BIOSINTESIS HEMOGLOBIN (PORFIRIN)
description
Transcript of BIOSINTESIS HEMOGLOBIN (PORFIRIN)
BIOSINTESIS BIOSINTESIS HEMOGLOBINHEMOGLOBIN(PORFIRIN)(PORFIRIN)
Oleh:Oleh:Dr. Husnil Kadri, M.KesDr. Husnil Kadri, M.Kes
Bagian Biokimia Fakultas KedokteranBagian Biokimia Fakultas KedokteranUniversitas AndalasUniversitas Andalas
PadangPadang
2
Struktur PorfirinStruktur Porfirin
• Porfirin adalah senyawa siklik yg dibentuk oleh 4 cincin pirol.
• Masing-masing cincin dihubungkan oleh 4 jembatan metenil (-HC=).
• Sifat khas porfirin adalah atom nitrogennya mampu mengikat ion logam.
• Contoh;
- heme pada Hb mengikat Fe
- klorofil pada tumbuhan hijau mengikat Mg
3
Struktur PorfirinStruktur Porfirin(C(C2020HH1414NN44))
4
Beberapa Hemoprotein Beberapa Hemoprotein
Protein Fungsi
- Hemoglobin mengangkut oksigen di dalam darah
- Mioglobin menyimpan oksigen di dalam otot
- Sitokrom c keterlibatan pada rantai transpor elektron
- Sitokrom
P450 hidroksilasi xenobiotik/obat-obatan
- Katalase degradasi hidrogen peroksida (H2O2)
- Triptofan
pirolase oksidasi triptofan
5
Sintesis Heme di MitokondriaSintesis Heme di Mitokondria
• 85% sintesis heme terjadi dalam sel pembentuk eritrosit pada sumsum tulang
• Heme disintesis dari suksinil KoA + glisin.
• Piridoksal fosfat diperlukan untuk mengaktifkan glisin.
• Hasil kondensasi tsb ialah;
asam -amino--keto-adipat
Kondensasi diatas dikatalisis oleh Aminolevulinat-sintase (ALA-sintase).
6
Sintesis Heme di Mitokondria Sintesis Heme di Mitokondria
• Asam -amino--keto-adipat dengan cepat mengadakan dekarboksilasi untuk membentuk -aminolevulinat (ALA).
Reaksi ini dikatalisis oleh ALA-sintase.
• ALA-sintase adalah enzim pengendali laju reaksi biosintesis porfirin di hepar.
7
Sintesis Heme di Mitokondria Sintesis Heme di Mitokondria
8
Sintesis Heme di Sitosol Sintesis Heme di Sitosol
• Dua molekul ALA berkondensasi melalui kerja enzim ALA-dehidratase.
• Produk;
- 1 mol.porfobilinogen (PBG)
- 2 mol. H2O
• ALA-dehidratase mengandung seng (Zn).
• Enzim ini dapat diinhibisi oleh timbal (Pb), sebagaimana terjadi pada keracunan Pb.
9
Sintesis Heme di Sitosol Sintesis Heme di Sitosol
10
Sintesis Heme di Sitosol Sintesis Heme di Sitosol
• Kondensasi 4 mol.PBG menghasilkan tetrapirol linier, yaitu hidroksimetilbilana.
• Reaksi ini dikatalisis oleh uroporfirinogen-1-sintase (PBG deaminase).
• Hidroksimetilbilana mengalami siklisasi spontan membentuk uroporfirinogen I atau,
• Menjadi uroporfirinogen III yang dikatalisis oleh uroporfirinogen III kosintase.
11
12
Sintesis Heme di Sitosol Sintesis Heme di Sitosol
• Uroporfirinogen III dikatalisis oleh enzim uroporfirinogen dekarboksilase menjadi koproporfirinogen III.
• Pada penderita porfiria, uroporfirinogen dekarboksilase juga bisa mengubah Uroporfirinogen I jadi koproporfirinogen I.
• Koproporfirinogen III selanjutnya memasuki mitokondria.
13
Sintesis Heme di Sitosol Sintesis Heme di Sitosol
14
Sintesis Heme di Mitokondria Sintesis Heme di Mitokondria
• Koproporfirinogen III selanjutnya memasuki mitokondria.
• Koproporfirinogen oksidase mengkatalisis dekarboksilasi senyawa tsb menjadi protoporfirinogen III (IX).
• Enzim ini hanya mampu bekerja untuk koproporfirinogen III.
15
Sintesis Heme di Mitokondria Sintesis Heme di Mitokondria
16
Sintesis Heme di Mitokondria Sintesis Heme di Mitokondria
• Protoporfirinogen III akan dioksidasi oleh protoporfirinogen oksidase menjadi protoporfirin III (IX).
• Terakhir, penyatuan ion Fe2+ (ferro) pada protoporfirin III yang dikatalisis oleh ferokelatase/heme sintase agar menjadi heme.
17
Sintesis Heme di Mitokondria Sintesis Heme di Mitokondria
18
Sintesis Heme di Mitokondria Sintesis Heme di Mitokondria
19
Sintesis Heme Sintesis Heme
20
Pengaturan Sintesis Heme Pengaturan Sintesis Heme
• Enzim regulator adalah ALA-sintase.
• Heme bertindak sebagai regulator negatif (umpan balik negatif) sintesis enzim ALA- sintase.
• Jika heme meningkat, maka sintesis ALA-sintase akan menurun.
21
Beberapa Faktor Yang Mempengaruhi Beberapa Faktor Yang Mempengaruhi Sintesis HemeSintesis Heme
1. Metabolisme obat-an di sitokrom P-450 akan banyak menghabiskan heme intrasel, akibatnya sintesis heme akan meningkat.
2. Glukosa & hematin dapat mencegah sintesis ALA-sintase.
22
Sifat PorfirinSifat Porfirin
• Berbagai porfirinogen tidak berwarna.• Sedangkan semua porfirin berwarna,
karena adanya ikatan rangkap yang menyatukan cincin pirol.
• Porfirin yg terlarut dalam asam mineral kuat atau pelarut organik disinari dgn UV, maka akan mengeluarkan cahaya fluorecen merah.
• Sifat porfirin ini digunakan untuk menegakkan diagnosis porfiria dengan menggunakan spektrofotometer.
23
Porfirin pada Sel KankerPorfirin pada Sel Kanker
• Sel kanker tertentu mengambil lebih banyak porfirin daripada sel normal.
• Sifat fotodinamik porfirin dimanfaatkan untuk fototerapi kanker.
• Metode terapi;
- Penderita tumor diberi hematoporfirin,
- kemudian tumor tsb disinari dengan laser
argon yang akan memicu porfirin menjadi
sitotoksik.
24
PorfiriaPorfiria
• Merupakan gangguan genetik biosintesis heme.
• Umumnya autosomal dominan, kecuali porfiria eritropoitik kongenital.
• Gejala;
- nyeri abdomen
- gangguan neuropsikiatri
- fotosensitifitas kulit
- bila berat = prototipe manusia srigala
25
Dasar Biokimia PorfiriaDasar Biokimia Porfiria
• Nyeri abdomen & neuropsikiatri mungkin akibat ALA dapat menghambat enzim ATPase di jaringan saraf atau,
• ALA mungkin diambil oleh jaringan otak sehingga melumpuhkan hantaran impuls saraf.
26
Dasar Biokimia PorfiriaDasar Biokimia Porfiria
• Fotosensitifitas disebabkan oleh akumulasi porfirinogen yg mudah teroksidasi di kulit.
• Bila terpajan cahaya “tampak” (400nm), maka porfirin akan terpicu untuk bereaksi dengan oksigen molekular membentuk radikal oksigen.
• Radikal oksigen dapat merusak lisosom & organel lain mengeluarkan enzim pengurai yang merusak kulit.
27
Dasar Biokimia PorfiriaDasar Biokimia Porfiria
Mutasi DNA
Abnormalitas enzim pada sintesis heme
Akumulasi ALA & PBG atau Akumulasi porfirinogen
penurunan heme dlm sel & di kulit & jaringan tubuh
Cairan tubuh
Tanda & gejala Oksidasi spontan porfirinogen
neuropsikiatrik menjadi porfirin
Fotosensitifitas
28
Terapi PorfiriaTerapi Porfiria
• Hanya simptomatik.• Represor ALA-sintase;
- glukosa - hematin (bentuk hidroksida dari heme)
- -karoten untuk fotosensitifitas- preparat tabir surya
• Kontraindikasi; - preparat anestesi
- alkohol- griseofulvin & barbiturat
29
Tipe PorfiriaTipe Porfiria
1. Anemia sideroblastik terangkai-X (eritropoitik)
- defisiensi ALA-sintase
- gejala: anemia
- Lab: hitung eritrosit & hemoglobin menurun
2. Defisiensi ALA-dehidratase (hepatik)
- gejala: nyeri abdomen, neuropsikiatrik
- Lab: ALA urine positif
3. Porfiria akut intermiten (hepatik)
- defisiensi uroporfirinogen-1-sintase
- gejala: nyeri abdomen, neuropsikiatrik
- Lab: PBG & uroporfirin urine positif
30
Tipe PorfiriaTipe Porfiria4. Eritropoitik kongenital (eritropoitik)
- defisiensi uroporfirinogen-III-sintase- gejala: tanpa fotosensitifitas- Lab: uroporfirin urine positif & PBG urine negatif
5. Porfiria kutanea tarda (hepatik)- defisiensi uroporfirinogen dekarboksilase- gejala: fotosensitifitas- Lab: uroporfirin urine positif & PBG urine negatif
6. Koproporfiria herediter (hepatik)- defisiensi koproporfirinogen oksidase- gejala: fotosensitifitas, nyeri abdomen, neuropsik
- Lab: PBG & uroporfirin urine positif protoporfirin feses positif
31
Tipe PorfiriaTipe Porfiria
7. Porfiria variegata (hepatik)
- defisiensi protoporfirinogen oksidase
- gejala: fotosensitifitas, nyeri abdomen, neuropsikiatrik
- Lab: PBG urine positif
protoporfirin feses positif
8. Protoporfiria (eritropoitik)
- defisiensi ferrokelatase
- gejala: fotosensitifitas
- Lab: protoporfirin feses positif
protoporfirin sel darah merah positif
32
KepustakaanKepustakaan
• Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic medical biochemistry: a clinical approach. Dalam: B.U. Pendit, penerjemah. Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah Pendekatan Klinis. Eds. J. Suyono., V. Sadikin., L.I. Mandera. Jakarta: EGC, 2000: 612 - 4.
• Murray, RK. 2003. Porfirin dan pigmen empedu. Dalam: Andry Hartono, penerjemah. Harper’s Biochemistry. 25th ed. Eds. R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes, V.W. Rodwell. McGraw-Hill Companies, New York: 342 - 9.
• Schumm, DE. 1992. Essentials of biochemistry. Dalam: Moch. Sadikin, penerjemah. Intisari Biokimia. Jakarta: Bina Aksara, 1993: 147.