BIOMARCADORES EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: DEFINICION, SIGNIFICACION DIAGNOSTICA Y UTILIDAD CLINICA.Introduccin:La enfermedad de Alzheimer (EA) es la demencia ms frecuente afectando al 20% de los mayores de 80 aos. Trastorno degenerativo progresivo e incurable que produce deterioro cognitivo y funcional grave. Hay tratamientos como los inhibidores de acetilcolinesterasa que dan paso para buscar marcadores diagnsticos, compuestos eficaces en fases tempranas, antes que los cambios neurodegenerativos sean ms intensos y se hayan diseminado al crtex. El proceso degenerativo empieza 20 o 30 aos antes del inicio de la sintomatologa, el primer sntoma es la prdida de memoria episdica y la primera fase de la enfermedad sin demencia es el deterioro cognitivo leve (DCL). Concepto de Biomarcador:Biomarcador es una caracterstica somtica especfica, un cambio biolgico medible relacionado con un estado de salud, enfermedad o conjunto de ellas, o un signo medible y cuantificado. The National Institute of Health (NIH) define Biomarcador es una caracterstica que es medida y evaluada de forma objetiva como un indicador de procesos biolgicos normales o patolgicos, o respuestas farmacolgicas a una intervencin teraputica. Establece el diagnstico de una enfermedad, su gravedad, sigue su progresin o monitorea las respuestas a las medidas teraputicas. El criterio de valoracin es la variable que permite cuantificar el efecto de una intervencin. Un criterio de valoracin clnico (CVAC) es una caracterstica o variable que refleja la vivencia del paciente, su funcionamiento o su supervivencia. Un CVAC indirecto [CIVAC] (subtipo de biomarcador) sustituye un CVAC y predice un beneficio clnico (o dao o falta de dao o beneficio) sobre datos epidemiolgicos, teraputicos o fisiopatolgicos. Biomarcadores en la EA:Los tipos de CIVAC pueden ser las determinaciones bioqumicas en lquido cefalorraqudeo (LCR), plasma y orina, exploraciones realizadas con tcnicas de neuroimagen o marcadores genticos. An no se consigue un biomarcador que funcione como un CIVAC en EA. El mayor problema que viene de los CVAC de EA, es en evaluacin y cuantificacin. Sus criterios de referencia en ensayos clnicos (escalas cognitivas, funcionales y de sntomas neuropsiquitricos), no pueden distinguir entre intervenciones que logran un alivio sintomtico de las que modifican el curso de la enfermedad y los mtodos utilizados para esto. Otro problema es el diagnstico de EA, es clnico y solo se hace cuando el sndrome demencial ya est posicionado, limitando medidas teraputicas destinadas a disminuir el avance de la enfermedad y a controlar los procesos patolgicos de base. Se carece de CVAC y CIVAC adecuados para el DCL. Requisitos de un biomarcador para EA (NIH): Estar relacionado con un rasgo fundamental de la fisiopatologa. Estar validado en casos confirmados por el estudio neuropatolgico. Tener una sensibilidad superior al 85% para detectar EA y una especificidad de ms del 75% para distinguir la EA de otras causas de demencia, establecidas preferentemente mediante dos estudios independientes con muestras adecuadas. Ser preciso, fiable y barato. De utilizacin cmoda y no lesiva para el paciente. Ser capaz de apreciar la progresin de la enfermedad y la eficacia de las intervenciones teraputicas. Los biomarcadores de riesgo (rasgo) establecen poblaciones de riesgo y ponen en prctica medidas primarias o secundarias. Los de diagnstico o de estado (diagnstico diferencial y precoz) confirman presencia de la enfermedad y seleccionan mejor los sujetos susceptibles a la intervencin teraputica. Los de progresin dicen si los sujetos pasarn de un DCL a otro o si evolucionaran ms agresivamente. Los ms importantes permiten monitorear resultados de intervenciones teraputicas y distinguir entre intervenciones sintomticas y modificadoras del curso de la enfermedad.Biomarcadores genticos:Serie de protenas y genes en EA son valorados como biomarcadores de rasgo e incrementaran el riesgo de tener EA. No podran ser de estado, ya que hay sujetos que poseen el marcador pero no desarrollan la enfermedad. Los ms exactos corresponden a las mutaciones de 3 genes que causan EA familiar de inicio precoz: PS1 cromosoma 14; PS2 cromosoma 1; PPA cromosoma 21. Solo un par de familias en el mundo lo presentan. Varios genes actan como factor de riesgo para desarrollar EA, como el alelo 4 de la apolipoprotena E (APOE), aumentando el riesgo de desarrollar EA y la conversin de DCL a EA. Incrementan la especificidad del diagnstico. Existen otras variantes genticas asociadas con EA de inicio tardo. Neuroimagen:Las ms utilizadas para el diagnstico de EA. Guas de prctica clnica recomiendan el uso de neuroimagen estructural, pero aun no cumplen los requisitos exigidos para ser considerados biomarcadores. La neuroimagen estructural por resonancia magntica (RM) o tomografa computarizada (TC) miden la afectacin cerebral global (miden el grado de atrofia segn el grosor del crtex y el tamao de los ventrculos) no cumple los criterios de especificidad. Son ms tiles las mediciones de estructuras regionales como las del hipocampo. Hay protocolos para detectar atrofia del crtex entorrinal, cuerpo calloso y otras reas implicadas en EA precoz. Las mediciones volumtricas hipocmpicas obtenidas con RM se relacionan con el volumen histolgico del hipocampo, con la prdida neuronal, la fase clnica de la EA y el deterioro de memoria. La presencia de atrofia en el hipocampo predice qu sujetos con DCL presentarn EA. Permite ver modelos de atrofia diferentes en sujetos con EA, demencia frontotemporal o demencia con cuerpos de Lewy. Un problema de esto es que la prdida neuronal para ser apreciable debe ser muy grande, lo que limita el diagnostico precoz. Estudios con RM funcional (RMf) encuentran anomalas en la activacin cerebral, disminucin de esta en la corteza entorrinal, giro supramarginal, regiones prefrontales, lbulo temporal anteroinferior y medial, y reas hipocmpicas, y un aumento de la activacin en la corteza parietal medial y cingulada posterior. Pacientes con DCL han resultado opuestos en cuanto a la activacin del lbulo temporal medial y del hipocampo, en unos disminuidas y en otros aumentadas, puede ser por la fragilidad conceptual del DCL, o las tareas experimentales propuestas a los sujetos. La activacin aumentada encontrada en pacientes en fase de DCL puede deberse a mecanismos compensatorios de hiperactividad en los sistemas neuronales preservados. Los estudios con RM muestran una disminucin en la perfusin sangunea en la corteza frontal, temporoparietal y cingulada posterior, en pacientes con demencia establecida diferentes a EA y en la demencia frontotemporal. Estudios con tomografa computarizada por emisin de fotn nico (SPECT) muestran disminucin de la perfusin cerebral en la corteza temporoparietal en EA. Permiten diferenciar los casos de DCL que evolucionan a demencia y los que no, al detectar en el primer caso incrementos en la perfusin en cerebelo y lbulo frontal, y disminucin en lbulo parietal, cingulado posterior y precuneus. Un estudio realizado en pacientes con EA confirmados anatomopatolgicamente muestran que el SPECT mejora la calidad del diagnstico clnico. Los estudios con PETFDG en EA muestran un dficit en el metabolismo de la glucosa en las reas de asociacin neocorticales como cingulado posterior, corteza parietal, temporal y prefrontal, mientras que los ganglios basales, el tlamo, el cerebelo y el crtex primario sensorial y motor se encuentran preservados hasta fases muy avanzadas. El dficit metablico se aprecia de forma caracterstica en la corteza temporal y parietal, y su intensidad se correlaciona con la gravedad del deterioro cognitivo y con su progresin. En estudios de pacientes con EA leve a moderada, el patrn de hipometabolismo predice la evolucin clnica y el diagnstico histopatolgico de EA. Otros estudios en sujetos con DCL o en familiares de pacientes con EA, la reduccin del metabolismo de la glucosa medida permite distinguir entre sujetos que evolucionan a EA de los que no. La tasa de disminucin del metabolismo de la glucosa en sujetos con EA, ha determinado el poder estadstico de esta tcnica para distinguir una intervencin teraputica modificadora de la enfermedad, similar a lo encontrado con determinaciones volumtricas con RM. Estudios con PET empleando radioligandos que se acoplan a las placas de amiloide, a la protena tau o a ambos, como la Pittsburgh Compound-B (PIB). Los sujetos con EA presentan una retencin de PIB. La presencia de captacin de PIB en un nmero de sujetos no demenciados confirma la presencia de patologa de tipo Alzheimer en sujetos sin afectacin cognitiva. No se produce captacin de PIB en la demencia frontotemporal. Se sita esta tcnica como un biomarcador de diagnstico, pero su utilidad para reflejar la progresin de la enfermedad y ser empleado como un CIVAC se cuestiona, dado que la deposicin de A alcanza una fase de meseta aos antes de la fase clnica final de la enfermedad. Los problemas ms importantes para el uso de las tcnicas de neuroimagen funcional como biomarcadores en EA derivan de su costo elevado, reduciendo su aplicacin prctica solo a la investigacin. Marcadores bioqumicos:LCR: Est en contacto con el espacio extracelular cerebral, los procesos fisiopatolgicos bsicos que ocurren en la EA deben dejar aqu su huella. Niveles de protena -amiloide: Diversos estudios muestran los niveles de A42 disminuidos en EA. Esta prueba no es muy til en el diagnstico diferencial del tipo de demencia, porque se encuentran niveles disminuidos en otras demencias (vascular, frontotemporal). Otros trabajos valoran el rendimiento de la determinacin de A42 para distinguir sujetos con DCL que evolucionan a demencia. La presencia de niveles bajos caracteriza casos que desarrollan demencia. A pesar de que los niveles muestran correlacin con la gravedad de la enfermedad, tienden a permanecer estables varios meses y no servira como biomarcador de progresin. Tau total y fosfo-tau: Se demuestran incrementos de tau en pacientes con EA. En fases iniciales de demencia el rendimiento de la prueba es incluso mejor. La capacidad de la determinacin de tau para distinguir EA de otra demencia es baja, porque los niveles de tau tambin estn elevados en otras demencias. Puede ser til al discriminar sujetos con DCL que desarrollarn EA. La protena tau puede estar fosforilada y los estudios revelan que los niveles de tau fosforilada son ms especficos para distinguir entre pacientes con EA y otras enfermedades neurolgicas. Existen evidencias de que pueden constituir biomarcadores de diagnstico de la EA, predecir el cambio de DCL a EA.Combinaciones de A42 y fosfo-tau: Combinando las determinaciones de A42 y tau en el LCR mejorara el poder predictivo de ambas pruebas. Un estudio compara pacientes con EA de inicio temprano con demencia frontotemporal y se encontr que la combinacin de A42 y fosfotau 181 distingua las 2 demencias. Lo mismo ocurre al discriminar entre EA y demencia vascular. Otras sustancias: Se han estudiado otras sustancias en el LCR como posibles marcadores de la EA, que incluyen marcadores de glucosidacin, estrs oxidativo, inflamacin y metabolismo fosfolipdico. Pero les cuesta mucho cumplir los criterios de biomarcador en la EA. Los isoprostanos F2 que se encuentra elevado en el cerebro y en el LCR en pacientes con EA. Los portadores de mutaciones de EA en fase preclnica tambin presentan un aumento de isoprostanos en el LCR, sugiriendo que puede ser til para formas familiares. La combinacin de mediciones en el LCR de A42, tau e isoprostanos F2 ha permitido diagnosticar la EA. Los estudios basados en tcnicas de protemica se han hecho en LCR. Plasma: Es una tcnica invasiva y debido a que la poblacin de EA son adultos mayores es difcil pensar el practicarles una puncin lumbar. Adems se necesitan datos ms exactos de lo que ocurre en compartimentos cerrados como el cerebro o el LCR que tienen su reflejo en fluidos perifricos. Hay pruebas de que la barrera hematoenceflica (BHE) no es tan impermeable. Cerca de 500 ml de LCR son reabsorbidos por la sangre al da, y en la EA pueden existir lesiones en la BHE que faciliten este flujo. Recientemente se ha publicado que la determinacin del ratio A42/ A40 puede ayudar a predecir los sujetos con DCL que evolucionarn a EA. Una serie de sustancias o sus metabolitos vinculados con EA dan cuenta de su fisiopatologa, estos seran los isoprostanos, el colesterol, las citosinas, entre otros. Orina: Este tipo de prueba tendra ventajas de accesibilidad sobre otros fluidos. Gracias a la determinacin de NTP (protena de cadena neural), una fosfoprotena de membrana cuya expresin se encuentra aumentada en la fase fetal, en ciertas patologas tumorales y en la EA. El papel que desempea esta protena en la EA, puede tener relacin con el propio proceso degenerativo y con el intento de aumentar la conectividad de las neuronas supervivientes. Se han encontrado niveles aumentados de NTP en LCR, plasma y orina de pacientes con EA.