Bisphenol A: Endokrin disruptive Wirkung auf die...

Hochschule für Angewandte Wissenschaften Hamburg

Fakultät Life Sciences

Studiengang Ökotrophologie

Bisphenol A: Endokrin disruptive Wirkung auf die Brustdrüse

Bachelorarbeit

Vorgelegt von: Leonard Laurence

Betreuende Prüferin: Prof. Dr. med. vet. Katharina Riehn

Zweiter Prüfer: Prof. Dr. Michael Häusler

Tag der Abgabe: 13. März 2015

I

Inhalt

Abkürzungsverzeichnis .................................................................................. III

Tabellenverzeichnis ........................................................................................ IV

Abbildungsverzeichnis ................................................................................... IV

1 Einleitung ................................................................................................ 1

2 Das endokrine System und endokrin aktive Substanzen ................... 2

2.1 Die Wirkung von Hormonen auf Rezeptoren ............................................ 4

2.2 Endokrin aktive Substanzen ..................................................................... 5

2.3 Xenoöstrogene ......................................................................................... 7

2.4 Einfluss von BPA auf die Entwicklung der Brustdrüse.............................. 8

2.4.1 Die Brustdrüse ......................................................................................... 8

2.4.2 Aufbau der Brustdrüse ............................................................................. 8

2.4.3 Entwicklung der Brustdrüse ...................................................................... 9

3 Bisphenol A ............................................................................................ 9

3.1 Verwendung und Herstellung ................................................................. 10

3.2 Endokrine Wirkung von Bisphenol A im Organismus ............................. 11

3.3 Verstoffwechselung und Resorption ....................................................... 12

3.4 Expositionspfade .................................................................................... 14

3.4.1 Ernährungsbedingte Exposition ............................................................. 14

3.4.2 Nicht Lebensmittelbedingte Exposition................................................... 16

3.5 Innere Belastung .................................................................................... 17

3.5.1 BPA im Urin ............................................................................................ 17

3.5.2 BPA in Serum und Gewebe ................................................................... 18

3.6 Risikobewertung der EFSA .................................................................... 19

II

4 Anforderungen an Lebensmittelkontaktmaterialien-Verordnung

(EG) 1935/2004 ...................................................................................... 20

5 Methodik ............................................................................................... 21

6 Ergebnisse ............................................................................................ 23

6.1 Genexpression ....................................................................................... 23

6.2 Morphologie ........................................................................................... 30

7 Diskussion ............................................................................................ 31

8 Fazit ....................................................................................................... 32

Zusammenfassung ......................................................................................... 34

Abstract .......................................................................................................... 36

Literaturverzeichnis ....................................................................................... 37

Rechtsquellenverzeichnis ............................................................................. 46

Eidesstattliche Erklärung .............................................................................. 47

III

Abkürzungsverzeichnis

BMD = Benchmark-Dosis-Ansatz

BPA = Bisphenol A

EFSA = Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit

ER = Östrogenrezeptor

KG = Körpergewicht

LMK = Lebensmittelkontaktmaterialien

NOAE L = No observed adverse effect level

TDI = tolerable daily intake

WHO = World Health Organization

WoE = weight of evidence

XE = Xenoöstrogene

IV

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Innere Belastung der Bevölkerung mit BPA, gemessen an BPA im

Urin ........................................................................................................ 18

Tabelle 2: Übersicht über die Suchergebnisse der Studienrecherche zu

Bisphenol-A-exponierten Föten ............................................................. 22

Tabelle 3: Übersicht der Ergebnisse der Studienrecherche zur pränatalen

Exposition mit BPA im Hinblick auf die Entwicklung der Brustdrüse ...... 25

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Endokrine Drüsen im Menschen (Fritsch, Kühnel, 2009) ............ 4

Abbildung 2: Aufbau der Brustdrüse (Keck et al., 2002) ................................... 8

Abbildung 3: Bisphenol A, chemische Struktur (in Anlehnung an Witten,

2014)........................................................................................................ 9

Abbildung 4: Unterschied der Verstoffwechselung von Bisphenol A:

Mensch/Affe und Nager (in Anlehnung an Taylor et al., 2011) .............. 14

1

1 Einleitung

Bisphenol A (BPA) ist eine Chemikalie, die überwiegend bei der Weiterverarbei-

tung von Kunststoffen Verwendung findet. 1936 wurde BPA erstmals hinsichtlich

seiner östrogenen Aktivität untersucht. Wissenschaftler waren zu dieser Zeit auf

der Suche nach einem Ersatz für das teuer herzustellende natürliche Hormon Öst-

rogen. BPA wurde jedoch aufgrund anderer, stärker östrogenartiger Verbindungen

nicht zu medizinischen Zwecken eingesetzt (Dodds, Lawson, 1936). Ab den

1950er Jahren wurde BPA ein technischer Baustoff. Lebensmittel gelten nach der-

zeitigem Wissenstand als höchste Aufnahmequelle dieser Substanz für den Men-

schen (EFSA, 2015). Diese gelangt über Lebensmittelkontaktmaterialien, wie z.B.

Dosen auf BPA- Basis, in das Lebensmittel und über diese zum Menschen. So

lassen sich BPA und seine Metabolite in Urin und Blut von Menschen nachweisen

(Koch et al., 2012; Becker et al. 2009; Calafat et al. 2003). Es gibt jedoch eine

kontroverse Diskussion über die Gesundheitsgefahren, die von BPA ausgehen.

Die EFSA kommt in ihrer neuesten Risikobewertung von 2015 zu dem Entschluss,

dass BPA weiterhin bei aktueller Exposition unbedenklich sei. Es gibt allerdings

Bedenken, dass BPA als endokriner Disruptor eine Reihe von negativen Auswir-

kungen bei Mensch und Tier haben kann. So stuft die EFSA die Möglichkeit einer

BPA-induzierten proliferativen Entwicklung der Brustdrüse als „wahrscheinlich“ ein

(EFSA, 2015). Zudem äußerte die EFSA Bedenken in Bezug auf Expositionsquel-

len von Nicht-Lebensmittelherkunft (EFSA, 2015). Nachdem der Verkauf von BPA-

haltigen Säuglingsflaschen seit Mitte 2011 in der EU verboten wurde (VO (EU) Nr.

321/2011), hat Frankreich alle Lebensmittelkontaktmaterialien auf BPA-Basis ab

2015 verboten (Französisches Gesetz Art. 1 2012/1442). Diese Maßnahmen sind

erste große Reaktionen auf die wissenschaftlichen Ergebnisse der letzten Jahre.

Ziel dieser Bachelorarbeit ist es, einen Überblick über die aktuelle Studienlage zur

Einwirkung von BPA auf die Entwicklung der Brustdrüse zu geben. Anhand ver-

schiedener Parameter, welche die Entwicklung der Brustdrüse möglicherweise

beeinflussen, findet eine Auswertung statt. Die Literaturrecherche soll die beson-

dere Vulnerabilität des Fötus gegenüber Hormonen berücksichtigen. Die Entwick-

2

lung der Brustdrüse beginnt bereits in der fetalen Phase. Hormone wie Östrogen

und Prolaktin sind maßgeblich an ihrer Entwicklung beteiligt. Eine Beeinflussung

durch BPA könnte die Entwicklung der Brustdrüse bereits in den ersten Lebens-

phasen negativ verändern. Es wird das Risiko einer möglichen Störung des endo-

krinen Systems und der Entwicklung des Organismus, insbesondere der Brustdrü-

se, durch BPA bei der aktuellen Belastung der Bevölkerung eingeschätzt. Dazu

werden im Vorfeld wichtige Parameter wie Expositionsquellen, innere Belastung

und der Stoffwechsel von BPA beschrieben. Im ersten Teil der Arbeit wird das en-

dokrine System vorgestellt. Daraus abgeleitet, werden endokrin aktive Substanzen

erläutert und es werden mögliche Interaktionen mit dem endokrinen System und

daraus resultierende Störungen diskutiert. Um Ableitungen aus Tierstudien vor-

nehmen zu können, werden Unterschiede der Verstoffwechslung im Vergleich mit

dem Menschen hervorgehoben.

In einem Fazit werden die wichtigsten Ergebnisse zusammengefasst und ernäh-

rungsbezogene Empfehlungen für den Verbraucher gegeben.

2 Das endokrine System und endokrin aktive Substanzen

Das endokrine System reguliert mittels Hormonen die zellulären Funktionen höhe-

rer Organismen. Es besteht aus den endokrinen Drüsen, wie zum Beispiel Schild-

drüse, Bauchspeicheldrüse oder Nebenniere, sowie aus endokrinem Gewebe, wie

Zellen in Herz, Leber, im zentralen Nervensystem und in anderen Organen (Nel-

son, Cox, 2011, S. 1199–1200; siehe Abb. 1).

Die endokrinen Drüsen produzieren ihre Sekrete (Hormone) und geben diese di-

rekt ins Blut bzw. ins Zwischenzellgewebe (Interstitium) ab. Die Abgabe erfolgt

endokrin, also nach innen gerichtet. Exokrine Drüsen wie zum Beispiel Schweiß-

drüsen dagegen sondern ihre Sekrete über Ausführungsgänge exokrin, also nach

außen, in einen Körperhohlraum oder auf die Hauptoberfläche, ab (Nelson, Cox,

2011, S. 1199–1201).

3

Die produzierten Hormone sind chemische Botenstoffe, die die Aktivität anderer

Gewebe regulieren und praktisch an allen Prozessen in komplexen Organismen

beteiligt sind. Hierzu gehören unter anderem die Entwicklung und Fortpflanzung,

die geschlechtliche Differenzierung, das Gleichgewicht der Elektrolyte, die Auf-

rechterhaltung des Blutdrucks sowie die Verdauung und die Aufteilung von Brenn-

stoffen. Die Funktionen und die Wirkungen eines Hormons sind sehr vielfältig und

deswegen auch sehr spezifisch bei bestimmtem Gewebe oder bestimmten Zellen

in einem Gewebe (Nelson, Cox, 2011, S. 1191). Auf ihrem Weg zur gewünschten

Zielzelle bzw. zum gewünschten Gewebe gelangen sie über das Interstitium ins

Blut und werden zur Zielzelle transportiert. Dort angelangt, gehen sie spezifische

Wechselwirkungen mit Rezeptoren ein und lösen verschiedene Mechanismen in

der Zelle aus. Die Wirkung der Hormone ist je nach Wirkort parakrin und autokrin.

Parakrin wirkt ein Hormon, wenn es aus der Zelle diffundiert und mit dem Rezep-

tor einer Nachbarzelle reagiert. Autokrin wiederum wirkt ein Hormon, wenn es aus

der Zelle diffundiert und auf die eigene Zelle einwirkt (Löffler, 2003, S. 466–468).

Das Koordinationszentrum des endokrinen Systems ist der Hypothalamus. Dieser

wertet die ankommenden Informationen aus dem Zentralnervensystem aus. Hier-

zu gehören unter anderem Umwelteinflüsse, körperinterne Signale wie Hypogly-

kämie und psychische Faktoren wie Angst und Schmerz. Je nach Signal bewirkt

dies die Ausschüttung von speziellen Hormonen im Hypothalamus, Liberine oder

Releasing-Faktoren, welche über das Blut zur Hypophyse gelangen. Der Hypo-

physenvorderlappen wiederum reagiert auf die Hormone des Hypothalamus und

aktiviert mit weiteren Hormonen die nächste Ebene von endokrinen Drüsen, wie

Nebennierenrinde, Schilddrüse, Eierstöcke und Hoden. Auch diese Drüsen produ-

zieren ihre spezifischen Hormone, welche das Zielgewebe bzw. Zielorgan mit ihrer

spezifischen Wirkung beeinflussen. Ist die erforderliche Konzentration eines Hor-

mons erreicht, kann dessen weitere Ausschüttung auf jeder Kaskade des endokri-

nen Systems gestoppt werden. Dies geschieht anhand einer Feedback-Hemmung

zur vorherigen Kaskade und ermöglicht eine angepasste Verteilung der Hormone

(Nelson, Cox, 2011, S. 1187–1201).

4

Abbildung 1: Endokrine Drüsen im Menschen (Fritsch, Kühnel, 2009)

2.1 Die Wirkung von Hormonen auf Rezeptoren

Hormone wirken über spezielle Proteine, sogenannte Rezeptoren, an den hor-

monsensitiven Zielzellen, an die sie mit hoher Spezifität und Affinität binden.

Durch die hohe Affinität der Wechselwirkung reagieren die Zellen schon auf sehr

geringe Hormonkonzentrationen. Das Zusammentreffen von Hormon und Rezep-

tor kann dabei extrazellulär, im Cytosol oder am Zellkern stattfinden. Der Hormon-

Rezeptor-Komplex löst eine Konformationsänderung aus, was eine Reaktion zur

Folge hat. Die so entstehenden Reaktionen des Hormon-Rezeptor-Komplexes

innerhalb der Zelle sind vielfältig (Nelson, Cox, 2011, S. 1191–1192).

Einige Hormone können durch die Plasmamembran diffundieren und mit spezifi-

schen Rezeptoren innerhalb der Zelle in Wechselwirkung treten. Diese Rezepto-

ren werden intrazelluläre oder auch nukleare Rezeptoren genannt. Eine besonde-

re Stellung nehmen Steroidhormone, Schilddrüsenhormone, Vitamin A und Vita-

min D ein. Diese bewirken eine Veränderung der Genexpression. Der Wirkmecha-

5

nismus beruht im Allgemeinen darauf, dass dies Liganden und Aktivatoren von

spezifischen Transkriptionsfaktoren sind. Steroidhormone wie z.B. Östrogene

werden durch spezifische Carrierproteine von den endokrinen Drüsen zu den Ziel-

geweben transportiert. An der Zielzelle diffundieren sie durch die Plasmamembran

und binden an spezifische Rezeptorproteine in der Zelle. Steroidhormonrezepto-

ren, an die keine Liganden gebunden haben (Aporezeptoren), supprimieren häufig

die Transkription der Zielgene (Löffler, 2003, S. 468–473). Die Bindung des Hor-

mons löst eine Konformationsänderung im Rezeptorprotein aus, sodass es mit

spezifischen regulatorischen Sequenzen in der DNA, sogenannten Hormon-

Response-Elementen, in ein Wechselspiel treten kann; auf diese Weise wird die

Genexpression verändert. Die Folge hiervon ist eine Auf- oder Abregulierung der

Proteinsynthese. Die volle Wirkung von Steroid- und Schilddrüsenhormonen setzt

erst nach Stunden oder Tagen ein. Intrazellulär können Hormone auch im Cytosol

wirken (Nelson, Cox, 2011, S. 1191–1198).

An Plasmamembranrezeptoren können spezifische Hormone bereits an der Plas-

mamembran in Wechselwirkung mit dem Rezeptor treten. Dies führt zu einem int-

razellulären Signal, welches auch als zweiter Botenstoff bezeichnet wird (second

messenger). Als Folge entstehen schnelle biochemische oder physiologische Re-

aktionen. Die Reaktionszeit von Hormonen, die über Plasmamembranrezeptoren

wirken, ist viel schneller als bei genomisch wirkenden Hormonen, wie z.B. den

Steroidhormonen. Die Mehrheit der Hormone wirkt auf nichtgenomische Weise

über Plasmamembranrezeptoren. Hierzu zählen Peptidhormone, Catecholamine

und Eicosanoide. Steroidhormone können zum Teil sehr schnelle Wirkungen ent-

falten, die nicht mit der genomischen Wirkungsweise zu erklären sind. Es wird

vermutet, dass auch Steroidhormone über Rezeptoren in der Plasmamembran

wirken können. Die wissenschaftlichen Erkenntnisse über das endokrine System

sind aber noch nicht ausgereift (Nelson, Cox, 2011, S. 1191–1198).

2.2 Endokrin aktive Substanzen

Exogen, also von außen zugeführte Stoffe, die auf das endokrine System einwir-

ken, werden unter anderem als „endokrin aktive Substanzen“ oder „endokrine Dis-

6

ruptoren“ (ED) bezeichnet. Diese Stoffe können natürlich vorkommen, wie z.B. als

Phytoöstrogene in Sojaprodukten, oder auch anthropogener Herkunft sein, wie

z.B. Diethylstilbestrol, das früher als Mittel gegen Fehlgeburten gegeben wurde.

Endokrin aktive Substanzen sind laut der Definition der EFSA Substanzen, die auf

das endokrine System einwirken, können oder diese stören können. Führt dies

jedoch zu einer Beeinträchtigung des Organismus, dann werden endokrine Sub-

stanzen als ED bezeichnet (EFSA, 2014).Die weit verbreitete Definition der World

Health Organization (WHO) von endokrinen Disruptoren lautet wie folgt:

„Ein exogener Stoff oder Gemisch, der/das die Funktion(en) des endokrinen Systems verändert und folglich negative Gesundheitseffekte in einem intakten Organismus, seiner Nachkommenschaft oder seines Bestandes verursacht“ (WHO, 2002; übers. v. Verf.)

Somit erweitert der Begriff „endokriner Disruptor“ den Begriff „endokrin aktive Sub-

stanzen“ dahingehend, dass ein „negativer“ (engl.: adverse) Gesundheitseffekt als

Folge der Einwirkung auf das endokrine System entsteht. Die WHO hat zusätzlich

den Begriff „adverse“ definiert.

„Die Änderung der Morphologie, der Physiologie, des Wachstums, der Entwicklung, der Reproduktion oder der Lebensspanne eines Organismus oder eines System oder (Sub-)Population führt zu einer Beeinträchtigung der funktionalen Kapazität und hat eine Beeinträchtigung der Kapazität zusätzlichen Stress zu kompensieren oder eine Empfindlichkeitszunahme gegenüber anderen Einflüssen zur Folge.“ (WHO IPCS, 2004; übers. v. Verf.)

Die Prozesse im endokrinen System werden nach derzeitigem Wissensstand noch

nicht alle verstanden. Die EFSA weist darauf hin, dass die Klassifizierung eines

ED somit schwer ist, da eine genaue Kenntnis der Mechanismen noch nicht vor-

liegt (EFSA, 2014).

ED können durch verschiedene Wirkmechanismen auf das endokrine System Ein-

fluss nehmen. Dies ist darauf zurückzuführen, dass Hormone auf verschiedene

Weisen wirken. Als Hormon-Agonist können ED die Wirkung von natürlichen Hor-

monen imitieren, indem sie an Rezeptoren andocken. Als Hormonantagonist blo-

ckieren endokrine Disruptoren die Rezeptoren und verhindern die Wirkung von

natürlichen Hormonen. Zudem kann die Synthese, der Transport, der Metabolis-

mus und die Ausscheidung von natürlich vorkommenden Hormonen beeinflusst

werden. Dadurch wird die natürliche Homöostase des Organismus verändert

(Bundesinstitut für Risikobewertung, 2010).

7

2.3 Xenoöstrogene

Eine besondere Gruppe der ED stellen die Xenoöstrogene (XE) dar, zu denen

auch BPA gehört. XE sind natürliche oder anthropogene Chemikalien, welche an

Östrogenrezeptoren (ER) binden können. Dadurch können körpereigene Östroge-

ne imitiert oder deren Signalwege blockiert werden (Sonnenschein et al., 1998).

Erforscht werden derzeitig sowohl genomische Signalwege durch die Bindung an

nukleare ER (Deroo et al., 2006) als auch nichtgenomische Signalwege über

membranständige ER in der Plasmamembran (Watson et al., 2011). Es werden

nichtgenomische Signalwege für schnelle Reaktionen durch Steroidhormone ver-

mutet (siehe Kap. 3.1). In Studien wurde die Aktivierung von Ionenkanälen durch

XE beobachtet. Aufgrund der schnellen Wirkung werden auch hierfür nichtgeno-

mische Signalwege vermutet (Watson et al., 2011).

Durch die Bindung an ER kann die natürliche Funktion des endokrinen Systems

gestört werden. Dies kann unter anderem zur Beeinträchtigung des Fortpflan-

zungssystems und zur Bildung von Tumoren in östrogen sensitivem Gewebe füh-

ren (Sonnenschein et al., 1998).

Diethylstilbestrol wurde von 1940 bis 1971 als Mittel gegen Fehlgeburten einge-

setzt und wirkte als Östrogen-Agonist. Unter anderem wurde bei Nachkommen,

deren Mutter in der Schwangerschaft mit Diethylstilbestrol behandelt wurde, ein

erhöhtes Risiko für Unfruchtbarkeit (Palmer et al. 2001) sowie Adenocarcinoma

und Neoplasien in Vagina und Gebärmutterhals (Hatch et al., 2001) beobachtet,.

Insbesondere die Exposition mit Xenoöstrogenen während der Fetalperiode wird

als kritisch angesehen. ED könnten die körpereigenen Hormone stören, welche für

die Regulation von Zelldifferenzierung und Wachstum verantwortlich sind. Dies

könnte zu irreversiblen Veränderungen führen, wie dies bei Diethylstilbestrol beo-

bachtet wurde (Derfoul et al., 2003).

8

2.4 Einfluss von BPA auf die Entwicklung der Brustdrüse

2.4.1 Die Brustdrüse

Die Laktation bei Säugetieren ermöglicht die Nahrungsaufnahme und das Überle-

ben der Nachkommen. Befindet sich die Brustdrüse nicht in der Stillphase, wird

diese als „ruhende Mamma“ bezeichnet. Während der Schwangerschaft und nach

Stimulation durch das Neugeborene wird die Mamma in einen aktiven Zustand der

Laktation versetzt. Beide Zustände unterscheiden sich histologisch voneinander

aufgrund von unterschiedlich ausgeprägter Hormonstimulation. Auch männliche

Säugetiere besitzen eine Brustdrüse, welche jedoch aufgrund von fehlenden Hor-

monen rudimentär verbleibt (Keck et al., 2002).

2.4.2 Aufbau der Brustdrüse

Morphologisch setzt sich die Brustdrüse aus glandulären Strukturen mit sekretori-

schen Zellen (Alveoli) und den entsprechenden Ausführungsausgängen (Ductuli)

zusammen. Diese Funktionseinheiten schließen an größere Ausführungsgänge

(Ducti Lactiferi) an. Jeder Alveolus ist umgeben von einem Netzwerk aus Kapilla-

ren und myoepithelialen Elementen und ist in Binde- und Fettgewebe eingebettet

(zur Morphologie der Brustdrüse siehe Abb. 2) (Keck et al., 2002).

Abbildung 2: Aufbau der Brustdrüse (Keck et al., 2002)

9

2.4.3 Entwicklung der Brustdrüse

Die Entwicklung der Brustdrüse beginnt bereits in der Fetalphase. Hohe Konzent-

ration des fetalen Prolaktins bewirkt eine Stimulation und Differenzierung der

duktalen Zellen in der weiblichen Brustdrüse. Sexualhormone und zahlreiche an-

dere Hormone wie Schilddrüsenhormone und Insulin regen das Wachstum des

duktalen Systems an und steuern die weitere Entwicklung der Brustdrüse. Östro-

gene steuern unter anderem das Wachstum und die Verzweigung des Brustdrü-

sengangsystems. Das Hormon Progesteron hingegen ist für die Differenzierung

des lobuloalveolären Systems zuständig. Wachstumsfaktoren wie EGF und IGF

sind ebenfalls an der Entwicklung beteiligt.

Während der ersten Schwangerschaftshälfte proliferiert das alveoläre Epithel. In

der zweiten Schwangerschaftshälfte differenziert sich insbesondere das Drü-

senepithel. Östradiol fördert die Synthese und Freisetzung von Prolaktin (Keck et

al., 2002).

3 Bisphenol A

BPA ist die aromatische Bishydroxyverbindung 2,2-Bis-(4-hydroxyphenyl)-propan.

Es besteht aus zwei Phenolringen, die wiederum durch eine C-Kette mit gegen-

ständigen Methylgruppen verbunden sind (siehe die chemische Struktur in

Abb. 3). Die Herstellung erfolgt durch Kondensation von zwei Teilen Phenol mit

einem Teil Aceton (Witten, 2014).

Abbildung 3: Bisphenol A, chemische Struktur (in Anlehnung an Witten, 2014)

10

3.1 Verwendung und Herstellung

Als Zwischenprodukt wird BPA überwiegend zur Weiterverarbeitung zu Polycar-

bonat und Epoxidharzen genutzt. Geringe Mengen BPA finden auch Anwendung

als Zusatzstoff, z.B. als Farbentwicklungskomponente in Thermopapier (z.B. Kas-

senzettel) und in Dentalfüllungen. Zu den größten Herstellern in Europa gehören

Bayer Material Science, SABIC, Styron und Momentive. Die Herstellung von Poly-

carbonat macht rund 70% des globalen BPA-Bedarfs aus. Europaweit war

Deutschland im Jahre 2010 sowohl der wichtigste Produzent (40%) als auch der

größte Verbraucher (21%) von Polycarbonat (Plastics Europe o.J. a).

Polycarbonat ist ein Thermoplast und kann bei Hitzeeinwirkung flexibel geformt

werden. Als Produkt behält es anschließend die gewünschte Form bei und besitzt

eine hohe Festigkeit und Steifigkeit. Der leichte und harte Kunststoff ist glasklar.

Seine Lichtdurchlässigkeit ist die höchste von allen Kunststoffen, weshalb er An-

wendung bei Brillen und durchsichtigen Dachbedeckungen findet. Zudem zeichnet

sich Polycarbonat durch eine sehr gute elektrische Isolierfähigkeit aus, da seine

Wasseraufnahme sehr gering ist. Polycarbonat ist gegenüber starken Säuren,

Benzol und organischen Lösungsmitteln anfällig (Weißbach, 2010).

Als Konstruktionswerkstoff findet sich Polycarbonat unter anderem in Gehäusen

von Wasserkochern und Mobiltelefonen. Weitere wichtige Einsatzgebiete sind op-

tische Datenträger (CD, DVD), Autoherstellung, Medizinprodukte und Lebensmit-

telkontaktmaterialien (z.B. Behälter) (Plastics Europe, o.J. a) Die Herstellung von

Epoxidharzen macht rund 30 % des BPA-Bedarfs aus (Plastics Europe, Polycar-

bonate/Bisphenol A (BPA) group, b). Epoxidharze werden aufgrund ihrer Eignung

als Korrosionsschutz und wegen ihrer mechanischen Festigkeit und thermischen

Stabilität als Beschichtungsmaterial eingesetzt. Genutzt werden sie vor allem als

Kleb-, Gieß- und Lackharze für Oberflächenbeschichtungen, z.B. in der Automobil-

industrie und für Baustoffe. Als Innenbeschichtung finden Epoxidharze als Metall-

verpackungen in Lebensmittel- und Getränkedosenform Verwendung (Brock,

Groteklaas, Mischke, 2000; zu weiteren wichtigen Produkten in Bezug auf die Ex-

position des Menschen siehe Kap. 3.4).

11

3.2 Endokrine Wirkung von Bisphenol A im Organismus

Die östrogene Wirkung von BPA wurde bereits 1936 untersucht (Dodds et al.,

1936). Sowohl in vivo als auch in vitro hat BPA dabei seine Bindungsfähigkeit an

Östrogenrezeptoren (ER) gezeigt. BPA bindet sowohl an ERα als auch an ERβ,

wobei BPA mit einer zehnfachen Neigung an ERβ bindet (Pennie et al., 1998;

Kuiper et al., 1998). Die Neigung von BPA, an ER zu binden, ist um das 10,000-

bis 100,000-Fache schwächer als beim natürlichen Östradiol (Kuiper et al., 1998).

Trotz der geringeren Affinität von BPA, an ER zu binden, haben In-vivo-Studien

eine ähnliche östrogene Potenz wie beim natürlichen Östradiol nachgewiesen. Als

Gründe hierfür werden ER außerhalb des Nukleus vermutet (Vinas et al., 2012). In

vivo zeigt BPA zudem eine antiöstrogene Wirkung, indem es mit natürlichem Öst-

radiol konkurriert und das östrogene Signal blockiert (Richter et al., 2007). Die Me-

taboliten von BPA binden weder an den Östrogen-Rezeptor noch aktivieren sie ihn

(Matthews et al., 2001). Jedoch scheint die klassische Östrogensignalweitergabe

über ER nicht der einzige Wirkmechanismus von BPA zu sein. Mögliche andere

Wirkmechanismen sind Membranrezeptoren wie z.B. GPR 30 (Thomas, Dong,

2006) oder Bindung an andere Steroidrezeptoren, wie z.B. Schilddrüsenhormon-

rezeptoren (Gentilcore et al., 2013).

Es wurde in In-vitro-Studien der Effekt auf das androgene System untersucht. So

wurde eine starke antiandrogene Aktivität von BPA gemessen. Möglicherweise

schränkt BPA die Wirkung von Testosteron ein, indem es um den Androgenrezep-

tor konkurriert (Xu et al., 2005). Außerdem wurden epigenetische Veränderungen

in vivo untersucht (Kundakovic et al., 2013).

Wirkdosis

Diskutiert wird, ob BPA zu einer nicht monotonen Dosis-Wirkungskurve führt

(Vandenberg et al., 2012). Eine herkömmliche monotone Dosis-Wirkungskurve

zeigt einen stetigen Anstieg der Wirkung über den gesamten Dosisbereich. Die

Steigung der nicht monotonen Dosiswirkungskurve hingegen ändert ihre Richtung

entlang des untersuchten Dosisintervalls, wodurch sich beispielsweise U-förmige

12

bzw. umgekehrt U-förmige Kurven ergeben. Die EFSA kommt zu dem Schluss,

dass es angesichts der derzeitigen Studien keine Beweise für eine nicht monotone

Dosis-Wirkungsbeziehung gibt (EFSA, 2015).

3.3 Verstoffwechselung und Resorption

BPA wird über die Glucuronidierung verstoffwechselt. Im Magen-Darm-Trakt wird

BPA resorbiert und im Stoffwechsel hauptsächlich in BPA-Glucuronid umgewan-

delt. Über die Niere folgt dann die Ausscheidung der nicht östrogen wirkenden

Metabolite in Form von BPA-Glucuronid oder BPA-Sulfat. Der maximal beobachte-

te Serumwert wurde ca. 80 Minuten nach Gabe von BPA erreicht. Es wurde nach

oraler Gabe kein BPA, weder freies noch gebundenes, im Serum gefunden. Die

Halbwertszeit von BPA Glucoronid wird auf sechs Stunden geschätzt. Nach ca. 96

Stunden wird das Glucuronid nahezu vollständig ausgeschieden (Völkel, Bittner,

Dekant, 2005).

Es wird angenommen, dass sobald BPA gebunden wurde, es als BPA-Glucoronid

über das Urin abgegeben wird, da es stärker wasserlöslich ist als freies BPA

(Zalko et al., 2003). Jedoch wurde in Studien auch BPA-Glucoronid im Serum ge-

messen (siehe Kap. 3.5.2). Dies lässt auf eine mögliche Unsicherheit bei der Ver-

stoffwechselung und den Expositionspfaden schließen.

Nager hingegen verstoffwechseln über den enterohepatischen Kreislauf BPA-

Glucuronid oder -sulfat wieder in die unkonjugierte aktive Form zurück. Dabei wird

BPA-Glucuronid über die Gallenflüssigkeit in den Darm ausgeschieden. Im Darm-

lumen wird das Glucuronid gespalten und frei verfügbares BPA kann erneut in das

Blut aufgenommen werden. Dieser enterohepatische Kreislauf führt bei Nagern zu

einer verlängerten systemischen Verfügbarkeit von freiem BPA und zu einer ins-

gesamt langsameren Exkretion des oral aufgenommenen BPA (Taylor et al.,

2011). Es wurde zudem bei Nagern beobachtet, dass Enzyme im Fetus BPA-

Glucoronid wieder in freies, östrogen wirkendes BPA umwandeln können (Nishi-

kawa et al., 2010). In der Placenta wurden zum Teil höhere Werte an Bisphenol A

gefunden als in anderem Gewebe (siehe Kap. 3.5.2). Dies kann eine zusätzliche

13

Belastung für den Fötus darstellen (in Abb. 4 kann die unterschiedliche Verstoff-

wechselung von BPA zwischen Nager und Mensch verglichen werden).

Trotz der Differenzen im Metabolismus und bei der Disposition von BPA zwischen

Nagern und Primaten ist die innere Exposition gegenüber dem ungebundenen

BPA vergleichsweise ähnlich, so dass auf eine pharmakokinetische Anpassung

zur Berücksichtigung toxikokinetischer Unterschiede verzichtet werden kann

(FAO/WHO, 2011).

Es sollte auch der Aufnahmeweg berücksichtigt werden. Wird BPA oral aufge-

nommen, kann es über den sogenannten First-Pass-Effekt rasch in der Leber ab-

gebaut werden (Taylor et al., 2011). Unsicherheiten in der Forschung bestehen

noch hinsichtlich anderer Aufnahmepfade. Dermal aufgenommenes BPA umgeht

den First-Pass-Effekt und so konnte in Studien mit dermaler Exposition eine er-

höhte Zirkulation von nicht konjugiertem BPA im Blutserum beobachtet werden.

Dies wurde z.B. in Studien mit dermaler Exposition über Kassenzettel beobachtet

(Taylor et al., 2013; siehe Kap. 3.4.2 zu weiteren Informationen zur Exposition

über die Haut).

In einer In-vivo-Studie wurde bei Gabe von BPA ein proportionaler Anstieg des

BPA-Anteils in Serum und Urin festgestellt (Taylor et al., 2011).

14

Abbildung 4: Unterschied der Verstoffwechselung von Bisphenol A: Mensch/Affe und Nager (in An-

lehnung an Taylor et al., 2011)

3.4 Expositionspfade

3.4.1 Ernährungsbedingte Exposition

Bei der oralen Aufnahme von Lebensmitteln wird BPA überwiegend über den

First-Pass-Effekt in der Leber in gebundenes (nicht endokrin aktives) BPA umge-

wandelt (Völkel, Bittner, Dekant, 2005). Möglicherweise kann über die Mund-

schleimhaut aufgenommenes BPA den First-Pass-Effekt umgehen und in den

Blutkreislauf gelangen (Mathias et al., 2010).

Die EFSA schätzt die lebensmittelbedingte Exposition als größte Ursprungsquelle

von BPA ein. Kleinkinder gelten als die Gruppe mit der höchsten Aufnahme von

BPA über die Nahrung. Geschätzt nehmen diese 0,875 μg pro Kilogramm Köper-

gewicht pro Tag auf, Erwachsene geschätzt etwa 0,388 μg pro Kilogramm Körper-

gewicht pro Tag (EFSA, 2015). Grund für die Aufnahme von BPA aus Lebensmit-

teln ist der Übergang von BPA aus Lebensmittelkontaktmaterialien (LMK). In

15

Deutschland und in der EU gelten die Grenzwerte der Verordnung (EU)

Nr. 10/2011 über Materialien und Gegenstände aus Kunststoff, die dazu bestimmt

sind, mit Lebensmitteln in Berührung zu kommen. Darin ist geregelt, wie hoch die

Menge an BPA sein darf, die aus einem Lebensmittelbedarfsgegenstand aus

Kunststoff, z.B. einer Verpackung, in das Lebensmittel übergeht. Dieser spezifi-

sche Migrationswert (SML) beträgt für BPA 600 Mikrogramm (μg) pro Kilogramm

Lebensmittel (VO (EU) Nr. 10/2011).

Lebensmittel mit epoxidschichtbehafteten Verpackungsinnenwänden wiesen in

chemischen Messungen BPA-Konzentrationen von 5-38 μg/kg auf. Bei Fleisch-

konserven wurden zum Teil noch höhere Werte festgestellt (Braunrath et al.,

2005). Der BPA-Gehalt aus epoxidschichtbehafteten Dosen schwankte in einer

Analyse zwischen 0,3 und 3,9 μg/kg (Labor für Rückstandsanalytik GmbH Bre-

men, 2010). In Kanada und in den USA fanden chemische Analysen BPA in einer

Reihe von Lebensmittel wie Fisch, Suppen und Gemüse aus Verpackungsmateria-

lien, deren Innenwand mit Epoxidharzen beschichteter war (Cao et al., 2010). Po-

lymerisiertes BPA ist chemisch fest gebunden. Durch Hydrolyse wird BPA aus der

gebundenen Form freigesetzt und gelangt ins Lebensmittel (vom Saal, Hughes,

2005). In einer Reihe von Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass BPA un-

ter bestimmten Umständen schneller freigesetzt werden kann. Hitze- und Druck-

einwirkung, wie es bei der Sterilisierung von Konserven üblich ist, ergab solch eine

höhere Freisetzung von BPA (Takao et al., 2002; Kang et al., 2003) Auch die

Dauer der Aufbewahrung der Konserve zeigte Einfluss auf die Freisetzung von

BPA (Kang et al., 2003).

Die Menge an BPA in einem Lebensmittel aus innen beschichteten Metalldosen

hängt stark von der jeweiligen Charge ab. So konnten unterschiedliche BPA-

Konzentrationen bei dem gleichen Produkt eines Herstellers in verschiedenen

Chargen gemessen werden. Dies könnte auf unbekannte Faktoren hinweisen, die

BPA freisetzen (Schecter et al., 2010).

Polycarbonate haben einen weiteren großen Anteil an LMK. Waschmittelreste för-

dern das Herauslösen von BPA. Dies ist abhängig von der verwendeten Detergen-

tie (Maia et al., 2009), der Wasserhärte (Biedermann et al., 2009) und der Erhit-

zungsdauer (Krishnan et al., 1993). Es wird vermutet, dass sich der Kunststoff auf

16

Dauer zersetzt und allmählich BPA an die Umgebung abgibt (Tan, Mustafa, 2003).

Längerer Gebrauch und zunehmende Waschgänge fördern die Emissionsrate von

BPA aus Polycarbonatgefäßen (Brede et al., 2003).

Trinkwasser ist in geringen Mengen mit BPA belastet. Trinkwasseruntersuchungen

am Bodensee ergaben 0,0003 bis 0,002 μg/l (Kuch, Ballschmieter, 2001).

3.4.2 Nicht Lebensmittelbedingte Exposition

Die EFSA berücksichtigte in der neuen Risikobewertung vom 16.1.2015 zum ers-

ten Mal andere Expositionspfade als ernährungsbedingte Quellen (EFSA, 2015).

Die EFSA gestand Unsicherheiten ein und konnte keine genauen Aussagen ma-

chen. Bei Betrachtung der Verstoffwechslung von BPA könnte die Umgehung des

First-Pass-Effekts zu einer veränderten Resorption führen. In Studien an Men-

schen, die fasteten, zeigte sich nach 4,5 bis 8 Stunden ein linearer Abstieg der

BPA-Konzentration im Urin. Jedoch fiel die Konzentration bei Probanden, die 8 bis

24 Stunden fasteten, nicht weiter ab (Stahlhut, Welshons, Swan, 2009). Dies lässt

möglicherweise auf andere signifikante Expositionsquellen als Lebensmittel

schließen, da von einer schnellen und vollständigen Ausscheidung von BPA aus-

gegangen wird (Völkel, Bittner, Dekant, 2005).

Es gibt zunehmend Bedenken hinsichtlich der Exposition von BPA aus nicht le-

bensmittelbedingten Quellen. Thermopapier könnte eventuell eine sehr bedeut-

same Quelle von BPA im Menschen sein. Dieses wird für Kassenzettel und Ti-

ckets benutzt. Nicht gebundenes BPA (biologisch aktiv) kann sich leicht aus

Thermopapier lösen und dermal vom Menschen aufgenommen werden. Bis zu

23 mg/g BPA wurde in Thermopapier gemessen (Mendum et al., 2011). Beim Re-

cycling von Thermopapier wurde eine BPA-Konzentration bis 270 ng/ml im produ-

ziertem Papier und im dafür verbrauchten Wasser gefunden (Terasaki et al.,

2007). BPA wurde zudem auf Banknoten nachgewiesen. Ursache hierfür ist das

BPA von Thermopapier, welches im Portemonnaie aufbewahrt, auf Banknoten

übergeht. (Liao et al., 2011). Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass BPA von

Thermopapier im Microgrammbereich auf Hände übergeht (Biedermann et al.,

2010). Bei fettigen, nassen oder vorher mit Desinfektionsmittel behandelten Hän-

17

den wurde vermehrt das BPA vom Thermopapier aufgenommen (Taylor et al.,

2014).

Zudem stellten Umweltanalysen BPA in Staub und Luft fest. So wurde BPA in

Haushaltsstaub mit einem Mittelwert von 1460 ng/g nachgewiesen, welches inha-

lativ und oral eine weitere wichtige Quelle sein könnte (Geens et al., 2009).

Außerdem könnten Dentalfüllungen mit BPA als Expositionsquelle in Frage kom-

men. So wurde in einer Studie gezeigt, dass die BPA-Konzentration im Speichel

sich deutlich erhöht hatte, nachdem die Füllung gesetzt worden war (Joskow et al.,

2006).

3.5 Innere Belastung

Bei der Auswertung von menschlichen Biomonitoring-Studien wird die Ubiquität

von BPA deutlich. Der Tabelle 1 kann entnommen werden, dass bei praktisch al-

len Menschen eine Belastung mit BPA vorliegt. Aufgrund der Annahme einer

schnellen und raschen Ausscheidung des Stoffes kann vermutet werden, dass

entweder die Belastung aus Lebensmitteln kontinuierlich ist und/oder dass es

Quellen gibt, die nicht bekannt sind.

3.5.1 BPA im Urin

In Tabelle 1 werden Ergebnisse ausgewählter Studien zu BPA-Werten im Urin

aufgelistet. Generell kann gesagt werden, dass die Mehrheit der Bevölkerung der

USA, von Deutschland, Korea und Ägypten BPA ausgesetzt ist (Becker et al.,

2009; Koch et al., 2012; Sonnenberg et al., 2012; Calafat et al., 2005; Kim et al.,

2003; Nahar et al., 2012).

Dies kann auf eine kontinuierliche Belastung hindeuten. Die auffällig geringen

Werte aus Ägypten könnten auf eine mögliche unterschiedliche Belastung in den

Ländern hinweisen (Nahar et al., 2012).

18

Tabelle 1: Innere Belastung der Bevölkerung mit BPA, gemessen an BPA im Urin

Studie N Kollektiv/Lebens-alter/Probenart/ Land

NWG in μg/l

% N > NWG GM μg/l

95P in μg/l

Becker et al., 2009

599 Kinder/3–14 J/ Morgenurin/ Deutschland

0,15 100 2,66 14

Koch et al., 2012

600 Studierende/ 20–29 J/24 Stunden Sammelurin/ Deutschland

0,1 99,9 1,55 7,37

Sonnen-berg et al.,

2012

104 104

Kinder/6–8 J/ Morgenurin/ Deutschland Frauen/29-49J/Morgenurin/ Deutschland

0,1 0,1

100 100

2,4 2,1

9,7 8,4

Calafat et al., 2005

185

Männer/> 18 J/ Spontanurin/USA

0,1

96

1,12

k.A.

Kim et al., 2003

50 50

Männer/> 18 J/ Spontanurin/Korea Frauen/> 18 J/ /Spontanurin/Korea

0,28

0,28

k.A. k.A.

2,82 2,76

k.A. k.A.

Nahar et al., 2012

30 30

Mädchen/10–13J/ Spontanurin/ Ägypten Mädchen/10–13 J/ Spontanurin/ Ägypten-Stadt

0,4

0,4

90 68

0,89 0,79

k.A. k.A.

N = Anzahl der Probanden; NWG = Nachweisgrenze; GM = Geometrischer Mittelwert; 95P = 95. Perzentil; J = Jahre; k.A. = keine Angaben

3.5.2 BPA in Serum und Gewebe

Eine weitere Methode, die innere Belastung des Menschen mit BPA nachzuwei-

sen, ist die Messung des Gehaltes von BPA im Serum. Die meisten Studien kom-

19

men hier zu einem Nachweis von BPA (zusammengefasst in Vandenberg et al.,

2007).

In einer Studie, die die Verstoffwechselung von BPA bei 10 Menschen untersuch-

te, wurde kein BPA im Blut entdeckt (Völkel, Bittner, Dekant, 2005).

In zahlreichen anderen Untersuchungen wurde dagegen BPA im Serum gefunden.

So wurde BPA mit Konzentrationen von 2.5±0.452 μg/l bei Frauen (Hiroi et al.,

2004) und 0–1,6 μg/l bei gesunden Menschen nachgewiesen (Sajiki et al., 1999).

BPA scheint auch den Fötus zu erreichen. Im Serum der Nabelschnur wurden

2.9±0.411 μg/l BPA gemessen (Schonfelder et al., 2002) und in einer anderen

Studie 2.2±0.318 μg/l (Ikezuki et al., 2002). Im Gewebe der Placenta wurden so-

gar 11.2±1.512 μg/kg nachgewiesen (Schonfelder et al., 2002).

3.6 Risikobewertung der EFSA

Laut einer neuen Risikobewertung der EFSA vom 16. Januar 2015 geht bei aktuel-

ler Exposition keine Gefahr von BPA und dessen Toxizität für den Verbraucher

aus. Zu diesem Entschluss kam die EFSA trotz Unsicherheiten im Zusammen-

hang mit gesundheitlichen Auswirkungen von BPA auf Brustdrüse und Fortpflan-

zungsorgane, den Stoffwechsel und das Immunsystem sowie neurologische Ver-

haltensstörungen. Zudem betonte die EFSA, dass es Unsicherheiten gebe bei der

Einschätzung der Exposition von BPA aus Nicht-Lebensmittelquellen. Der dermale

Kontakt und weitere Nicht-Lebensmittelquellen wurden in der neuen Risikobewer-

tung erstmals berücksichtigt (EFSA, 2015).

„Vorläufig“ reduzierte die EFSA den tolerable daily intake (TDI) von 50 µg/kg Kör-

pergewicht/Tag auf 4 µg/kg Körpergewicht/Tag. Der TDI gibt die Menge an, wel-

cher lebenslang täglich aufgenommen werden kann und medizinisch als unbe-

denklich gilt. Dabei wurden in den neuen TDI laut EFSA Unsicherheiten bezüglich

unbekannter Expositionsquellen und möglicher gesundheitsschädigender Wirkung

auf Brustdrüse und Nieren berücksichtigt. Die EFSA betont, dass sie noch auf die

Ergebnisse aktueller Langzeitstudien an Ratten wartet, um den „vorläufigen“ Wert

20

erneut zu überprüfen. Die von der EFSA geschätzte Gesamtaufnahmemenge von

BPA unterschreitet den TDI um das 3- bis 5-Fache (EFSA, 2015).

Der vorläufige TDI wurde anhand des Benchmark-Dosis-Ansatzes (BMD) durch-

geführt. Der BMD ist eine statistische Methode zur Schätzung der Dosis, bei der

ein bestimmter Stoff eine schwache, jedoch messbare Wirkung auf ein bestimmtes

Organ im Körper hat. Der BMD wurde nach dem WoE (weight of evidence) durch-

geführt. Dies bedeutet, dass die EFSA Organe untersuchte, bei denen eine wahr-

scheinliche wissenschaftliche Assoziation zur BPA und ein toxischer Effekt auf das

Organ vorliegen. Die EFSA stufte die Möglichkeit von nachteiligen Effekten auf

Brustdrüse und Niere als „wahrscheinlich“ ein. Leber- und nierentoxische Effekte

stellte die EFSA bereits 2006 bei Multi-Generationen-Studien an Ratten und Mäu-

sen fest, die zu einem NOAEL von 3,6 mg/kg führte. Der NOAEL (no observed

adverse effect level) ist der niedrigste Wert, bei dem noch keine toxikologische

Wirkung auftritt (EFSA, 2015).

4 Anforderungen an Lebensmittelkontaktmaterialien-

Verordnung (EG) 1935/2004

Bezüglich der Auswertung des Risikos für Menschen von BPA in LMK, muss dies-

bezüglich die Verordnung Nr. 1935/2004 berücksichtigt werden. In Artikel 3 Abs.

1a) & b) sind relevante Anforderungen an LMK definiert:

„Materialien und Gegenstände, einschließlich aktiver und intelligenter Materialien

und Gegenstände, sind nach guter Herstellungspraxis so herzustellen, dass sie

unter den normalen oder vorhersehbaren Verwendungsbedingungen keine Be-

standteile auf Lebensmittel in Mengen abgeben, die geeignet sind,

a) die menschliche Gesundheit zu gefährden oder

b) eine unvertretbare Veränderung der Zusammensetzung der Lebensmittel her-

beizuführen..“ Demnach darf kein Stoff in einer Menge an das Lebensmittel

21

übergehen, welches die Gesundheit gefährden kann. Laut Artikel 18 der Verord-

nung, können Mitgliedstaaten eine Verwendung eines Stoffes einschränken oder

verbieten, sofern wissenschaftliche Informationen vorliegen.

5 Methodik

Am 09.2.2015 wurde eine Literaturrecherche bei Pubmed und Science Direct

durchgeführt. Ziel war es, Studienergebnisse zusammenzufassen, die sich mit

BPA-exponierten Teilnehmern beschäftigen. Studien an Menschen, die die Einwir-

kung auf die Brustdrüse untersuchen, existieren nicht. Die Suche nach BPA und

Brustdrüse (mammary gland) führte bei Pubmed zu 51 Ergebnissen, alles In-vivo-

und In-vitro-Studien, die verschiedene Wirkmechanismen von BPA und mögliche

Auswirkungen auf die Brustdrüse untersuchten. Bei den Studien handelt es sich

um In-vivo-Tierversuche und In-vitro-Untersuchungen von Zellkulturen (z.B.

Krebszellen). Die Auswertung aller Studien würde den Rahmen einer Bachelorar-

beit sprengen, aus diesem Grund wurde der Fokus auf pränatale und perinatale

Exposition gelegt. Die Auswertung führte zur der These, dass der Fötus beson-

ders empfindlich ist, da er sich in der Entwicklung befindet und hormonsensitiv ist.

Ziel der Literaturrecherche war es, das Potenzial von BPA während der sensiblen

Entwicklungsphase des Fötus mit Blick auf eine mögliche Veränderung des endo-

krinen Systems zusammenzufassen. Hierzu sollten Studien der letzten fünf Jahre,

welche die pränatale bzw. perinatale Exposition von BPA untersuchen, im Hinblick

auf die Entwicklung der Brustdrüse ausgewertet werden. Dabei wurde der Fokus

auf eine veränderte Genexpression, wie sie durch Östrogene bewirkt wird, gelegt.

Dazu sollten auch Studien einbezogen werden, welche die Morphologie untersu-

chen. Es wurden insgesamt 10 relevante Studien für die Auswertung gefunden.

Die Ergebnissuche bei Pubmed und Science Direct ist der Tabelle 2 zu entneh-

men. Die systematische Literaturrecherche im Rahmen dieser Arbeit konnte zehn

relevante Studien ermitteln, welche die Entwicklung und das Wachstums der

Brustdrüse von BPA-exponierten Tieren untersuchen und mit Kontrollgruppen ver-

gleichen. Die wichtigsten Parameter hierzu sind Zellanzahl, Proteinexpression,

Hormonkonzentrationen im Serum und Zellwachstum im Verlauf des Experiments.

22

Diese Parameter lassen eventuell Rückschlüsse auf die Einwirkung von BPA auf

die Entwicklung und das Wachstum der Brustdrüse zu.

Tabelle 2: Übersicht über die Suchergebnisse der Studienrecherche zu Bisphenol-A-exponierten Föten

Datenbank Keywords Ergebnis

Suche

Relevante

Studien

Dupletten

Pubmed prenatal OR

perinatal OR

fetal AND

bisphenol A

AND

mammary

Gland

18

Filter:

Abstract/Title

Studien der

letzten 5 Jah-

ren

10 0

Science

Direct

prenatal OR

pregnant OR

fetal AND

bisphenol A

AND

mammary

Gland

9

Filter:

Topic:

Studien der

letzten 5 Jahre

5 5

23

6 Ergebnisse

Die Entwicklung und Differenzierung der Brustdrüse ist von zahlreichen Hormonen

abhängig. Besondere Relevanz für diese Untersuchung haben Studienergebnisse,

welche auf ein mögliches Eingreifen von BPA in das endokrine System hinweisen

können.

Bei allen Studien wurde das Muttertier während der Schwangerschaft mit BPA

exponiert. Die Dosen schwankten je nach Studie und zum Teil wurden mehrere

verschiedene Dosen verabreicht, um eine mögliche Dosis-Wirkung-Beziehung zu

erkennen. Nach der Geburt erhielt das Muttertierkein BPA mehr. Ziel der Studien

war zu untersuchen, ob allein die Exposition von BPA während der fetalen Phase

im späteren Verlauf des Lebens zu einer veränderten Entwicklung der Brustdrüse

führt. Wichtige Parameter zur Messung waren: morphologische Untersuchungen,

Genexpression und zellproliferierende Auswirkungen in der Brustdrüse. Bei der

Genexpression wurde der Fokus besonders auf Hormone gelegt, welche für die

Entwicklung der Brustdrüse wichtig sind. Dazu gehören unter anderem Östrogene,

Prolaktin und Progesteron (Keck et al., 2002); in Tab. 4 werden die wichtigsten

Erkenntnisse zusammengefasst).

Alle BPA-Angaben beziehen sich auf die Menge an BPA, welches das Muttertier

während der Schwangerschaft erhielt. Die Exposition des Fetus erfolgte lediglich

über das Muttertier.

6.1 Genexpression

Es konnte eine im Vergleich zur Kontrollgruppe veränderte Genexpression bei

BPA-exponierten Föten festgestellt werden (Soto et al., 2014; Kass et al., 2014;

Soto et al., 2013; Vandenberg et al., 2013; Ayyanan et al., 2011; Toro et al., 2012;

Kass et al., 2012). Bei männlichen Ratten reduzierte sich die Androgenrezeptor-

expression bei einer Gabe von 250 μg/kg (Kass et al., 2014). In zwei Studien war

die Östrogenrezeptorexpression nicht signifikant anders als bei der Kontrollgruppe

24

(Vandenberg et al., 2013; Tharp et al., 2012). In einer weiteren Studie war die Öst-

rogenrezeptorexpression zunächst 50 Tage nach der Geburt signifikant reduziert

im Vergleich zu Kontrollgruppe. Jedoch war sie nach 100 Tagen signifikant erhöht.

Die Ki67-Expression war bei einer pränatalen Gabe von 25 μg/kg signifikant er-

höht im Vergleich zur Kontrollgruppe, aber nicht bei 250 μg/kg (Vandenberg et al.,

2012).

Die Prolaktinrezeptorexpression war signifikant reduziert mit einer geringeren his-

tologisch beobachteten Differenzierung der duktalen Zellen (Kass et al., 2012).

Es wurde ein signifikanter Anstieg der Wachstumshormonexpression beobachtet.

Dies ging einher mit einer signifikanten Zunahme der Zellproliferierung (Betancourt

et al., 2010).

Die Progesteronrezeptorexpression war signifikant erhöht in einer Studie im Ver-

gleich mit der Kontrollgruppe. Dabei stieg die Progesteronrezeptorexpression mit

Zunahme der Dosismenge (Ayyanan et al., 2012). In einer anderen Studie war die

Progesteronexpression bei 50 Tage alten Tieren signifikant reduziert, nach 100

Tagen wiederum erhöhte sie sich (Betancourt et al., 2010

25

Tabelle 3 Übersicht der Ergebnisse der Studienrecherche zur pränatalen Exposition mit BPA im Hinblick auf die Entwicklung der Brustdrüse. ET = Embyonaltag; PNT = Postnatal Tag; G =

Bisphenol A Gruppe; F1 = Nachkommen; ST = Schwangerschaftstag, sig = signifikant wenn p<0,05))

Studie BPA-Applikation

(täglich und in vivo )

Untersuchung der F1-Brustdrüse

Ergebnisse

Autor,

Jahr

Ver-

suchs-

tiere

Zeit-

raum

Konzentrati-

on [µg/kg]

Zeitpunkt

Parameter Methoden Besonderheiten

Soto et

al., 2014

Wistar-

Ratten

ET9-

Geburt

G1 :250 PNT4,

PNT21,

PNT50

gDNA-Methy-

lierung

DNA-Microarray,

Methylated-DNA-

Immunprezipitation,

Flüssigchromatografie

Genexpression sig.

erhöht

Kass et

al., 2014

Wistar-

Ratten

ET9-

Geburt

G1 :25

G2: 250

PNT5,

PNT15,

PNT30

Brustdrüsen-

gewebe,

Zellproliferation,

Steroidhormon-

expression

Flüssigchromatografie,

histopathologische

Untersuchung,

Immunfärbung

Entwicklung der

männlichen Brust-

drüse bei G2 sig.

verlangsamt

Acevedo

et al.,

2013

Maus ET9-

Geburt

G1: 0,25

G2: 2,5

G3 25

G4 : 250

PNT50,

PNT90,

PNT140,

PNT200

Proliferative Lä-

sionen

Flüssigchromatografie,

histopathologische

Untersuchung

Proliferative Läsio-

nen bei BPA Grup-

pen (nicht sig.)

26




Ergebnisse

Autor,

Jahr

Ver-

suchs-

tiere

Zeit-

raum

Konzentrati-

on [µg/kg]

Zeitpunkt


Soto et

al., 2013

Maus ET9-

ET19

G1 :0,25

ET19 Östrogen-

rezeptorexpres-

sion

DNA-Microarray, Flüs-

sigchromatografie

Genexpression im

Epithel verändert

Vanden-

berg et

al., 2013

Maus ET8- Ge-

burt

G1: 0,25

G2: 2,5

G3: 25

G4: 250

PNT90 –

PNT120,

PNT210-

PNT270,

PNT270-

PNT365

Epithelgewebe

der Brustdrüse,

Östrogen-

rezeptorexpres-

sion, Expression

von Ki67-

Rezeptor

Histopathologische

Untersuchung,

DNA-Microarray

Ductales Wachstum

bei 0,25 und

2,5 µg/kg stärker

ausgeprägt als Kon-

trolle und höhere Do-

sen

Genexpression bei

25 µg/kg verändert,

aber nicht bei

250 µg/kg

27




Ergebnisse

Autor,

Jahr

Ver-

suchs-

tiere

Zeit-

raum

Konzentrati-

on [µg/kg]

Zeitpunkt


Tharp et

al., 2012

Rhesus

Affen

ET100 G1: 400 PNT1 Epithelgewebe

der Brustdrüse

der Nachkom-

men,

Östrogen-

rezeptor-

expression

Histopathologische

Untersuchung,

DNA-Microarray

Signifikant erhöhte

Zellanzahl im Epithel

Entwicklung der

Brustdrüse signifikant

fortgeschritten

Keine signifikanten

Unterschiede der

Östrogenrezeptorex-

pression

Kass et

al., 2012

Wistar-

Ratten

ET9-

Geburt

G1: 0.5

G2: 50

ST18,

ST21

Differenzierung

der Brustdrüse,

Protein-

expression

Histologische Untersu-

chung,

Western Blot

Leicht reduzierte

Brustdrüsen-

Differenzierung

28




Ergebnisse

Autor,

Jahr

Ver-

suchs-

tiere

Zeit-

raum

Konzentrati-

on [µg/kg]

Zeitpunkt


Ayyanan

et al.,

(2011)

Maus ET9- Ge-

burt

G1: 0.6

G2: 3

G3: 6

G4 :12

G5: 600

G6: 1200

PNT30,

PNT90

Epithelgewebe

der Brustdrüse

Progesteron-

rezeptor-

expression,

Flüssigchromatografie

Zellzähler

Mikroskopische Analy-

se der Brustdrüse

Signifikant erhöhte

Zellanzahl in Epithel

Zunahme der Gen-

expression

Durando

et al.,

(2011)

Wistar-

Ratten

ET8-

Geburt

G1: 25

G2: 250

PNT50,

PNT110

Progesteron-,

Östradiolserum-

konzentration,

Protein-

expression

Radioimmunassay,

Progesterongehalt

signifikant geringer

Estradiogehalt un-

verändert

29




Ergebnisse

Autor,

Jahr

Ver-

suchs-

tiere

Zeit-

raum

Konzentrati-

on [µg/kg]

Zeitpunkt


Betanco

urt et al.,

2010

Sprague-

Dawley

CD rats

ET10 –

Geburt

G1: 25

G2 250

PNT50,

PNT100,

Tumor:

PNT 100-

PNT 365,

Autopsie:

PNT365

Zellproliferati-

on,Apoptoserate

,

Tumorrate,

DMBA-induziert,

Proteinexpres-

sion in Brust-

drüse

ImmPRESS-Kit,

Apoptosis-Detection-

Kit,

DMBA-Methode,

Abtasten nach

Tumoren,Autopsie,

Western Blot

Zellproliferation bei

BPA250 signifikant

erhöht,

Apoptoserate keine

signifikaten Ände-

rungen,

Tumorinzidenz signi-

fikant erhöht an

PNT 100,

Latenzzeit bei G2

signifikant verkürzt

30

6.2 Morphologie

Die sich entwickelnde Morphologie wurde von Vandenberg et al., 2013, Kass et

al., 2014, Acevedo et al., 2013, Tharp et al., 2012, Ayyanan et al., 2011 und Kess

et al., 2012 untersucht. Bei Affen wurde im Vergleich mit der Kontrollgruppe ein

signifikanter Unterschied in der Komplexität des duktalen Systems bei der fetal

exponierten BPA-Gruppe gefunden. Die Entwicklung wurde anhand der Anzahl

der duktalen Einheiten gemessen. Die Östrogenrezeptorexpression war nicht sig-

nifikant anders als bei der Kontrollgruppe (Tharp et al., 2012).

Die Zellproliferation war nach eine pränatalen Gabe von 250 μg/kg und einem Le-

bensalter von 100 Tagen signifikant fortgeschritten im Vergleich zur Kontrollgrup-

pe. In derselben Studie wurde ein signifikanter Anstieg der Tumorinzidenz bei

250 μg/kg BPA und einem Lebensalter von 100 Tagen festgestellt. Zudem war die

Latenzzeit in Bezug auf die Karzinogenese signifikant verkürzt im Vergleich zur

Kontrollgruppe (Betancourt et al., 2010).

Bei einer Untersuchung an Ratten wurde die Entwicklung des duktalen Systems

der Brustdrüse zu unterschiedlichen Zeitpunkten und bei unterschiedlichen BPA-

Dosen beobachtet. Die Komplexität des duktalen Systems waren bei drei bis vier

Monate alten Tiere stärker ausgeprägt als bei Tieren, welche 0,25 und 2,5 μg/kg

erhielten. Die Komplexität war signifikant größer als bei den Tieren, welche 25 und

250 μg/kg verabreicht bekamen. Bei den sieben bis neun Monate alten Tieren

wiesen wiederum Tiere mit 25 μg/kg die größte Komplexität auf. Mit zwölf Monaten

waren dann die Tiere am weitesten entwickelt, welche der größten Dosis während

der Fetalphase ausgesetzt waren (Vandenberg et al., 2013).

An Mäusen wurde eine Zunahme der Anzahl an terminalen duktulo-lobulären Ein-

heiten festgestellt, eine Zunahme der Zellen wurde mittels Zellzähler ermittelt. Da-

bei war die Anzahl der duktulo-lobuläre Einheiten nur bei einer Dosis von

3 μg/kg/d signifikant größer als die bei der Kontrollgruppe. Höhere Dosen bis

1.200 μg/kg zeigten keinen signifikanten Anstieg der Menge von duktulo-lobulären

Einheiten im Vergleich zur Kontrollgruppe (Ayyanan et al., 2011).

31

7 Diskussion

Ziel dieser Literaturreche war es, BPA-exponierte Föten mit nicht exponierten Fö-

ten in Hinblick auf die Entwicklung der Brustdrüse im späteren Leben zu verglei-

chen. Da BPA ein endokrin aktiver Stoff ist, wurden neben morphologischen auch

biochemische Parameter berücksichtigt, welche eine endokrine Störung mögli-

cherweise erklären. Da die Untersuchungen nicht an Menschen stattfinden, ist die

Übertragbarkeit der Ergebnisse von Tier auf Mensch eingeschränkt. Dies hängt

mit unterschiedlichen Stoffwechselmechanismen zwischen Nagern und Primaten

zusammen (vgl. Kap 3.3) Aufgrund der guten Übertragbarkeit der Ergebnisse ist

die Studie, welche an nicht menschlichen Primaten durchgeführt wurde besonders

relevant. Als Ergebnis der Studie kann festgehalten werden, dass BPA-belastete

Föten eine signifikant fortgeschrittene Komplexität des duktalen Systems in der

Brustdrüse aufweisen im Vergleich zu nicht exponierten Tieren (Tharp et al.,

2012). Die Gabe von 400 μg/kg/d erfolgte oral an die schwangeren Muttertiere.

Dies erscheint im Vergleich zu Schätzungen der täglichen Aufnahme über die

Nahrung in einer Größenordnung von 0,388 μg/kg bei erwachsene Menschen sehr

hoch (EFSA, 2015). Der gemessene Mittelwert des Serums der Muttertiere betrug

0.68 ± 0.312 μg/kg und lag damit im Bereich der Serumkonzentration, welche im

menschlichen Körper gefunden wird (Hiroi et al., 2004; Sajiki et al., 1999).

Da angenommen wird, dass die Verstoffwechslung oral schnell und vollständig

erfolgt, deutet dies darauf hin, dass andere Expositionsquellen als Lebensmittel

eine wichtige Rolle spielen. Unabhängig von der Expositionsart, scheinen Föten

von Primaten sensibel auf pränatale Exposition zu reagieren. Dies äußert sich in

später gefundenen Abnormalitäten in der Morphologie im Vergleich zur Kontroll-

gruppe, welche nicht BPA ausgesetzt war. Als mögliche Schwäche der Studie

kann angeführt werden, dass lediglich nur eine Dosis von 400 μg/kg/d verwendet

wurde. So konnte nicht ermittelt werden, ob eventuell auch niedrigere Dosen BPA

ähnliche Folgen haben. Die Anzahl der Versuchstiere bestand lediglich aus drei

Affen. Des Weiteren wurde in der Studie nicht gemessen, wie hoch der Östrogen-

gehalt in der Nahrung ist (Tharp et al., 2012).

32

In morphologischen Untersuchungen von Nagern wurde zudem eine fortgeschrit-

tene Entwicklung der Brustdrüse im Vergleich zu nicht exponierten Tieren festge-

stellt. Dabei führte nicht immer die höchste Gabe an BPA zu den größten Unter-

schieden im Vergleich zur Kontrollgruppe. So war ein signifikanter Anstieg der

Zellproliferation bei einer Gabe von 3 μg/kg/d festzustellen. Andere Dosen bis

1.200 μg/kg/d ergaben jedoch keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur

Kontrollgruppe. Es konnte keine lineare Wirkungskurve ermittelt werden, was die

Toxizitätsbestimmung erschwerte (Acevedo et al., 2013).

In einer weiteren Studie führten auch niedrige Dosen von 0,25 und 2,5 μg/kg/d zu

einer stärkeren Komplexität des duktalen Systems im Vergleich zu höheren Dosen

und zur Kontrollgruppe.

In einer anderen Studie wurde bei Nagern bei 250 μg/kg/d ein signifikanter Anstieg

der Zellproliferation im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt, aber nicht bei

25 μg/kg/d. Zudem war die Proteinexpression von Ki67 um 250 μg/kg/d erhöht,

was eventuell darauf hindeutet, dass BPA die Proteinexpression erhöht. Dies wie-

derum führte zur Zellproliferation (Betancourt et al., 2010).

Die signifikante Erhöhung bzw. Reduzierung der Proteinexpression bei BPA-

exponierten Versuchstieren im Vergleich zu den jeweiligen Kontrolltieren kann auf

ein mögliches Eingreifen in das endokrine System hindeuten.

Eine eingehendere Interpretation der Ergebnisse ist aufgrund fehlender Vorkennt-

nisse im Bereich der Biochemie schwierig. Das Studium der Ökotrophologie hat

hier nur Grundkenntnisse vermittelt.

8 Fazit

Die fetale Exposition mit BPA scheint die Entwicklung der Brustdrüse bei Rhesus-

affen und Nagern zu beeinflussen. Ein ED ist ein Stoff, welcher auf das endokrine

System wirkt und einen nachteiligen Effekt zur Folge hat (WHO, 2002). Die zahl-

reichen signifikanten Befunde zur Änderung der Genexpression und Zellprolifera-

tion bei exponierten Versuchstieren, lassen BPA als potenten ED in Frage kom-

men. Da Studien an Menschen nicht möglich sind, sollten epidemiologische Stu-

33

dien durchgeführt werden. Idealerweise werden die Probanden bereits in der feta-

len Phase auf eine BPA-Exposition untersucht. Darüber hinaus sollten sie über

hormonsensitve Phasen wie Pubertät und Wechseljahre hinausgehend untersucht

werden, um eine mögliche Einwirkung von BPA auf die Entwicklung der Brustdrü-

se des Menschen ableiten zu können. Da dies sehr zeitaufwendig und kostspielig

ist, müssten vorübergehend Maßnahmen eingeleitet werden, welche die Gesund-

heit der Menschen vorsorgend schützen. BPA ist jedoch eine industriell sehr be-

deutsame Chemikalie, was ein schnelles Verbot schwierig macht. Es lässt sich

anhand der ausgewerteten Studien durchaus diskutieren, ob das Vorhandensein

von BPA in LMK den Anforderungen der Verordnung 1935/2004 gerecht wird.

Frankreich hat Anfang 2015 entschieden, den Handel von LMK mit BPA zu verbie-

ten. Ob dies den Verbraucher schützen kann, ist aufgrund der Unsicherheiten bei

den Expositionswegen ungewiss. In Deutschland können Verbraucher bewusst

auf bekannten Expositionsquellen verzichten. Hierzu gehören insbesondere Nah-

rungsmittel aus Konserven. Eine Pflicht zur Kennzeichnung von BPA-haltigen LMK

existiert nicht.

34

Zusammenfassung

Seit mehr als einem halben Jahrhundert findet Bisphenol A (BPA) als Zusatzstoff

in der Herstellung von Kunststoffen Verwendung. Der Stoff ist ubiquitär vorhanden

und kann unter anderem im menschlichen Körper, im Trinkwasser und in Lebens-

mitteln nachgewiesen werden. Die östrogene Wirkung dieses Stoffes ist bereits

seit 1936 bekannt. Die rasch ansteigende Anzahl von Studien über seine hormo-

nelle Wirkung und die damit verbundenen Gesundheitsgefahren haben den Ein-

satz von BPA zu einem kontrovers diskutierten Thema gemacht. Während der

Entstehung dieser Arbeit kam es aufseiten der Europäischen Behörde für Le-

bensmittelsicherheit zu einer neuen Risikobewertung von BPA. Unsicherheiten in

Hinsicht auf mögliche negative Effekte auf Brustdrüse und Niere veranlassten die

Behörde zu einer Senkung der täglichen sicheren Aufnahmemenge um mehr als

das Zehnfache. Zudem gibt es Unsicherheiten bei Aufnahmequellen, die keine

Lebensmittel sind. Lebensmittel gelten dennoch nach aktuellem Forschungsstand

als stärkste Quelle von BPA, das über Lebensmittelkontaktmaterialien dort hinein-

gelangt, z.B. durch Dosen.

Ziel dieser Arbeit ist es, anhand einer Studienrecherche eine Zusammenfassung

des aktuellen Standes der Forschung bezüglich des Einflusses von BPA auf die

Entwicklung der Brustdrüse zu geben. Die Entwicklung der Brustdrüse ist hormon-

sensitiv und beginnt bereits in der fetalen Phase. Aus diesem Grund wurden Stu-

dien ausgewählt, die die pränatale Exposition untersuchen. Im ersten Teil dieser

Arbeit werden das endokrine System und BPA vorgestellt, darauf folgend werden

die Methodik der Studienrecherche und deren Ergebnisse dargelegt.

In den Studien wurden signifikante Unterschiede in der Genexpression und Mor-

phologie der Brustdrüse bei Tieren festgestellt, welche, im Vergleich zu Kontrolltie-

ren, als Fötus über die Mutter mit BPA exponiert waren. Zum Teil führten niedrige-

re Dosen BPA zu einer stärkeren Ausprägung gewisser Parameter im Vergleich zu

hohen Dosen. Dies macht die Einschätzung einer „sicheren“ Dosis für den Ver-

braucher schwerer. Da Studien an Menschen nicht vertretbar sind, müssen epi-

demiologische Studien durchgeführt werden, welche die Exposition bereits in der

fetalen Phase berücksichtigen und über das ganze Leben verfolgen. Da dies viel

35

Zeit in Anspruch nimmt, sollten bis dahin weitere Vorsorgemaßnahmen getroffen

worden sein. Das seit Mitte 2011 EU weite Verbot von BPA in Säuglingsflaschen

und das seit 2015 in Frankreich vollständige Verbot von Lebensmittelkontaktmate-

rialien auf BPA-Basis sind erste Schritte zu einem vorsorgenden Verbraucher-

schutz auf diesem Gebiet.

36

Abstract

For more than half a century Biosphenol A (BPA) has found a use as an additive in

the production of synthetic materials. This substance is ubiquitously present and

can be found amongst others in the human body, drinking water and the food we

eat. It‘s oestrogenic impact has been documented as early as 1936. The rapidly

increasing number of comprehensive studies on its endocrinal effect and resulting

health hazards have made the use of BPA a contentiously debated issue. While

this very bachelor thesis was written, the European Food Safety Authority (EFSA)

has drawn up a new risk evaluation of BPA. Uncertainties concerning potentially

negative effects on the mammery glands and kidneys prompted the EFSA to lower

the Tolerable Daily Intake more than tenfold. Furthermore uncertainties exist re-

garding the uptake of BPA, which does not originate from the food we eat. Howev-

er at the current state of research food products are believed to be the main

source of BPA. It finds its way into food via food contact materials, for example

tins.

The aim of this thesis is to give a summary of the latest research on the effect of

BPA on mammary glands. The development of the mammary gland is hormone-

sensitive and already starts in the fetus. For this reason studies were chosen, that

investigated prenatal exposure. In the first part of this study the endocrine system

and BPA are introduced. Following this the method of research and its results are

presented. In these studies significant disparities in the gene expression and mor-

phology of the breast glands in animals were noted, which, compared to control,

were exposed to BPA at a fetal stage via the mother. Lower dosages of BPA led in

part to a higher manifestation of certain parameters compared to higher dosag-

es.This makes the evaluation of a "safe" dosage for the consumer more difficult.

Since studies on humans are not justifiable, epidemiological studies have to be

conducted, which take into account exposure during fetal development and the

entire life span. As this takes up a lot of time,further preventative measures should

be taken until then. The EU-ban of BPA in baby bottles since 2011 and the com-

plete ban of BPA in food contact materials from 2015 in France are first steps to

providing consumer protection in this area.

https://haw-mailer.haw-hamburg.de/owa/redir.aspx?C=S6HQagHhy0uIUvC91jhBA_jvNJDJMNIIEWedmQeC7GXzvNghLnOHTGkSMzDIQe-KQmmQp-NItwQ.&URL=http%3a%2f%2fwww.dict.cc%2fenglisch-deutsch%2foestrogenic.html

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Rechtsquellenverzeichnis

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Französisches Gesetz Nr. 2012/1442. „Der Verbot der Herstellung, des Exportes,

des Importes und der Vermarktung von allen Lebensmittelkontaktmaterialien wel-

che Bisphenol A enthalten.“ übers. v. Verf.

Verordnung (EU) Nr.10/2011 Der Kommission vom 14. Januar 2011 über Materia-

lien und Gegenstände aus Kunststoff, die dazu bestimmt sind, mit Lebensmitteln

in Berührung zu kommen.

Verordnung (EG) Nr. 1935/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates

vom 27. Oktober 2004 über Materialien und Gegenstände, die dazu bestimmt

sind, mit Lebensmitteln in Berührung zu kommen und zur Aufhebung der Richtli-

nien 80/590/EWG und 89/109/EWG.

47

Eidesstattliche Erklärung

Ich versichere, dass ich vorliegende Arbeit ohne fremde Hilfe selbständig verfasst

und nur die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe. Wörtlich oder dem Sinn nach

aus anderen Werken entnommene Stellen sind unter Angabe der Quelle kenntlich

gemacht.

Hamburg, den 13.03.2015 Unterschrift Student

Bisphenol A: Endokrin disruptive Wirkung auf die...

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