BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les...
Transcript of BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les...
![Page 1: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/1.jpg)
BIOLOGIE FONDAMENTALE
LES MOLÉCULES DU VIVANT
PREMIÈRE PARTIE : DE L’ATOME À LA MOLÉCULE, DE LA MOLÉCULE AU MÉDICAMENT
DEUXIÈME PARTIE : LES BIOMOLÉCULES (PROTÉINES, LIPIDES, GLUCIDES…)
INTERVENANTS : Ph. KAROYAN, J. MASLIAH, D. RAINTEAU, J-P .TRESCA
![Page 2: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/2.jpg)
Professeur Philippe KAROYANENS, 24 RUE LHOMOND
PARIS
DE L’ATOME À LA MOLÉCULE
DE LA MOLÉCULE AU MÉDICAMENT
PHARMACOCHIMIE/CONCEPTION DE MÉDICAMENTS
HISTOIRE DE MÉDICAMENTS : Évolution des stratégies de découverte
de molécules actives.Du Hasard au Rationnel.
Apport de la chimie combinatoire.
![Page 3: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/3.jpg)
QU’EST CE QU’UN MÉDICAMENT?
N’importe quelle molécule de petite taille (PM 100 à 1000), qui, une foisintroduite dans l’organisme, modifie la fonction de celui-ci par le biaisd’interactions se produisant à un niveau moléculaire.
l’article L511 (23/09/1967) du Code de Santé Publique définit unmédicament comme toutes substances ou composition présentéecomme possédant des propriétés préventives ou curatives à l’égard desmaladies humaines ou animales.
![Page 4: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/4.jpg)
D’Où PROVIENNENT LES MÉDICAMENTS?
![Page 5: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/5.jpg)
Succès historique
Biodiversité
Patrimoine :source inépuisable intéressante
Diversité Structurale
Bio-disponibilité
plantes
insectes
Organismes marins
Substances naturelles
250000 espèces, 10%étudiés
10 000 000 d’espècespour la macrofaune
microorganismes
1%étudiés, 107 espèces
La maka
D’Où PROVIENNENT LES MÉDICAMENTS?
![Page 6: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/6.jpg)
HISTOIRE
-3200: Chine : Fu-Xi, Huang-Di, Shen nung : livre d’herbes, le pen Ts’ao king (神农本草经)
-2100: Sumer (sud de l’Irak actuelle) tablettes de « recettes ».
-1550 : Égypte papyrus Ebers de 800 prescriptions (avec incantations)
100: Grèce Dioscorides remet en question la raison du fonctionnement des médicaments.Traité en 5 volumes « De materia Medica » (600 plantes, 35 produits d’origine animale, 90minéraux, dont plusieurs encore utiles: belladone, acétate de Pb, opium, soufre…)
129-200: Claude Galien : médecin grec père de la pharmacie (200/500 écrits).
Xème : Perse (Iran) Rhazes: pilules d’opium contre la toux, la douleurs et les désordresmentaux. L’opium contient de la codéine contre la toux et de la morphine contre la douleur
1493-1541 : Theophratus von Hohenheim (Paracelse, Suisse, Homéopathie).
1633: le moine Calancha accompagne les conquistadores espagnols; il rapporte l’écorcede quinquina que les indiens utilisent contre les coups de froid et la fièvre. L’extrait dequinquina contient la quinine qui permet de lutter contre la malaria.
19ème siècle : naissance de la chimie médicinale moderne : Perkin essaye de synthétiserla quinine (1856) et découvre un colorant : la mauvéine.
![Page 7: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/7.jpg)
CHIMIE MÉDICINALE MODERNE ET HASARD DES DÉCOUVERTES
aniline
Goudron de houille Mauvéine (1856)
William Henry Perkin(1838-1907)Enjeu : colonies
H2SO4
HNO3
NO2Fe
CH3CO2H
NH2
K2Cr2O7Mauvéine
(1) (2) (3)(4)
Du goudron au prix de l’or!
Quinine : C20H24N2O2
Allyltoluidine : C10H13N
2 * allyltoluidine + 2 oxygènes = quinine + 2 H
2 C10H13N + 3/2 O2 → C20H24N2O2 + H2O
Structures chimiquesInconnues à l’époque
![Page 8: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/8.jpg)
1860 : NAISSANCE DE L’INDUSTRIE DES COLORANTS DE SYNTHÈSE
• 1858. Fuchsine (magenta) : utilisations frauduleuses (vins)
• 1858. Colorants azoïques • 1869. Alizarine (le colorant naturel, la
garance, est utilisé par l’armée française depuis 1826)
NH2CH3
NH2 NH2
CH3CH3
+
NN
Joueur de fifre, E. Manet, 1866 (Musée
d'Orsay)
O
O
OH
OH
O
O
O
O
OSO3HH2SO4
KOH
Chauffage Chauffage
[Ox]
1869
anthracène
alizarine
Adolf von Baeyer(1835-1917)
![Page 9: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/9.jpg)
AUTRE CHAMP D’APPLICATION DE CES COLORANTS
Paul Ehrlich(1855-1915)
Biochimiste allemandAssistant de Robert Koch
Il découvre différentsColorants :
Idée de Ehrlich : Coloration sélective
EtFIXATION
des micro-organismes
• 1891 : Bleu de méthylène : malaria
• 1904 : Rouge trypan : maladie du sommeil
N
NH2NaO3S
NaO3S
N
NaO3S
NN
NH2 SO3Na
SO3Na
S+
N
N(CH3)2(CH3)2N
![Page 10: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/10.jpg)
Prontosil Rubrum, IG Farben, 1929Sérendipité = hasard heureux!
Pas d’activité « in vitro »Domagk le teste en injection
sur sa fille, atteinte de septicémieNaissance des sulfamides
Premiers agents antibactériens(problème lié à toxicité)
Notion différente d’antibiotique
Salvarsan ou 606, Ehrlich, 1908Bactéricide (syphilis, fléau du 19ème)Analogue des azoïques inactifs.
NN
As
AsAsAs
AsAs
OH
OH
NH2
NH2OH
NH2
OH
NH2
OH
NH2
OH
NH2
AsAs
OH
NH2NH2
OH
Structure RX (1961)
NN
NH2
SO2NH2NH2
AUTRE CHAMP D’APPLICATION DE CES COLORANTS
![Page 11: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/11.jpg)
SUBSTANCES NATURELLES ET HASARD DES DÉCOUVERTES
Penicillines (actifs face aux staphyloccoques)
Propriété d’un champignon découverte par A.Flemming en 1928
Structure élucidée en 1939 par Chain et Florey.
Prix nobel en 1945.
Premiers cas de résistance apparus en 1947.
obtenu par modification chimique d’un
antibiotique naturel moins actif
QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)
sont requis pour visionner cette image.
β-lactames
Tétracyclines EnrofloxacineUsage vétérinaire
![Page 12: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/12.jpg)
codéïne Chirurgie digestive
méthylation
-Pérou et Bolivie-Isolé par Niemman en 1859-Anesthésique chirurgie oculaire-John Pemberton l’utilise dans leCoca-Cola jusqu’en 1906.
analgésique
SUBSTANCES NATURELLES ET HASARD DES DÉCOUVERTES
![Page 13: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/13.jpg)
200 morts par overdose en 1891
Cocaïne retirée en 1906
![Page 14: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/14.jpg)
Chine
L’aspirine est une prodrogue!
Écorce (Assyrie, Egypte)Isolé par Buchner en 1828Synthèse : Kolbe (1859)Irritant pour tube digestif
Anti-pyrétiqueAntalgique
Anti-inflamatoireMécanisme d’action
SUBSTANCES NATURELLES ET HASARD DES DÉCOUVERTES
![Page 15: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/15.jpg)
Le pharmacophore de ces AINS est le benzène
Ibuprofen (1964) Ketoprofen (1968)
Vioxx (ou rofécoxib, 1999-2004, Merck)Moins d’effets indésirables gastriquesdécès de 28000 personnes de 1999 à 2004Suite à des infarctus du myocarde.
(paracetamol)
CHIMIE MÉDICINALE MODERNE
CelebrexPfizer
« me too »
AMM : 24/05/2000
![Page 16: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/16.jpg)
Chloroquine (+DDT) : forte baisse du paludisme
1960 : la paludisme est enrayé!
ArtémisineExtrait en 1972
pas de résistancedécrites à ce jour
développé par Sanofi-Aventis et Palumeden cours d’essais cliniques
Armoise annuelleMédecine chinoise
ANTIPALUDÉENS Paludisme : 106 morts/an90% en Afrique
Isolé par Caventous et Pelletieren 1820, synthèse en 1944
SUBSTANCES NATURELLES ET SYNTHÈSE
PA1103 : SAR116242
Compréhension du mode d’action
![Page 17: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/17.jpg)
Les progrès de la chimie permettent de réaliserdans des conditions économiques acceptablesles synthèses totales des médicaments mais
ce n’est pas toujours le cas…
![Page 18: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/18.jpg)
EXEMPLE : LES TAXANES
Taxol ou paclitaxel
Commercialisé par
Bristol-Myers-Squibb
Taxotère ou docétaxel
Commercialisé par Sanofi-Aventis
Ex-Aventisex-Rhone-Poulenc Rorer
![Page 19: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/19.jpg)
TAXOL
isolé en 1960 à partir d’écorce de taxus brevifolia1971 : structure établie par RX
Activité anticancéreuse +1964 chez l’animal/1971 chez l’Homme (Suzan
Horowitz)
Ecorce (1g pour 10kg d’écorces sèches),Source nonrenouvelable, taxol non breveté
Synthèse non envisageable à l’époque
Wall et Wani
![Page 20: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/20.jpg)
-Molécule de taille importante
-Nombreux carbones asymétriques problème de sélection des énantiomères
-Nombreuses étapes
-3 procédés de synthèse (pour le taxol):» Holton»Nicolaou»Danishefsky
SYNTHÈSE TOTALE TRÈS COMPLEXE
![Page 21: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/21.jpg)
Procédé Holton, J.Am.Chem.Soc. (1994) 116, 1597
Procédé Nicolaou, J.Am.Chem.Soc. (1994) 116, 1591
Procédé Danishefsky, J.Am.Chem.Soc. (1996) 118, 2843
0,07%
2,7%
Synthèse linéaire
Synthèse convergente
![Page 22: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/22.jpg)
-Années 1980:-CNRS– Rhône Poulenc découverte fortuite de la 10-Déacetyl Baccatine III (10-DAB):
-à partir des aiguilles de Taxus baccata - hémisynthèse du TAXOTERE et du TAXOL
O
OOH
HO O
O
O
OH
O-GPO-GP
Pr. Pierre Potier22-08-1934/06-02-2006
TAXOTÈRE
![Page 23: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/23.jpg)
![Page 24: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/24.jpg)
![Page 25: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/25.jpg)
OO
NH
O
OH
O
OO
O
OH
OOH
HO O
O
O
Chaîne latéraleindispensable à la fixation sur la tubuline
Configurations 2’R, 3’S importantes pour l’activité
Squelette Taxane :indispensable à l’activité
Oxétane :Ouverture de cycle
20 fois moins d’activité
Benzoyloxy indispensable :Débenzoylation 120 fois moins d’activité
Acétylation possibleprodrug
![Page 26: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/26.jpg)
Paclitaxel DocétaxelTaxus brevifolia Taxus baccata
Ecorce (1g pour 10kg d’écorces sèches)
Source non renouvelable
Aiguilles (1g pour 5kg d’aiguilles)
Source renouvelable
Activité anticancéreusein vitro +
Activité anticancéreuse in vitro +++
![Page 27: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/27.jpg)
EMPECHEE
MITOSE INTERROMPUE
FAVORISEE
MORT DE LA CELLULE
MÉCANISME D’ACTION
CIBLE DES TAXANES : PROTÉINE
![Page 28: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/28.jpg)
166 : taxol : 290 millions de dollars à BMS, source : forbes magazine
![Page 29: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/29.jpg)
FACE À LA SÉRENDIPITÉ…
LA CONCEPTION RATIONNELLE DES MÉDICAMENTS
QUESTION : CONDITION NÉCESSAIRE?
![Page 30: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/30.jpg)
LA GRIPPEET
L’ALTERNATIVE AU VACCIN
![Page 31: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/31.jpg)
LA GRIPPE, UNE MALADIE BÉNIGNE?
Pandémie de 1918-19, la Grippe« Espagnole » 30 millions de morts (H1N1).
Pandémie de 1957-58: Grippe asiatique(H2N2), 1 million de mort.
Pandémie de 1968-69: Grippe de Hong-kong,(H3N2), 800 000 morts.
Alertes grippes aviaires : 1977, 1997 (H5N1),1999, 2003(H5N1), 2004, 2005.
Egon Schiele
PANDÉMIE TOUS LES 10 À 40 ANS
Drug Discov Today. 1998 ; 3 : 448-456
![Page 32: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/32.jpg)
Virus de la grippeVue schématique et microscopie
électroniqueHémagglutinine (H)
Neuraminidase (N)
Spicules : glycoprotéines H et N
bicouche lipidique
ANR (7 ou 8 fragments)En plus des nucléoprotéines, polymérase, protéines matricielles
![Page 33: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/33.jpg)
ASSA
HemagglutinineRécepteur qui reconnaît
L’acide sialique pour initierL’infection
Cellule HôteEndocytosis
Membranefusion andrelease ofviral particle Replication
AS
AS
New virusesassemble atmembrane
AS
AS
CYCLE DU VIRUS DE LA GRIPPE
AS =
Neuraminidaseest un enzyme
qui clive l’acide sialiqueet libère les nouveaux virions
![Page 34: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/34.jpg)
Hemagglutinine et acide sialique (vert)
Neuraminidase + DANA (rouge)
![Page 35: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/35.jpg)
INHIBITEURS DE NEURAMINIDASE
R = H, acide sialique DANA : Déhydro-N-Ac-Neuraminic AcidKi = 1000 nM
Poche pouvantaccueillir une
charge positive
Analogue de l’état de transition
![Page 36: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/36.jpg)
![Page 37: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/38.jpg)
COMMENT UN VIRUS ANIMAL SE TRANSMET À L’HOMME?
Co-infection
Recombinaisonhumanisation
![Page 39: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/39.jpg)
Qu’est-ce qui a changé dans l’approche de recherche de nouveaux médicaments?
Les médicaments sont découverts
- par « hasard »,
- par conception rationnelle (connaissance de la cible),
- par screening de cibles potentielles (protéines : récepteur, enzymes, canaux…).
![Page 40: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/40.jpg)
La véritable révolution est là : depuis 20 ans, l’hommedécouvre son génome…
LA CONNAISSANCE DES GÈNES GRÂCE À LA BM PERMET DE MULTIPLIER LES CIBLES POTENTIELLES
![Page 41: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/41.jpg)
APPORT DE LA GÉNOMIQUEUtilisation des gènes pour produire les cibles
gènes
Cibles: protéines
Test « in vitro »:Moins complexe que « in vivo »!
Recherche de composés pouvant interagir avec la cible dans une chimiothèque naissance du criblage haut débit
Identification d’unhit
![Page 42: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/42.jpg)
Stockage dans des plaques de microtitration
CHIMIOTHÈQUE = « LIBRAIRY » = COLLECTION DE MOLÉCULES
![Page 43: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/43.jpg)
Qu’est-ce que le criblage haut débit ?
![Page 44: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/44.jpg)
HTS possible grâce à l’automatisation des tests
• Automatisation / Miniaturisation
• Criblage à haut débit : x 1M / An
1985
![Page 45: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/45.jpg)
ÉVOLUTION DU HTS
![Page 46: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/46.jpg)
ÉVOLUTION DU HTS
![Page 47: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/47.jpg)
ROBOTISATION DE LA CHIMIE
• Synthèses phase solide et phase liquide
• 20 Réactions en parallèle
• - 40°C < Temp < 140°C
• Atmosphère inerte (N2)
Tube Téflon :5 et 10 ml.
Ouverture sup. :Introduction de solides et liquides.Prise d'échantillon(CCM, HPLC, RMN)
Arrivée de Gaz :Azote : Gaz inerteet filtration.
Barreau aimanté :Agitation verticale.
Frité Téflon :Filtration.
![Page 48: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/48.jpg)
![Page 49: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/49.jpg)
RÉGULATION DE LAPRESSION ARTÉRIELLE
![Page 50: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/50.jpg)
![Page 51: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/51.jpg)
CONTROLE ANGIOTENSINE II
Effet de l'endothélium sur la vasoconstriction induite par l'angiotensine II dans une artère mésentérique de résistance
![Page 52: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/52.jpg)
-Captopril : - 1er inhibiteur de l’ACE
- IC50 = 23 nM
- développé par Squibb (BMS) en 1975Brevet déposé en 1976- 1996 fin du brevet
-succès du structure-based-design :
Captopril développé à partir d’un peptide
isolé par Vane du venin d’une vipère brésilienne
Ce peptide est un inhibiteur de l’ACE.
Problèmes du Captopril : effets secondaires (perte
du goût, démangeaison…)
Sir John Vane
![Page 53: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/53.jpg)
![Page 54: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/54.jpg)
J. Am. Chem. Soc, 2003, 14672.
EXEMPLE DE PETITES MOLÉCULES ACTIVES
![Page 55: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/55.jpg)
![Page 56: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/56.jpg)
![Page 57: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/57.jpg)
![Page 58: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/58.jpg)
![Page 59: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/59.jpg)
![Page 60: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/60.jpg)
Source : pharmabuisness.com et pfizer320 millions de consommateur potentiel, 15 à 23 euros la pillule sur le net!!!!
FINALEMENT, C’EST QU’UNE HISTOIRE DE SOUS
![Page 61: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/61.jpg)
![Page 62: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/62.jpg)
GMPc Sildenafil (viagra)
![Page 63: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/63.jpg)
table 1PDE isoenzyme/substrate
Tissue distribution Possible functional signifie-cance of PDE
PDE 1 / cGMP cAMP Brain, heart, skeletal muscles, liver,vascular muscles, visceral muscles
Vascular muscularweakness, taste, olfaction
PDE 2 / cGMP cAMP Adrenal cortex, corpus caver-nosum,heart, visceral muscles, brain,skeletal muscles
Olfaction,adrenocorticosteroidproduction
PDE 3 / cGMP cAMP Corpus cavernosum, heart, vascularand visceral muscles, blood platelets,liver, adipose tissue, kidney
Myocardial contractility;insulin secretion; lipolysis,glucose production,platelet aggregation
PDE 4 / cAMP Brain, testes, thyroid gland, kidney,lung, mast cells, skeletal muscles,vascular and visceral muscles
Inflammation; vascular andviscéral muscle tone;depression, thyroid glandsecretion, reproduction
PDE 5 / cGMP Corpus cavernosum, vascular andvisceral muscles, blood platelets
Erection; smooth muscletone platelet aggregation
PDE 6 / cGMP Retina (cones, rods) Signal transduction invision
PDE 7 / cAMP Skeletal muscles, heart, lymphocytes T-cell activation; skeletalmuscles; metabolism
PDE 8 / cAMP Widespread; e.g. testes, ovaries,bowel
T-cell activation
PDE 9 / cGMP Widespread; most strongly expressedin the spl een, small intestine andbrain
?
PDE 10 / cGMP cAMP Brain (putamen and caudal nerve),testes, thyroid gland
Dopaminesignaltransmission
PDE 11 / cGMP cAMP Skeletal muscles, heart, vascular ?
![Page 64: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/64.jpg)
VIAGRA (pfizer)SILDENAFILPDE 5 = 3,9 nMPDE 6 = 38 nM
LEVITRA (GSK-BAYER)VARDENAFILPDE 5 = 0,7 nMPDE 6 = 157 nM
CIALIS (ELI Lilly)TADALAFILPDE 5 = 5 nMPDE 6 = 5000 nMActif = 25-36 heuresPillule du WE
![Page 65: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/65.jpg)
![Page 66: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/66.jpg)
LA CHIMIE TIENT-ELLE SES PROMESSES EN PERMETTANT
LA DÉCOUVERTE DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS?
![Page 67: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/67.jpg)
-La chimie ne résout pas tous les problèmes
« l’activité ne suffit pas pour faire d’un hit un médicament. Le composé doit :
-être soluble dans l’eau
-être capable de traverser une membrane lipidique
-stable
-biodisponible
-pur
-non toxique
-druglike (pas polymorphe)
Et les médicaments qui arrivent sur le marché aujourd’hui reflètent l’état de lascience d’il y a 10 ans!
![Page 68: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/68.jpg)
Coût total : 1 milliard d’euros!
![Page 69: BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU · PDF filebiologie fondamentale les molÉcules du vivant. premiÈre partie : de l’atome À la molÉcule, de la molÉcule au mÉdicament.](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022022423/5a9dedbc7f8b9a4a238c5031/html5/thumbnails/69.jpg)
AUJOURD’HUI : SCREENING VIRTUEL IN SILICO!