neutropenia febril (RR: 4.28, IC del 95%: 1,08-17.01, P = 0,04) y con un mayor riesgo de desarrollar infecciones graves y neutropenia febril en pacientes con CPNM. Se debe subrayar la necesidad de vigilancia clínica frecuente y el tratamiento de las infecciones durante la utilización de pemetrexed. Se necesitan más estudios para revelar el mecanismo por el cual aumenta el riesgo de sufrir infecciones severas.

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Comorbilidad y riesgo de neuropatía periférica inducida por la quimio-terapia entre participantes de 65 años o más en ensayos clínicos del grupo de Oncología Southwest.Extraído de Dawn L. Hershman, C. Till, Jason D. Wright, D. Awad, S.D. Ramsey, W.E. Barlow, L.M. Minasian and J. Unger. JCO Sep 1, 2016 vol. 34 no. 25, 3014-3022.

La neuropatía es un efecto adverso debilitante asociado con varios fármacos quimioterápicos. Se evaluó la asociación entre comorbilidades comunes y el desarrollo de neuropatía periférica en pacientes tratados con quimioterapia basada en taxanos. Para ello, se analizaron datos del grupo de Oncología Southwest para identificar los ensayos fase II y III que incluían esquemas con taxanos desde 1999 a 2011. Se evaluaron las siguientes condiciones de enfermedades potencialmente asociadas con neuropatía periférica: diabetes, hipotiroidismo, hipercolesterolemia, hipertensión, varicela zoster, enfermedad vascular periférica y enfermedades autoinmunes. Se utilizó el análisis de regresión logística multivariante para calcular el riesgo de experimentar neuropatía grado 2 a 4.Se incluyó un total de 1.401 pacientes procedentes de 23 estudios en el análisis. Los pacientes que recibieron paclitaxel fueron más propensos a experimentar neuropatía de grado 2 a 4 en comparación con docetaxel (25% vs 12%, respectivamente; OR: 2.20; IC del 95%, 1,52-3.18; P < 0.001). La inclusión de un platino también fue

asociada a neuropatía mayor (OR: 1,68; IC del 95%, 1.18-2,40; P =0.004). Por cada incremento de la edad en 1 año, la probabilidad de neuropatía aumentó un 4% (P =0.006). Los pacientes con complicaciones de la diabetes tenían más de dos veces la probabilidad de padecer neuropatía (OR: 2.13, IC 95%, 1.31 a 3,46; P =0.002) en comparación con los pacientes no diabéticos. En cambio, los pacientes con enfermedades autoinmunes tenían la mitad de probabilidades de experimentar neuropatía (OR: 0.49; IC 95%, 0.24 a 1,02; P =0.06). Las demás condiciones no fueron asociadas con neuropatía. Por tanto, se encontró que la edad y los antecedentes de diabetes fueron elementos predictores del desarrollo de neuropatía periférica inducida por la quimioterapia. Curiosamente, también se observó que la historia de enfermedad autoinmune se asociaba con una menor probabilidad de neuropatía. Los pacientes con complicaciones de la diabetes deberían poder elegir evitar terapias con paclitaxel o taxano combinadas con platino si existen otras opciones eficaces.

Análisis audiométrico integral de deterioro de la audición y tinnitus después de quimioterapia basada en Cisplatino en supervivientes de cáncer.Extraído de Robert D. Frisina, Heather E. Wheeler, Sophie D. Fossa. et Al. JCO August 10, 2016 vol. 34 no. 23 2712-2720.

Cisplatino es ampliamente utilizado pero también es muy ototóxico. Los efectos de las dosis acumulativas de cisplatino en la pérdida auditiva no han sido exhaustivamente evaluados en supervivientes de cáncer del adulto. Se llevaron a cabo medidas audiométricas en 488 supervivientes de tumores de células germinales en relación con la dosis acumulativa del cisplatino, que incluían audiogramas (0,25 a 12 kHz), pruebas de función de oído medio y el zumbido (tinnitus). Se emplearon los criterios de la American Speech Language Hearing Association para definir la severidad de la pérdida de audición. Los pacientes fueron clasificados en cuartiles de umbrales de audición frente a controles emparejados por edad y sexo. El aumento de dosis acumulativas de cisplatino (mediana: 400 mg/m2, rango: de 200 a 800 mg/m2) se relaciona con hipoacusia en 4, 6, 8, 10 y 12 kHz (P: 0.021 a <0. 001): cada 100 mg/m2 de aumento dio lugar a un deterioro de 3,2 dB del umbral de audición general ajustada por edad (4 a 12 kHz; P < 0.001). Las dosis

acumulativas de cisplatino > 300 mg/m2 se asocian a una mayor severidad de la pérdida de audición (OR: 1.59; P =0.0066). Casi uno de cada cinco (18%) pacientes tenía pérdida auditiva severa a profunda. Se correlacionó el tinnitus (40% de los pacientes) con menor audición en cada frecuencia (P <0.001). El daño inducido por ruido (10% de los pacientes) no varió con la dosis de cisplatino (P =0.59). La hipertensión se relacionó significativamente con el umbral de audición general (P =0.0066) (4 a 12 kHz) en los análisis ajustados por edad y dosis de cisplatino. Los deterioros de oído medio ocurrieron en 22,3% de los pacientes pero, como era de esperar, no fueron relacionados con la dosis del fármaco citotóxico.Se debería incluir una vigilancia rutinaria del paciente adulto superviviente de cáncer tratado con cisplatino para controlar el estado de audición y tinnitus, y considerar remitirlo a otorrinolaringología; además del control de la hipertensión. Se debe instar a los pacientes a evitar la exposición al ruido, los medicamentos ototóxicos y otros factores que puedan dañar aún más la audición.

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Casos Clínicos

Aumento de la densidad de dosis en quimioterapia para cáncer de mama metastásico: acortando el tiempo para alcanzar un mejor índice terapéutico.Extraído de Schmidt M. Breast Care (Basel). 2016 Feb;11(1):22-6

A pesar del avance de las terapias dirigidas en cáncer de mama metastásico, la quimioterapia es fundamental. Se sabe que el aumento de la densidad de dosis puede au-mentar la eficacia de la quimioterapia. En la enfermedad metastásica, preservar la calidad de vida es igualmente importante. Debido a esto, los regímenes semanales son una piedra angular en la enfermedad metastásica. Tanto los taxanos (paclitaxel o nab-paclitaxel) como las antraciclinas se utilizan habitualmente en el tratamiento paliativo. Los nuevos avances para aumentar la densidad de dosis han llevado al concepto de esquemas metro-

nómicos diarios con quimioterapia oral como ciclofosfa-mida, capecitabina o vinorelbina. La quimioterapia me-tronómica afecta a la angiogénesis tumoral y también debilita las células T reguladoras inmunosupresoras, pro-moviendo el mejor control de la progresión del tumor. Los regímenes de densidad de dosis semanales o diarios consiguen un balance razonable entre la eficacia y la toxicidad para mejorar el índice terapéutico. Esto es muy importante para el tratamiento de enfermedades cróni-cas donde la paliación y la preservación de la calidad de vida son vitales.

Un caso de accidente cerebrovascular secundario al tratamiento con ramucirumab en un paciente con cáncer gástrico metastásico.Extraído de M. E. Christiansen, T. Ingall, E.C. Lew, R. K. Ramanathan, H.R. Paripatid Case Rep Oncol. 2016 May-Aug; 9(2): 317–320.

Ramucirumab es un agente antiangiogénico dirigido al receptor-2 del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR-2), aprobado para tratar cáncer gástrico avan-zado y cáncer de colon. En los ensayos clínicos, se de-mostró que puede causar un pequeño aumento en el tromboembolismo arterial en comparación con place-bo, incluyendo la isquemia cerebral y el infarto, pero no fue estadísticamente significativo. No se dispone de in-formes detallados de los casos, por ello en este artículo se presenta un caso de accidente cerebrovascular (ACV) secundario al tratamiento con ramucirumab inducida por trombosis in situ. Un paciente varón de 82 años con un diagnóstico de cáncer gástrico metastásico acudió a urgencias tras un episodio de confusión y caída. Antes de este evento, el paciente era funcionalmente independiente con un es-tado funcional ECOG 1, pero recientemente mostraba un aumento de la confusión, el equilibrio inestable, nu-merosas caídas, y dificultades con el habla.No había historia de consumo de tabaco, alcohol o dro-gas. Comenzó la quimioterapia estándar con carbopla-tino y paclitaxel, con respuesta parcial que duró varios meses. Seis meses después debido a la progresión de la enfermedad, se cambió a capecitabina, que fue mal tolerada y se interrumpió después de 1 ciclo. Posterior-mente recibió cuatro ciclos de ramucirumab en mono-terapia a la dosis de 8 mg/kg; el último, 2 semanas antes del episodio.La resonancia magnética (RM) cerebral confirmó el acci-dente cerebrovascular isquémico multifocal. El paciente fue sometido a terapia física y ocupacional y consiguió

una mejora en sus síntomas. Sin embargo, debido a su mal pronóstico y al deterioro del estado funcional, su familia decidió que fuera dado de alta con cuidados pa-liativos.En el ensayo REGARD en monoterapia con ramuciru-mab, 4 de los 236 pacientes experimentaron eventos tromboembólicos comparado con 0 de 115 en el grupo placebo. Esta categoría de evento adverso incluye angina de pe-cho, fallo cardiaco, isquemia cerebral, accidente cerebro-vascular, infarto de miocardio o isquemia miocárdica. Parece probable que en el paciente, el ACV se debiera a una trombosis in situ debida al efecto protrombótico de ramucirumab. Los especialistas deben tener en cuen-ta la potencial morbilidad y mortalidad asociada con el aumento del riesgo de ACV especialmente en pacientes con factores de riesgo para eventos tromboembólicos.

Extraído de M. E. Christiansen, T. Ingall, E.C. Lew, R. K. Ramanathan, H.R. Paripatid Case Rep Oncol. 2016 May-Aug; 9(2): 317–320.

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Polirradiculoneuropatía desmielinizante crónica inducida por pembro-lizumab.Extraído de to the editor N Engl J Med 2016; 375:296-297July 21, 2016 DOI: 10.1056/NEJMc1515584

En este artículo se notifican dos casos de polirradiculoneuropatía desmielinizante que tuvieron lugar después del tratamiento con pembrolizumab para el melanoma avanzado.La paciente 1 era una mujer de 45 años que fue tratada con pembrolizumab (2 mg/kg cada 3 semanas) por un melanoma de cavidad nasal recurrente inoperable. Antes de la tercera infusión, presentó parestesias e hipoestesia de las extremidades, que evolucionaron rápidamente hacia una debilidad motora simétrica en las piernas con arreflexia y también parálisis facial periférica. Se interrumpió el pembrolizumab, y se administraron prednisolona e inmunoglobulinas intravenosas. Los síntomas neurológicos alcanzaron su pico a las 3 semanas y disminuyeron durante los siguientes 2 meses.La paciente 2 era una mujer de 85 años con melanoma metastásico, que fue tratada secuencialmente con cuatro inyecciones de ipilimumab (3 mg/kg), binimetinib y pembrolizumab (2 mg/kg cada 3 semanas). Entre la sexta y la séptima infusión de pembrolizumab, presentó parestesias de los brazos y dolor de cuello, que fueron seguidas durante 12 semanas de parestesias dolorosas, debilidad motora y arreflexia de las piernas. A pesar de la interrupción del pembrolizumab, la administración

de glucocorticoides orales e intravenosos y el recambio plasmático, no se observó mejoría neurológica durante 13 meses de seguimiento.Estos casos de síndrome Guillain-Barré-like (en paciente 1) y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (en paciente 2) aparecieron en las semanas 8 y 20, respectivamente, después del inicio de pembrolizumab. Concluimos que las dos condiciones pueden asociarse con pembrolizumab, ya que no hay evidencia de que ninguna de las pacientes tuviera causas infecciosas o un síndrome paraneoplásico documentado. También se ha notificado polineuropatía desmielinizante en dos pacientes después del tratamiento de melanoma con interferón alfa o ipilimumab. Por otra parte, se dio a conocer un caso de polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda en un paciente con melanoma poco después de la iniciación de vemurafenib, aunque nivolumab, que fue administrado antes de vemurafenib, también podría haber sido responsable.Se cree que la polirradiculoneuropatía desmielinizante puede ser un resultado de autoinmunización. Por tanto, se sospecha que el bloqueo de PD-1 puede desencadenar uno o más de los complejos mecanismos inmunes involucrados en esta enfermedad.

Hematoma cerebral expansivo en necrosis cerebral retardada tras ra-diación en pacientes tratados con T-DM1: Dos casos.Extraído de Koichi Mitsuya, Junichiro Watanabe, Yoko Nakasu, Nakamasa Hayashi, Hideyuki Harada, and Ichiro Ito. BMC Cancer. 2016; 16: 391.

Se han desarrollado nuevas terapias dirigidas a las pacientes con cáncer de mama con receptor de factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 positivo (HER2+). Trastuzumab-emtansina (T-DM1) ha demostrado mejorar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en pacientes con cáncer de mama HER2+. La mayoría de los eventos adversos de T-DM1 incluyen fatiga, náuseas, diarrea, transaminasas elevadas, anemia, trombocitopenia y hemorragia. Un efecto adverso menos común es el edema cerebral aumentado después de la infusión de T-DM1 en pacientes que recibieron radiocirugía estereotáctica (RCS). Las pacientes con cáncer de mama HER2+ desarrollarán metástasis cerebrales con mayor incidencia que las pacientes con cánceres HER2-, y muchas de ellas serán sometidas a la radiocirugía estereotáctica (RCS) u otra radioterapia del SNC. La interacción entre efectos de la radiación y nuevos agentes dirigidos no se conoce bien. En este artículo se notifican dos casos que sugieren un nuevo efecto adverso de T-DM1 sobre el aumento de los síntomas de necrosis por la radiación (RN) después de RCS.

Dos pacientes con cáncer de mama HER2+ habían recibido RCS para las metástasis cerebrales hacía más de 5 años. Siguieron varios tratamientos para el cáncer de mama metastásico HER2+ (trastuzumab y paclitaxel, lapatinib y capecitabina). Se inició terapia de T-DM1 para enfermedad sistémica progresiva 5.5 años después de la irradiación estereotáctica; cuando una pequeña necrosis fue diagnosticada en imágenes del cerebro de cada paciente. Las lesiones de necrosis por radiación (NR) aumentaron de tamaño y llegaron a ser sintomáticas durante 13 ó 14 meses de tratamiento de T-DM1. Se llevó a cabo la resección quirúrgica de la lesión. El examen patológico reveló tejido de granulación, necrosis, hematoma y telangiectasia sin células neoplásicas. Un potencial aumento de la necrosis en el cerebro por T-DM1 puede ser un importante efecto adverso asociado con el uso de trastuzumab-emtansina después de RCS. Estos casos destacan la necesidad de un cuidadoso seguimiento cuando se combinan nuevas terapias dirigidas sistémicas y RCS para las metástasis cerebrales.