Biothérapies dans les Vascularites Systémiques

Pr M. Hamidou

Médecine Interne

CHU Nantes

SAMEV. Alger 17 janvier 2014

Sources bibliographiques

• Silva-Fernandez L et al. +++

– Semin Arthritis Rheum 2013

• Unizony S, Stone JH, Stone JR.

– Curr Opin Rheumatol 2013

• Furuta S and Jayne D.

– Curr Opin Rheumatol 2014

• Clifford A and Hoffman GS.

– Curr Opin Rheumatol 2014

Pathogénie des Vascularites

• Cibles thérapeutiques

– Lymphocyte B (CD20, CD22)

– Auto-anticorps: ANCA

– Lymphocyte T

– Cytokines:

• TNFalpha, IL-6, (IL-5, IL-1, IL-12/IL-23,

• BLyS (B Lymphocyte Stimulator)

– Molécules de co-stimulation

• CD28 / CTLA4

– Complément

Outils d’évaluation thérapeutique

• Index d’activité

– BVAS

• Index de séquelles

– VDI

Vascular Damage Index (VDI) Séquelles

1996 Five Factor Score (FFS) Guillevin L. Medicine 1996;75:17-28

• Protéïnurie > 1 g/L • Créatinine > 140 µmol • Cardiomyopathie • Atteinte digestive sévère • Atteinte du système nerveux central

Pronostic au diagnostic (PAN, MPA, C-S) Mortalité à 5 ans FFS 0: 12% / FFS 1: 26% / FFS > 1: 46%

• Age > 65 ans: + 1 • Créatinine > 150 µmol: + 1 • Atteinte cardiaque (clinique): + 1 • Atteinte digestive sévère: + 1 • Atteinte ORL : - 1

The 2009 Five Factor Score Guillevin L. Medicine 2011:90:19-27

Mortalité à 5 ans selon le FFS 2009

• FFS 0: 9% • FFS 1: 21% • FFS > 1: 40%

Guillevin L. Medicine 2011:90:19-27

Objectifs des traitements des vascularites

Efficacité rapide

Tolérance acceptable

Diminuer le risque de rechute (+++: 50%!)

Guérir plus qu’obtenir une rémission (?)

A la carte selon la gravité

A un moindre coût

Tumor Necrosis Factor

Ly B et auto-Ac

Interleukine-6

Nécrose de la paroi vasculaire et inflammation péri-vasculaire

Maladie systémique avec atteinte rénale et pulmonaire

PR3 MPO

Vascularites ANCA-positives

ANCA Anti-MPO Anti-PR3

GPA (Wegener) 10 % 85 %

MPA 60 % 30 %

GN à croissants 65 % 25 %

EGPA (Churg) 40% 0 %

- Granulome - Vascularite

Vascularite

Vascularites à ANCA - Lymphocyte B (CD20+) RITUXIMAB (anti-CD20) RAVE / RITUXVAS / MAINRITSAN

- Auto-anticorps échanges plasmatiques: MEPEX - TNF anti-TNF: WGET (Etanercept) - Co-stimulation: CTLA4-Ig (Abatacept)

Traitement des vascularites ANCA-positives IN

DU

CTI

ON

GPA MPA/EGPA FFS≥1

MPA/EGPA FFS=0

Corticoïdes + CYC IV

ou MTX (AAV non sévères)

Corticoïdes seuls Pas d’immunosuppresseur

associé: intérêt AZA en cours d’analyse (Essai CHUSPAN2)

ENTR

ETIE

N Corticoïdes

+ AZA (2 mg/kg/j) ou MTX (20-25 mg/sem) > MMF

Corticoïdes seuls Pas d’immunosuppresseur

associé: intérêt AZA en cours d’analyse (Essai CHUSPAN2)

B6 MPO -/-

MPO murine

Splenocytes

B6 Rag -/-

B6 Rag -/-

B6 Wt

80%*

15%*

* % de glomérules atteints

IgG anti-MPO

ANCA anti-MPO pathogènes Xiao H. J Clin Invest 2002 « ANCA specific for MPO cause glomerulonephritis and vasculitis in mice ».

tissu

B CD20

BAFFR

CD22

BLyS

1.cibler le lymphocyte B

• Anti-CD20

• Anti-CD22

• Inhibiteurs de BlyS

1 à 3 pulse methylprednisolone

Prednisone +

CYC oral

+ placebo RTX

Prednisone +

Placebo CYC

+ RTX

375 mg/m2 X 4

Stone, N Engl J Med, 2010

Azathioprine

12-15 mois Placebo

RAVE

Prednisone +

CYC IV

Rituximab 375 mg/m2 x 4

+ prednisone

+ 2 bolus CYC

(J7, J21)

Jones, N Engl J Med, 2010

Azathioprine

RITUXVAS

Rien

197 patients 44 patients

33 patients 11 patients

Etude randomisée internationale de non-infériorité en double aveugle avec double placebo

Critères d’inclusion

Vascularites à ANCA avec BVAS >3

Première poussée ou rechute

Critère de jugement principal

Rémission complète à 6 mois sans corticoïdes

Etude RAVE

Stone , N Engl J Med, 2010

Efficacité globale

Bras Rituximab: 60.4%

Bras Cyclophosphamide: 64.6%

ont un BVAS = 0 à 6 mois sans corticothérapie

P<0.001 pour la non-infériorité

P=0.09 pour la supériorité

Sous-groupe des patients rechuteurs :

Bras Rituximab: 67%

Bras Cyclophosphamide : 42%

P=0.01 pour la supériorité

Etude RAVE

Patients en rémission à M6: arrêt

Patients en rémission à M3-M6: AZA M18

Suivi de RAVE à M18

Specks U et al. N Engl J Med 2013;369:417

A 18 mois, les patients RAVE qui ont reçu 1 seul cycle de RTX en induction, rechutent moins que ceux sous AZA en continu !!!

Traitement d’entretien des Vascularites associées aux ANCA

- Cyclophosphamide ? - Azathioprine - Méthotrexate - Mycophénolate mofétil?

AZA = MTX (WEGENT)

Pagnoux C. NEJM 2008

AZA > MMF

Hiemstra TF. JAMA 2010

Traitement d’entretien des Vascularites associées aux ANCA

- Azathioprine - Méthotrexate - Pourquoi pas le rituximab et à quelle

dose ?

3- rallonger la demi-vie des molécules

et leur permettre de traverser les endothéliums/épithéliums

Effet-plafond de la plupart des biothérapies

A partir d’un certain seuil,

l’augmentation des doses n’augmente que la toxicité

Posologie

Efficacité

Toxicité Dose idéale

Essai MAINRITSAN

MAINtenance of remission using RITuximab for Systemic ANCA-associated vasculitides

Patients avec GPA ou MPA avec FFS 1

Après poussée initiale ou rechute traitée par CTC et CYC

Courtesy from Loïc Guillevin. Soumis

Essai MAINRITSAN

Objectif primaire

Evaluer l’efficacité du rituximab pour maintenir la rémission

au cours des vascularites à ANCA après une 1ère poussée ou une

rechute.

Critère de jugement principal

Nombre de rechutes majeures après 28 mois de suivi

Objectif / Critère de jugement

Mainritsan: RTX >> AZA

Azathioprine (n=59)

Rituximab (n=58)

Arrêt de traitement

Rechutes 15 (25,4 %) 3 (5,2 %)

SAE 4 (6,7 %) 0 (0 %)

Autres 7 (11,8 %) 3 (5,2 %)

Effets indésirables 30 (50,8 %) 29 (50 %)

RITUXIMAB

Recommandations 2014 du GFEV • Traitement d’induction

– En première intention (AMM)

• RTX 375 mg/m² x 4 peut être prescrit au même titre que le cyclophosphamide (Endoxan*) dans les vascularites à ANCA, sauf EGPA et les formes graves (HIA, insuffisance rénale aiguë créat > 350 µmol)

– Patients rechuteurs

• RTX > cyclophosphamide

– Fertilité

• (CYC > 10 gr, F après 30 ans)

Reco RTX 2014 Traitement d’entretien

• Rituximab

– 500 mg tous les 6 mois pendant 2 ans

• Perspectives

– MAINRITSAN2

• « à la carte » selon CD19 et/ou ANCA

– Traitement >> 2 ans ?

Survenue de rechutes tardives dans le bras rituximab après la fin du suivi de l’essai

Rituximab restant associé à un risque plus faible de rechute que l’azathioprine

Tendance du rituximab à être associé à une

meilleure survie globale

Justification probable à un traitement d’entretien par rituximab plus prolongé

Conclusions

Traitement des vascularites ANCA-positives IN

DU

CTI

ON

GPA MPA/EGPA FFS≥1

MPA/EGPA FFS=0

Corticoïdes + CYC IV ou MTX (AAV non sévères) AMM: Rituximab (RTX) 375 mg/m2/semaine x 4

Corticoïdes seuls Pas d’immunosuppresseur associé:

intérêt AZA en cours d’analyse (Essai CHUSPAN2)

ENTR

ETIE

N Corticoïdes

- AZA ou MTX > MMF - RTX 500 mg/6 mois pdt 18

mois

Corticoïdes seuls Pas d’immunosuppresseur associé:

intérêt AZA en cours d’analyse (Essai CHUSPAN2)

Vers un traitement « à la carte » ? Cartin-Ceba R, Specks U. Arthritis Rheum 2012

MAINRITSAN2

Essai WGET: Etanercept N Engl J Med 2005

- anti-TNFalpha - Traitement de maintenance - 174 patients - Rémission chez 72.4% des patients - Rechutes : 49.4 % - Taux élevé de cancers dans le groupe Etanercept - Risque thrombo-embolique dans la GPA ?

Etude négative, mais:

- Récepteur soluble du TNF - et non AcMo

- Infliximab - Adalimumab

- Autres études positives

Ann Rheum Dis, 2013

Autres traitements

Abatacept (Orencia*) • Etude prospective, ouverte, monocentrique

• 20 patients

• GPA en rechute non sévère

• Durée médiane de rémission = 14.4 mois

• 11 patients sur 15 sevrés en corticoïdes

• Toxicité « acceptable » (9 EI sévères dont 7 infections)

Autres traitements

• Belimumab (Benlysta*, GSK/HGS)

– Anticorps monoclonal anti-BLyS

– AMM: lupus systémique actif modéré

– 10 mg/kg/ 4 semaines perf IV

– Phase 3 en double aveugle + AZA en entretien

• Tocilizumab (RoActemra*, Chugai/Roche)

– Anticorps monoclonal anti-IL6 receptor

– AMM: polyarthrite rhumatoïde

– 8 mg/kg/ 4 semaines perf IV

MEPEX

Traitement des vascularites à ANCA avec créatinine > 500 µmol par Echanges

plasmatiques ou bolus de méthylprednisolone

Jayne D. JASN 2007

Essai MEPEX

Phase initiale du traitement des formes graves

Comparaison des bolus de méthylprednisolone et des échanges plasmatiques dans les vascularites ANCA+ avec créatininémie >500 µmol/l

Amélioration significative de la survie rénale

EP: 69 vs MP: 43 Pas d’amélioration de la survie

EP: 16 vs MP: 16

Actualisation des données de MEPEX à 4 ans Walsh M. Kidney Int 2013 Toujours pas d’amélioration de la survie

Essai PEXIVAS en cours EP précoces créat < 200 µmol

Biologics dans les Vascularites des gros vaisseaux

Prometteurs mais encore très loin de l’Evidence Based Medicine = prudence

• GCA(Horton)

• Maladie de Takayasu

• Maladie de Behcet

• Polychondrite chronique (PCA)

Tociluzimab dans les GCA réfractaires

Tociluzimab et Takayasu

Diminution des marqueurs inflammatoires et corticoïdes sous TOCI

Unizony S, et al. Arthritis Care Res 2012

Infliximab et GCA (Horton) Hoffman GS. Ann Intern Med 2007

Etude contrôlée randomisée 2:1

• Infliximab 5 mg/kg vs placebo

• 44 patients (28 IFX / 16 placebo)

– S22: absence de rechute: 43% vs 50% (p: 0.69)

– Infections: IFX 71% vs 56%

• Etude négative

• 2 autres études anti-TNF non concluantes

– Martinez-Taboada VM. Ann Rheum Dis 2008 (ETN)

– Mariette X. etude HECTOR. ACR 2011 (ADA)

Semin Arthritis Rheum 2011

Conclusions

• Gros progrès dans la prise en charge des Vascularites associées aux ANCA, liées principalement au Rituximab

• Questions non résolues

– « à la demande » (CD19, ANCA)

– Durée du traitement

– Tolérance moyenne

– Coût important

Conclusions

• Des perspectives prometteuses dans les Vascularites des gros vaisseaux réfractaires, liées au blocage du TNF (par les AcMo) et de l’IL-6, mais :

• Trop peu d’études contrôlées

• Difficultés d’évaluation (imagerie, TEP)

• Ne pas trop attendre ?

• Athérosclérose accélérée ?