Metabolisme Hepar & Detoksifikasi

Oleh :Hendrarto Dirdjoatmodjo., dr.MS

Kemampuan Hati

Hati mempunyai berat sekitar 1,5 kg dan karena itu merupakan salah satu organ terbesar pada manusia. Walaupun berat hati hanya 2-3 % dari berat tubuh, namun hati terlibat dalam 25 – 30 % pemakaian oksigen (aktivitas metabolisme tinggi).

A. Skema suatu HepatositSekitar 300 milyar sel – sel hati, terutama hepatosit yang jumlahnya kurang lebih 80 %, merupakan tempat utama metabolisme intermedier.Di dalam ilmu biokimia, hepatosit menggambarkan kurang lebih seperti prototipe suatu sel.

B.Kemampuan HatiPeran terpenting hati adalah :

1. Pengambilan komponen bahan makanan, dari saluran cerna melalui pembuluh portal ke dalam hati.

2. Biosintesis senyawa – senyawa dalam tubuh, penyimpanan, perubahan dan pemecahan menjadi molekul yang dapat diekskresikan (metabolisme).

3. Menyediakan secara tetap metabolit dan prazat untuk sintesa bahan yang kaya energi bagi tubuh.

4. Detoksifikasi senyawa – senyawa toksik melalui biotransformasi.

5. Ekskresi zat – zat melalui getah empedu, (tidak ditunjukan dalam gambar) sintesa serta pemecahan dari komponen – komponen yang berasal dari plasma darah.

C. MetabolismeHati terlibat dalam metabolisme hampir seluruh gugus metabolit. Kerja hati terutama bertujuan mempertahankan konsentrasi yang konstan dari zat – zat di dalam plasma tersebut (homeostatis).

Metabolisme karbohidratHati mengambil glukosa dan monosakarida lainnya dari dalam plasma. Gula diaktifkan menjadi glukosa 6-fosfat , selanjutnya memasuki glikolisis (produksi ATP) atau disimpan sebagai cadangan energi dalam bentuk glikogen (glikogenesis).

Kelebihan glukosa (setelah mengalami glikolisis dan glikogenesis) akan mengalami proses lipogenesis, TAG yang terbentuk disimpan dalam jaringan adiposa.Pada keadaan hipoglekimia, hati melepaskan glukosa dari glikogenolisis dari cadangan glikogennya. Bila simpanan glikogen telah habis terpakai, glukosa dapat dibentuk dari laktat , gliserol atau kerangka karbon asam amino melalui proses glukoneogenesis.

Metabolisme Lemak.Asam lemak yang disintesa oleh hati dari asetil KoA akan mengalami erteripikasi dengan gliserol membentuk TAG, fosfolipid yang kemudian dilepaskan kedalam darah dalam bentuk lipoprotein (VLDL).Sebaliknya , hati menerima asam lemak dari dalam plasma, yang kemudian mengalami beta oksidasi menghasilkan sejumlah ATP dan KoA .Hasil asetil KoA yang terbentuk diperlukan untuk sintesa benda – benda keton yang diperlukan sebagai sumber energi organ – organ ekstra hepater. Hati mempunyai kemampuan mensintesa kolesterol dari asetat, kolesterol ini dilepaskan ke organ – organ ekstra hepater sebagai komponen VLDL.Kolesterol yang melebihi keperluan hati akan dioksidasi menjadi asam empedu dan ekskresikan melalui getah empedu.

Metabolisme asam amino dan protein.Hati mempunyai peran pengaturan kadar asam amino dalam plasma. Kelebihan asam amino dalam hati akan dioksidasi, mula – mula akan mengalami deaminasi gugus aminonya disintesa menjadi urea dan selanjutnya diekskresikan melalui urin.Kerangka karbon asam amino memasuki metabolisme intermedier untuk menghasilkan energi dan disintesa menjadi glukosa (glukoneogenesis).Dalam mengatur/menstabilkan kadar asam amino plasma, hati berperan dalam mensetimbangkan proses anabolisme dan katabolisme asam amino / protein.

BiotransformasiAdalah proses untuk zat – zat yang berlebihan atau tidak diperlukan lagi oleh tubuh, diubah menjadi bentuk yang tidak atau kurang aktif atau menjadi metabolit yang bersifat sangat polar (mudah larut dalam air), kemudian diekskresikan melalui getah empedu.sebagi contoh hormon steroid dan hemoglobin, dan lain – lain.Melalui reaksi yang serupa, obat – obatan, etanol dan substansi lain yang asing bagi tubuh (xenobiotika) juga mengalami biotranspormasi menjadi zat polar agar dapat diekskresikan.

Metabolisme di dalam Hati pada Fase Penyerapan .

Fase penyerapan mulai dengan pengambilan bahan – bahan makanan yang berlangsung selama kira – kira 2 hingga 4 jam.Melalui pencernaan bahan makanan, kadar glukosa, asam amino dan lemak netral (triasilgliserol) dalam plasma meningkat sementara, hal ini menyebabkan pankreas memberikan respon, berupa perubahan sekresi hormon.Insulin diperbanyak sekresinya dan glukagon dikurangi.

Peningkatan perbandingan antara insulin / glukagon dan tersedianya substrat menyebabkan suatu fase anabolik di dalam jaringan.

Dari substrat yang tersedia secara berlebihan glukosa oleh hati akan diubah menjadi glikogen dan lemak, otot mensintesa glikogen dan protein sedangkan adiposa mensintesa menjadi lemak (TAG). Bahan – bahan ini disimpan dan bersama – sama membentuk cadangan energi bagi tubuh.

Metabolisme Karbohidrat : glukosa dan gula lainnya dapat dengan mudah melewati membran sel hepatosit dengan bantuan transporter / GLUT 4 (tampa kontrol dari insulin).

Didalam sel, glukosa mengalami fosforilasi menjadi glukosa 6 fosfat dan dari zat ini terbuka beberapa jalur reaksi. Meningginya kadar glukosa 6 fosfat dalam jumlah besar dan dalam waktu yang relatif singkat akan mengalami glukogenesis (atas pengaruh hormon insulin)

Selain itu glukosa 6 fosfat akan memasuki jalur :1. Jalur heksosa monofosfat berlangsung lebih cepat dan

NADPH yang terbentuk digunakan untuk sintesa asam lemak.2. Glikolisis dipercepat melalui aktivasi enzim kunci yaitu

fosfofruktokinase dan piruvat kinase (pengaruh insulin/glukagon), untuk mensintesa ATP yang diperlukan dalam proses anabolisme.

3. Asetil –KoA digunakan untuk sintesis asam lemak .4. Glukoneogenesis diperlambat karena penghambatan oleh

piruvat karboksilase dan fruktosa 1,6-bisfosfatase.

Metabolisme Lemak :

Hati adalah tempat terpenting sintesis asam lemak de novo . Substrat untuk sintesis ini , yaitu : asetil KoA dan NADPH, yang terbentuk pada oksidasi glukosa.Gliserol 3-fosfat yang diperlukan untuk sintesis TAG, berasal dari glikolisis .Lemak yang terbentuk dalam hati melalui VLDL akan dilepaskan kedalam darah, terutama dikirim kejaringan adiposa dan otot.

Metabolisme asam amino

Masuknya asam amino selama fase penyerapan melebihi penggunaannya oleh hati (sintesa protein dalam hati hanya meningkat dalam jumlah yang terbatas), maka sebagian asam amino akan dioksidasi.Mula – mula asam amino tersebut akan mengalami deaminasi melepaskan NH2 dan kerangka karbonnya.Kerangka karbon yang berasal dari asam amino glukogenik akan disintesa menjadi glukosa (glukoneogenesis), sintesa asam lemak serta benda keton, sedangkan NH2 nya memasuki siklus urea.

A.Metabolisme di dalam Hati pada Fase Pasca-Penyerapan

Bila tidak ada lagi penyerapan dalam usus maka segera terjadi pase penyerapan, pada pase ini yang ditandai dengan perubahan sekresi hormon – hormon pangkreas.Sel alpa mengsekresikan lebih banyak glukagon sedangkan sekresi insulin oleh sel beta menurun, sehingga ratio insulin sel glukagon menurun dalam plasma menyebabkan metabolisme intermedier terjadi berlawanan dengan pada fase penyerapan.Terjadi pertukaran bahan penghasil energi antara jaringan : hati, adiposa, otot, otak dan lain – lain.

Hal ini membantu :- Pertukaran penghasil energi ini penting untuk mempertahankan glukosa darah agar dapat mencukupi keperluan otak, anak ginjal dan eritrosit karena jaringan – jaringan tersebut sangat tergantung kesediaan glukosa dari darah.- penyediaan energi ke jaringan – jaringan lainnya melalui mobilisasi asam lemak dari jaringan lemak dan

pembentukan benda – benda keton di dalam hati.

Pada fase paska penyerapan ini hati (sebagai organ metabolisme utama)bersama – sama dengan jaringan adiposa mempertahankan penyediaan energi ke organ – organ selama fase kekurangan bahan makanan ini.

Metabolisme karbohidrat

Pada fase ini dimana kekurangan pemasukan energi (misalnya pada malam hari, kelaparan dan puasa), hati pertama – tama memobilisasi cadangan glikogennya (glikogenolisis).Dengan aktivitas glikogen fosforilase, glikogen akan diubah menjadi glukosa 6-fosfat melalui zat antara glukosa 1-fosfat.Setelah pelepasan gugus fosfat, glukosa dilepaskan ke dalam darah.

Aktivasi fosforilase yang terjadi sebagai akibat penurunan ratio insulin / glukagon melalui penurunan cAMP.

Karena simpanan glikogen hati hanya mengandung kira – kira 150 g glukosa, maka cadangan ini sudah habis terpakai setelah 6 hingga 12 jam kekurangan makanan.

Karena vitalnya glukosa bagi organ – organ (terutama otak), maka mempertahankan kadar glukosa plasma pada nilai tertentu sangat penting, dengan cara mengaktifkan glukonegenesis (terutama pada pusa yang berkepanjangan)

Substrat glukoneogenesis terutama berasal dari kerangka karbon asam amino glikogenik dan gliserol dari pemecahan lemak.Sebaliknya, asam lemak tidak dapat diubah menjadi glukosa , karena asetil KoA yang berasal oksidasi-β, akan dioksidasi melalui siklus asam sitrat menjadi CO2 dan H2O.

Metabolisme lemakSelama fase kelaparan yang berkepanjangan, sumber energi terpenting pada hati adalah asam lemak yang berasal dari lipolisis jaringan adiposa.Oksidasi asam lemak akan menghasilkan aseti KoA yang kemudian memasuki ketogenesis (terutama β-hidroksibutirat dan asetoasetat).Benda keton yang ketiga, yaitu aseton, tidak dapat digunakan untuk menghasilkan energi dikeluarkan melalui pernapasan. Dengan benda – benda keton, hati menutupi kebutuhan energi jaringan – jaringan perifer.

Pembentukan benda – benda keton di dalam hati dimulai dari asetil-KoA (bila kecepatan pembentukannya melampaui kapasitas oksidasinya dalam siklus asam sitrat.Biosintesis benda – benda keton meningkat selama puasa hari pertama dan kemudian menetap berminggu – minggu secara konstan.Benda – benda keton dapat digunakan oleh seluruh jaringan (kecuali hati sendiri) yang dapat menghemat glukosa dan proteolisis.

Simpanan energi tubuh.Seorang yang mempunyai berat tubuh normal mempunyai cadangan energi yang cukup besar sehingga mencukupi untuk kebutuhan beberapa minggu.Lemak merupakan cadangan energi terbesar, glikogen lebih kecil, sedangkan protein tidak mempunyai cadangan .Karena itu selama puasa dan kelaparan, setelah fase lanjut baru protein jaringan digunakan untuk menghasilkan energi.

Metabolisme Asam Empedu

Asam empedu dibentuk dari kolesterol di dalam hati.Asam empedu merupakan steroid dengan 24 atom C, yang mempunyai satu hingga tiga gugus hidroksi pada posisi α dan membawa satu rantai samping yang pada ujungnya terdapat satu gugus karboksilatAsam empedu yang terpenting pada manusia adalah asam kolat. Pada pH alkali lemah dari empedu, asam kolat berada dalam bentuk anion yaitu kolat.Selain asam kolat, masih terbentuk suatu asam empedu kedua, yaitu asam kenodeoksikolat.

Asam kenodeoksikolat dapat dibedakan dari asam kolat , karena tidak adanya gugus hidroksi pada atom C-12. Kedua molekul ini dikenal sebagai asam empedu primer dan secara kuantitatif merupakan metabolit terpenting kolesterol.Asam deoksikolat dan asam litokolat, dikenal sebagai asam empedu sekunder, karena baru terbentuk setelah dehidroksilasi asam empedu primer pada atom C-7 di dalam usus . Asam empedu menglami konjugasi dengan glisin atau taurin di dalam ikatan peptida sebelum asam empedu dilepaskan ke dalam kandung empedu Asam empedu yang terkonjugasi ini, dinamai garam empedu dan bersifat asam lebih kuat dari asam empedu.

Metabolisme Garam Empedu1.Biosintesisnya dimulai dengan kolesterol, yang

mengalami hidroksilasi gugus hidroksispesifik. Ikatan rangkap kolesterol di dalam cincin B direduksi dan rantai sampingnya diperpendek tiga atom C.

Langkah yang menentukan kecepatan pembentukan asam empedu adalah hidroksilasi asam empedu pada posisi 7 dengan bantuan suatu 7α-hidroksilase. Asam kolat menghambat reaksi ini (hambatan produk akhir), dengan demikian asm empedu menentukan kecepatan pemecahan kolesterol.

2. Sebelum meninggalkan hati, asam empedu berkonjugasi dengan asam amino glisin atau taurin .Sintesis ikatan peptida terjadi setelah aktivasi asam empedu dengan

KoA. Jadi dari asam kolat terbentuk asam glikokolat dan asam taurokolat.3. Empedu hati yang disekresikan oleh hati, kemudian akan diperkental di dalam kandung empedu melalui penarikan air (getah empedu).4. Bakteri – bakteri usus di dalam kolon memproduksi enzim – enzim yang menyerang dan mengubah garam – garam empedu.5. Ikatan peptida garam empedu akan dipecah dan dari

asam empedu primer melalui dehidroksilasi pada atom C- 7 terbentuk asam empedu skunder.

6.Bagian terbesar asam empedu usus akan kembali diserap dan setelah ditranspor ke dalam hati, empedu akan kembali tersedia (peredaran enterohepatik). Karena itu dari 15 g hingga 30 g garam empedu yang setiap hari dikeluarkan bersama – sama dengan empedu, hanya dijumpai sekitar 0,5 g di dalam feses. Hal ini kurang lebih sesuai dengan sintesis baru kolesterol yang terjadi setiap hari.

Bila komposisi empedu kurang menguntungkan, tiap komponen dapat berkristalisasi. Dalam hal ini dapat terbentuk batu empedu yang kebanyakan mengandung kolesterol dan garam – garam kalsium dari garam empedu. Dalam keadaan yang lebih jarang, batu empedu juda mengandung zat warna empedu.

Biotransformasi dan Detoksifikasi dalam Hati

A.Biotransformasi dan Detoksifikasi

Tubuh kita menerima bahan – bahan asing baik bersama – sama dengan bahan makanan maupun juga dengan cara kontak dengan lingkungan melalui kulit dan paru – paru.Bahan – bahan asing tersebut dapat berupa bahan – bahan yang berasal dari alam (xenobiotika) atau dibuat oleh manusia secara sintetik, yang dapat menjadi racun dalam konsentrasi tinngi.Tubuh kita mempunyai mekanisme yang sangat efektif untuk menginaktivasi dan mengekskresikan bahan – bahan asing melalui biotransformasi.

Tempat Metabolisme Xenobiotik (MX):

Peranan hepar pada MX sebagai jaringan utama

sirkulasientero-capiler

absorpsiGIT, kulit,paru2

metabolismehepar

ekskresi (urine, getahempedu, feses, udarapernafasan)

retensi (oleh sel2 jar.)

mutasi DNAkeganasan

Mekanisme biotrasformasi serupa dengan serupa dengan mekanisme untuk menginaktivasi dan mengekskresikan substansi tubuh sendiri seperti zat warna empedu dan hormon steroid. Biotransformasi terjadi terutama di dalam hati.

Reaksi fase 1 (reaksi perubahan). Reaksi tipe 1 menambahkan gugus fungsional ke dalam molekul non-polar atau mengubah gugus fungsional yang ada pada bahan – bahan asing.Menurut aturannya, reaksi ini mengakibatkan suatu peningkatan polaritas dan penurunan aktivitas biologik atau sifat racun dari bahan – bahan asing.Akan tetapi dalam keadaan tertentu (beberapa obat, zat karsinogen), reaksi perubahan ini malahan menyebabkan bahan – bahan asing menjadi lebih aktif bagi tubuh.

Maka MX dapat dibagi atas 2 fase: 1. Fase I 2. Fase II

Fase I Fase IIX1 konjugasi X2 oksidasi X3 reduksi konjugasiX4 hidrolisis dll.

metabolitfase Idiekskresikan

konjugat diekskresikan

X terkonjugasi

Reaksi – reaksi fase I yang penting dalam biotransformasi adalah :- Reaksi oksidasi : hidroksilasi, pembentukan epoksida,

pembentukan sulfoksida, dealkilasi, desaminasi.- Reaksi reduksi : reduksi dari senyawa karbonil, azo atau

nitro, dehalogenisasi- Metilasi- Desulfurisasi.Hasil fase I zat X akan menjadi kurang toksik dan lebih mudah larut dalam air (disekresikan).Reaksi –reaksi berlangsung di dalamre tikulum endoplasma yang licin. Reaksi oksidasi dikatalisis oleh sistem sitokrom P-450.Secar umum, sistem enzim yang bersangkutan mempunyai suatu spesifitas yang luas, yaitu sebagian besar dapat menerima banyak substrat yang berlainan (kecuali dalam metabolisme steroid).Sistem enzim ini diinduksi oleh substranya.

B. Reaksi fase II (pembentukan konjugat)

Reaksi tipe II merangkaikan substrat (bilirubin, metabolit dari xenobiotika, obat – obatan dan hormon steroid) pada molekul yang sangat polar dan bermuatan negatif. Enzim yang terlibat adalah semua tranferase (tampa kecuali), dan produknya dinamai konjugat.

1. Perangkaian dengan glukuronat (Glc UA) sebagai o – atau N –glukuronida merupakan pembentukan

konjugat yang paling sering terjadi. Koenzimnya adalah uridindifosfat glukuronat, yangmerupakan glukuronat aktif.

2. Ikatan dengan glukuronat yang sangat polar membuat suatu molekul yang non polar (hidrofobik) menjadi

jauh lebih polar. Contoh dalam gambar (2) menunjukan suatu konjugat 2-naftol dengan glukuronat. 2-Naftol, yaitu

suatu bahan asing di dalam organisme hewan, melalui pembentukan konjugat menjadi cukup larut dalam air dan dengan demikian dapat diekskresikan.

3. Untuk pembentukan konjugat, berperan biosintesis ester sulfat dengan bantuan fosfoadenosin fosfosulfat (PAPS), yaitu suatu sulfat aktif . Selain itu, konjugat juga dapat terbentuk sebagai amid dari glisin atau glutamin.

Konjugat dieliminasi secara bilier oleh hati, artinya dengan empedu (bila berat molekul > 300 ), atau secara renal pada jalur melalui darah dan ginjal (bila berat molekul < 300).

Keterangan lebih lanjutDetoksifikasi logam – logam berat. Untuk pengikatan dan detoksifikasi logam – logam yang sebagian dibutuhkan oleh organisme sebagai unsur mikro, hati mempunyai metalotionin.Metalotionin ialah suatu protein yang kaya sistein dengan afinitas yang tinggi untuk ion – ion logam bervalensi dua seperti Cd2+ , Cu2+ , Hg2+ dan Zn2+.Ion – ion logam ini menginduksi juga pembentukan metalotionin.

Efek MX dalam tubuh:

sit P450 GSH transferasexenobiotik ------------->metabolik reaktif ---------> metab. non tox. hidrolase

berikatandgn makromolekul

kerusakan sel hapten

antigen-antibodi

mutasi

kanker

Referensi :1. J.Koolman, K.H. Roehm : Color Atlas of Biochemistry. Second edition. Thieme 2006

dan Edisi Indonesia 2. Eric D. Wills : Biochemical Basis of Medicine.

WRIGHT 1995

Ter

Terimakasih