Biogerontología

8/12/2019 Biogerontologa

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BIOGERONTOLOGA YMECANISMOS BIOLGICOS

DEL ENVEJECIMIENTO

SHADAY MICHN AGUIRRE


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Con el tiempo, la clula madre experimenta un deterioroprogresivo relacionado con la edad, acumula material txicocomo crculos extracromosmicos de ADN ribosomaly agregados de protenas daadas, hasta envejecer ynalmente perder su capacidad de gemacin. Existendos modelos para evaluar la esperanza de vida y elenvejecimiento en la levadura: el replicativo y el cronolgico

(Fig. 3). El nmero de gemaciones que experimentan cadauna de las clulas madre de un cultivo en divisin determinael envejecimiento replicativo. Por otra parte, el tiempo quelas levaduras logran sobrevivir en un estado de no divisinen un cultivo en crecimiento estacionario correspondeal envejecimiento cronolgico (Kaeberlein, Burtner yKennedy, 2007). Estos dos modelos permiten explorarlos mecanismos que subyacen al envejecimiento de lasclulas mitticas en divisin en comparacin con las nomitticas. Ambos mecanismos resultan de enorme inters,considerando que organismos ms complejos, como elhumano, estn constituidos por ambos tipos celulares, cadauno de los cuales parece estar gobernado por mecanismosmoleculares de envejecimiento diferentes. Los dos modelos de envejecimiento en levadura hancontribuido de manera importante al descubrimiento dediversos genes e intervenciones no genticas que alteran lalongevidad, as como de una variedad de vas de sealizacinque tambin participan en el envejecimiento de seres vivosms complejos (Guarente y Kenyon, 2000). Las levadurastambin han facilitado el estudio de varios procesos celularesrelacionados con el envejecimiento, por ejemplo, el estrsoxidativo, comn en los organismos y que especcamenteen el humano provoca un desequilibrio relacionado convarias enfermedades, como la arteriosclerosis, el Parkinsony el Alzheimer. La similitud de la biologa de la levadura conorganismos ms complejos ha permitido incluso introduciren ella genes de estos ltimos para estudiar sus funcionescelulares. Adems, aunque resulte sorprendente, unagran variedad de estudios han demostrado que desde laslevaduras hasta el humano, el envejecimiento comparte

vas moleculares similares (Parrella y Longo, 2010).

2. El gusano elegante y la mosca de la fruta: emodelos para el estudio del envejecimientoDrosophila melanogaster es un insecto de 3 mmlongitud, su ciclo de vida (de huevo a huevo) semanas y su esperanza de vida de 4 a 6 semalimenta y se reproduce en la fruta en descompor lo que comnmente se le conoce como mofruta (Fig. 2). Su uso en los laboratorios data dun siglo, a diferencia del gusanoCaenorhabditis elegans, ecual se empez a utilizar hace menos de 50 aos.sudafricano Sydney Brenner dio a conocer las cueste minsculo gusano para aplicaciones cient

descubrimientos sobre el desarrollo le valieronNobel de Fisiologa y Medicina de 2002.C. elegans eun nematodo de vida libre, hermafrodita, midelongitud, habita en la tierra y se alimenta de bac2). Est formado por menos de 1 000 clulas de tipos y posee un sistema nervioso completo ycompuesto por 302 neuronas. Su cuerpo tranfacilita su seguimiento y observacin al microciclo de vida es de tres das y su esperanza de vi3 semanas (Hertweck, Hoppe y Baumeister, 200

Los biomarcadores del envejecimiento son loscambios progresivos y degenerativos en los serese asocian con el paso de la edad. Por ejemplo, enC. eleganse maniestan como el incremento del tamao cdisminucin de la integridad tisular, el deteriorla disminucin de la deposicin de huevos, el alen los movimientos corporales y bombeo de laacumulacin de bacterias (el alimento de los gu

BIOGERONTOLOGA Y MECANISMOS BIOLGICOS DEL

Figura 2. Esquema de los modelos de envejecimientovo y cronolgico de la levadura. Tomado de Kaebery Kennedy, 2007.


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INSTITUTO DE GERIATRA

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la faringe e intestino, lo cual es acompaado de una altasusceptibilidad a las infecciones bacterianas, la disminucinde la respuesta y resistencia al estrs, el aumento de lafrecuencia de defecacin, la alteracin en la distribucinde la protena de la yema, la reduccin de nmero deespermatozoides y la acumulacin de pigmento intestinalautouorescentes del tipo lipofuscina como resultado de

la degradacin de componentes celulares. Curiosamente,varios de estos biomarcadores son un comn denominadoren el envejecimiento de otras especies ms complejas,incluyendo el ser humano.

Caenorhabditis elegans yDrosophila melanogaster son losdos organismos invertebrados utilizados principalmentepor los biogerontlogos como modelos para elucidar losmecanismos que regulan el envejecimiento; entre suscaractersticas destacan su tamao pequeo, ciclo de vidacorto, dietas simples, as como la facilidad para manipularlosy mantenerlos en el laboratorio (Guarente y Kenyon,2000). Adems, los genomas tanto del gusano comode la mosca, compuestos por 14 000 y 20 000 genesrespectivamente, estn completamente secuenciados yambos comparten genes homlogos funcionales con losseres humanos (Kennedy, 2008; Zahn y Kim, 2007). Enestos dos invertebrados se han generado diversos modelosque recapitulan muchas de las caractersticas de lasenfermedades humanas relacionadas con el envejecimiento,como la de Alzheimer, de Parkinson, la diabetes y lainamacin (Partridge, 2007). Esto se logra al insertar ungen humano o la versin mutante del mismo en el gusano ola mosca, o bien mutando el gen correspondiente en estosorganismos a la enfermedad en el humano. El uso de estosmodelos permite explicar los mecanismos moleculares quedeterminan al envejecimiento como un factor de riesgoen el desarrollo de diversas enfermedades. Otra cualidadde ambos invertebrados es que en ellos se puede aplicaruna gran variedad de metodologas de amplio espectro dedeteccin funcional, por ejemplo, los tamizados genticos yfarmacolgicos a gran escala para la identicacin de genes,

vas de sealizacin y frmacos que regulan la esperanza devida o las enfermedades relacionadas con el envejecimiento(Hertweck, Hoppe y Baumeister, 2003; Harrington, et al.,2010). Ellos tambin permiten poner a prueba diversashiptesis moleculares especcas, las cuales han aportadoimportantes descubrimientos a la biogerontologa.

3. El uso de ratones para los estudios biogerontolgLos roedores como las ratas y los ratones son lode uso ms frecuente en el laboratorio para el envejecimiento en mamferos (Figs. 2 y 4)roedores comparten con el ser humano una divefunciones biolgicas bsicas como el proceso deembrionario, la respuesta inmune, el funciondel sistema nervioso y la regulacin de la divisiNotablemente, la secuencia de los genes de raparticipan en dichas funciones tambin son asimilares a las del humano (85% de identidad) ysecuencias intergnicas comparten una similitud(Brown y Hancock, 2006).

Con el desarrollo de la gentica molecular han una serie de estrategias que permiten estudiar el la supresin o la sobreexpresin gnica en un dettiempo y en todo el ratn o en un tejido espec4). En la actualidad, existen varios modelos gequmicos de ratn que recapitulan enfermedades

o espontneas de humanos como patologas cancardiovasculares, neurodegenerativas, inmunrenales, hepticas, pancreticas, vasculares,musculares, reproductivas, visuales y auditivas. Ala esperanza de vida del ratn es de 3-4 aos, su ssiolgica con el humano y el creciente desatecnologas moleculares que facilitan la aplicdiferentes aproximaciones y perspectivas para ab

Figura 4. Mutaciones gneticas en ratn producen su emiento prematuro. Ambos animales son de la mismaembargo, el ratn de la derecha presenta envejecimienturo debido a una mutacin en un gen que participa ennimiento de la integridad del material gentico mitoccomparacin con el ratn silvestre de la izquierda, el tante tiene pelo grisceo, muestra prdida de ste y uncurvatura de la espina dorsal. Tomado de Kujoth, et al.


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gran variedad de preguntas sobre el envejecimiento, lohacen una herramienta altamente poderosa en el campo dela biogerontologa (Ladiges, et al., 2009).

INTERVENCIONES Y VAS MOLECULARES QUEREGULAN EL ENVEJECIMIENTO

Como se explic en la seccin anterior, la investigacincon organismos modelo ha permitido identicar diversasintervenciones o tratamientos que regulan el envejecimiento,incluyendo regmenes dietticos, alteraciones genticaso de las vas de sealizacin celular, y tratamientosfarmacolgicos como la restriccin calrica, las sirtuinas, elresveratrol, la rapamicina, TOR (siglas en ingls de Targetof Rapamicin, la protena diana de la rapamicina), la va desealizacin de insulina/IGF-1 (factor de crecimiento tipoinsulina) conocida como IIS, la hormona del crecimiento yla telomerasa. A continuacin se describen tres de ellos: 1)la restriccin calrica, 2) las sirtuinas y 3) el resveratrol.

1. La restriccin calrica: rgimen que retarda losprocesos del envejecimientoEn 1935, Clive M. McCay demostr por primera vez quela disminucin de la ingesta energtica con una dietabalanceada incrementaba 30% la esperanza de vida delas ratas blancas. Desde entonces, una gran variedadde experimentos aplicando diferentes mtodos handemostrado que la disminucin del consumo energtico de20-50% tiene un importante efecto en la longevidad delos seres vivos, desde protozoarios unicelulares, levaduras,crustceos, araas, insectos, gusanos, hasta vertebradoscomo peces y diversos tipos de roedores. Este rgimenconocido como restriccin calrica (CR) es el nicorgimen natural descrito a la fecha que extiende la vidasaludable en diversos organismos y disminuye la incidenciade patologas relacionadas con la edad en varios modelos decncer, enfermedades cardiovasculares, neurodegeneracin,deterioro cognitivo, diabetes y procesos inamatorios enratones (Weindruch, et al., 1986).

Los primeros experimentos de CR en primates muestranefectos positivos en varios biomarcadores de envejecimientocomo la disminucin en la presin sangunea y los niveles deglucosa e insulina en la sangre, as como el aumento en lasensibilidad a la insulina, adems de una mayor supervivenciay una disminucin en la incidencia de diabetes, cncer,problemas cardiovasculares y atroa cerebral (Weindruch,

1996; Colman, et al., 2009). Aunque datos provde varios organismos incluyendo los primates sula CR pudiera ser una alternativa teraputica pola actualidad no se conoce con certeza si esta intambin retrasa los procesos y enfermedades recon el envejecimiento en humanos. Adems, aunCR fuera una intervencin funcional para nes te

la adhesin a este tipo de rgimen resultacomplicada de lograr como una medida cotidianplazo. Debido a esto, en la actualidad varios laboinvestigacin se concentran en determinar los mmoleculares que subyacen a los efectos benrestriccin calrica, as como tambin a la bidenticacin de frmacos promovedores de unasiolgica parecida a la CR.

A la fecha se han descrito algunos genes y coreguladores del envejecimiento que parecen simular algunos de los efectos siolgicos de lTOR, la rapamicina, la via de sealizacin de inslas sirtuinas y el resveratrol (Koubova y GuarenEstas dos limas intervenciones sern discutidasdetalle en las siguientes secciones.

2. Las sirtuinasLas sirtuinas son una familia de genes coevolutivamente y que juegan un papel importaregulacin del envejecimiento. A nales del sigldescubri que la sobreexpresin de Sir2, la primdescrita, incrementaba la esperanza de vida repla levaduraS. cerevisiae. Este mismo efecto fue obsposteriormente en invertebrados tambin dotadocopia extra del gen ortlogo de Sir2, como la mfrutaD. melanogaster y el gusanoC. elegans. Los mamfeposeen siete sirtuinas (SIRT1-SIRT7) con dlocalizaciones subcelulares y dos actividades ede desacetilasa dependiente de NAD+ y/o de moribosil transferasa (Fig. 5). An se desconoce si ltambin regulan la esperanza de vida en los m

sin embargo, los avances en la investigacin diferentes funciones apunta a que estos genes deun papel importante en la regulacin de prenfermedades relacionadas con el envejecimienty Sinclair, 2007).



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Figura 5. Las siete sirtuinas en humanos tienen diferentes loca-lizaciones celulares y actividades enzimticas de desacetilasa de-pendiente de NAD+ (DAC) y/o de mono- ADP-ribosil transfe-rasa (ART) por medio de las cuales regulan una gran variedad deprocesos relacionados con el envejecimiento en diferentes tejidoscomo el cerebro, msculo-esqueltico, pncreas, hgado, corazny tejido graso. Adaptado de Michn y Sinclair, 2007.

SIRT1, la sirtuina en mamfero correspondiente a Sir2de levadura, es una protena nuclear con actividad dedesacetilasa dependiente de NAD+. Esta sirtuina es la msestudiada de las siete; se ha reportado que a travs de ladesacetilacin tanto de histonas como de diversas protenasno-histonas regula varios procesos en mamferos comola muerte celular, la autofagia, la reparacin de ADN, losritmos circadianos, el cncer, el metabolismo, los procesosinamatorios y la neurodegeneracin. SIRT2 se localiza enel citoplasma, regula el ciclo y la diferenciacin celular, ytambin se ha relacionado con diversos tipos de cncer y

funciones cerebrales (Michn y Sinclair, 2007).

SIRT3, SIRT4 y SIRT5 se encuentran en la mitocondria.SIRT3 desacetila protenas mitocondriales y se ha vinculadocon la longevidad humana. La falta de esta sirtuinaaumenta dramticamente el nivel global de las protenasmitocondriales acetiladas en el hgado del ratn, lo cualrepercute en varias funciones mitocondriales como elmetabolismo de cidos grasos y la traduccin de protenasmitocondriales, este ltimo evento desempea un papelimportante en la longevidad de organismos modelo.SIRT3 tambin acta como un supresor tumoral y comoun regulador de la hipertroa cardiaca. A su vez, SIRT4regula la secrecin de insulina y el metabolismo de glucosay aminocidos, mientras que SIRT5 participa en el ciclo dela urea (Huang, et al., 2010).

Los ratones mutantes que carecen de SIRT6, de localizacinnuclear, presentan problemas severos en el desarrollo,

hipoglucemia y sntomas de envejecimiento prEsta sirtuina juega un papel importante en la rde la respuesta inmune y en la homeostasis de glupoco que se sabe de SIRT7 es que se localiza en edonde regula la expresin de genes ribosomalesmutante deciente de SIRT7 presenta una dismen la esperanza de vida y desarrolla hipertroa d

debido a un aumento en la apoptosis de los cardiy a una disminucin en la resistencia al estrs oxigenotxico (Finkel, Deng y Mostoslavsky, 2009)

SIRT1 y SIRT3 se inducen en varios tejidos por calrica; adems, ratones o clulas decientes sirtuinas disminuyen o pierden su capacidad de rela restriccin calrica, por lo cual se les considerade los posibles mecanismos mediadores de los eeste rgimen (Canto y Auwerx, 2009).

3. El resveratrolEl resveratrol es una pequea molcula del tipoque se encuentra en la naturaleza en la cscara delos arndanos, los cacahuates y diversas plantasJang y colaboradores demostraron en 1997 las proanticancergenas de este polifeno en ratn. Sdespus, el grupo de David A. Sinclair de la EMedicina de Harvard realiz un anlisis de unade ms de 500 compuestos naturales para ideactivadores de SIRT1 e identic al resveratrolinductor ms potente de los 18 compuestos selec(Howitz, et al., 2003). A partir de entonces se ema estudiar en detalle las propiedades biogeronde este compuesto en diferentes especies. Los descubrimientos demostraron que ste simula lode la restriccin calrica y aumenta la longeorganismos modelo como levaduras, gusanos,y peces. Experimentos con ratones demostraroresveratrol incrementa la supervivencia y el esalud de animales alimentados con una dieta alta(60%), revirtiendo su siologa a los patrones o

con una dieta normal. Este polifenol tambin inla sensibilidad a la insulina, redjo los niveles(factor de crecimiento tipo insulina), aument elde mitocondrias, increment la actividad de SIRTreguladores maestros del metabolismo energtiAMPK y PGC-1, as como tambin mejor la actmotora de los ratones en una dieta alta en grasa (Let al., 2006; Baur, et al., 2006). Aun cuando el re


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no extendi la esperanza de vida de los ratones sometidosa una dieta normal, s promovi cambios en la expresingnica en mltiples tejidos similares a los observados conla restriccin calrica y retras los sntomas de deteriororelacionado con la edad como la reduccin de inamaciny apoptosis del endotelio vascular, albuminuria y formacinde cataratas, as como el incremento en la elasticidad de

la aorta, la coordinacin motora y la conservacin de ladensidad mineral (Pearson, et al., 2008).

Figura 6. El resveratrol es una molcula formada por dos anillosfenlicos que se encuentra en la naturaleza en diversas frutasy plantas. Organismos modelo tratados con este compuestomuestran una condicin siolgica similar a la restriccin calricay un incremento en su longevidad.

Diversos estudios en mltiples modelos han reportadolos efectos del resveratrol en diferentes patologas yprocesos relacionados con el envejecimiento. Tambin se

han descrito varias vas moleculares y enzimas reguladaspor este compuesto en adicin a las sirtuinas, como lacascada de sealizacin del metabolismo energticomediada por AMPK, la S6 cinasa, la ciclo-oxigenasa, laornitina decarboxilasa, el citocromo P450s (CYP), lasavinas mono-oxigenasas y las molculas reguladoras dela respuesta inmune como NF- e interleucinas- (Baury Sinclair, 2006).

Debido al potencial teraputico del resveratrol y a que anno existen datos clnicos conclusivos, se requiere mayorinvestigacin en este campo con el objeto de explorar endetalle los mecanismos moleculares que regulan los efectosde esta molcula en la salud y la longevidad. Actualmentese estn realizando diferentes estudios clnicos en fase I paraevaluar la farmacocintica y seguridad del resveratrol enhumanos, as como tambin sus efectos en el tratamientode distintas enfermedades en las que el envejecimientoes un factor de riesgo como las de Alzheimer, Parkinson,


Huntington y diferentes tipos de cncer (vase inadicional).

REFLEXIONES FINALES Y PERSPECTIVAS DE LABIOGERONTOLOGA EN MXICO

La biogerontologa es un campo de investigac

emergi hace pocas dcadas y con los avances teha alcanzado un rpido desarrollo. En la actugran diversidad de metodologas se pueden apexplorar en detalle y conocer con minuciosidad lmoleculares que subyacen al envejecimiento. Siexisten an muchas preguntas y nuevas aproxpor explorar en esta rea como:

1) los mecanismos que regulan la prolongestado saludable durante el envejecimiento,

2) las diferencias entre el envejecimiento de mitticas en comparacin con las no mittic

3) el impacto de las respuesta celular al esrespuesta inmunolgica en el envejecimient

4) el estudio de las clulas troncales y sus npotenciales teraputicos para patologas relcon envejecimiento, as como para la conserestablecimiento del tejido envejecido,

5) el desarrollo de modelos biolgicos simfragilidad humana o a enfermedades relacioel envejecimiento,

6) el descubrimiento de nuevas intervereguladoras del envejecimiento con poaplicaciones teraputicas,

7) el estudio de polimorsmos humanos asuna longevidad saludable, 8) la investigaclos distintos niveles de regulacin de los longevidad, incluyendo la epigentica, transpostranscripcional, traduccional y la amplia modicaciones postraduccionales que han recientemente como reguladores potencialprocesos de envejecimiento (Sierra, 2009).

En Mxico existen universidades, institutos y investigacin equipados con laboratorios dondeinvestigaciones cientcas tanto bsica como abien en ellos se llevan a cabo estudios biolgdiferentes perspectivas como la bioqumica, gentica molecular, inmunologa y neurobiologmuy pocos los laboratorios que desarrollan pro


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un enfoque biogerontolgico. Debido a esto, la contribucinde nuestro pas a este campo resulta prcticamenteincontable (vase captulo de Layla y Shaday Michn, Elenvejecimiento desde un enfoque molecular).

El desarrollo de la biogerontologa en nuestro pas puedeser promovido con el entrenamiento e impulso de nuevas

generaciones de jvenes investigadores en esta rea pormedio de congresos, talleres, seminarios, cursos, tesis yproyectos. La capacidad de abordar, resolver y proyectara nivel nacional e internacional diversos problemasbiogerontologicos se ve magnicada con la cooperacinentre grupos de investigacin. Para lograr esto de maneraexitosa resulta indispensable fomentar la interaccin yla colaboracin en la prctica cientca promoviendo lacomunicacin entre las diferentes instituciones de todo elpas y con el extranjero. La implementacin de recursoscibernticos como grupos y foros virtuales de discusin,blogs, twitters, pueden promover una mayor comunicacin,as como el intercambio de informacin actualizada,artculos, reactivos, protocolos, tcnicas, material delaboratorio, tejidos, clulas y hasta animales, entre losdiversos laboratorios de las universidades y centros deinvestigacin localizados en los diferentes estados, ascomo con otros pases donde la biogerontologa ha tenidoun mayor desarrollo.

Contar con el equipo y las tecnologas de vanguardia esprioritario para el desarrollo ilimitado de la investigacin.Si bien el uso de algunos organismos no requiere de unainfraestructura mayor, los experimentos con modelosmamferos como los roedores los cuales resultan altamenteinformativos e instrumentales en la biogerontologa sdependen de la disponibilidad de espacio en bioteriosfuncionales con barreras libres de patgenos. En el pasmuchas instituciones de investigacin carecen de estosespacios, lo cual limita el potencial de los proyectos deinvestigacin a realizar. La creacin y mantenimiento decolonias de ratones jvenes y envejecidos de diferentes

edades, de bancos de tejidos y rganos de animalesrecolectados a diferentes edades y expuestos a distintasintervenciones pueden signicar un importante soportepara las investigaciones biogerontolgicas en Mxico.

Un factor que ayudara notablemente a la investigacinbiolgica en el pas y, por lo tanto, al desarrollo de labiogerontologa, es el mejoramiento de las estrategias

aduanales para la importacin de material de inveAgilizar la obtencin de recursos biolgicos prdel extranjero y el intercambio de stos con otrpermitira adquirir de una manera eciente udiversidad de material como muestras para anlistejidos, rganos y hasta mltiples modelos experde animales sujetos a diferentes tratamientos o e

a diversas intervenciones reguladoras del envejeEstas medidas en su conjunto promoveran unincremento en la productividad, en el nmcolaboraciones internacionales y en la proyeccinvestigacin biogerontolgica de nuestro pas.

Sin lugar a dudas, la biogerontologa es una de laspromete contribuir de manera importante a las dimpuestas por el progresivo incremento de la padulta mayor mundial y local.

INFORMACIN ADICIONAL

Enlaces a pginas electrnicas sobre ensayos clresveratrol:

Estudios clnicos de la enfermedad de Alzheimer Departamento de Asuntos de Veteranos de EstadoAsociacin de Alzheimer y Escuela de MediciSinai (Estados Unidos)http://clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00678431

Asociacin de Alzheimer, Escuela de Medicina MCentro Hospitalario Elmhurst y Phelps (Estados Uhttp://www.delay-ad.org/trials/resveratrol

Estudio clnico de seguridad de uso y cintica farmacolgicaInstituto Nacional de Cncer, Instituto Nacional(Estados Unidos)http://www.cancer.gov/clinicaltrials/CCUM-2004

Estudio clnico de cncer de colon

Universidad de California, Irvine (Estados Unidohttp://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00256

AGRADECIMIENTOS

La autora agradece a Judith Aguirre y Layla Micrevisin y crticas a este manuscrito.


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