day seminar on “Particle Size Measurement and Basics IVIVC‟‟.
BIOFARMACJA -...
Transcript of BIOFARMACJA -...
BIOFARMACJA
GŁÓWNYM FILAREM TECHNOLOGII
FARMACEUTYCZNYCH
M. Sznitowska
Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej
Gdański Uniwersytet Medyczny
tabletka C
1 2 10 5 godz.
stę
że
nie
we
krw
i
1 2 10 5
tabletka A tabletka C
BIOFARMACJA nauka o czynnikach wpływających na dostępność biologiczną oraz
wykorzystywaniu tej wiedzy dla optymalizacji terapii
POSTAĆ LEKU I DROGA (SPOSÓB) PODANIA
TABLETKI I KAPSUŁKI O
MODYFIKOWANYM UWALNIANIU MODYFIKACJA UWALNIANIA
o przedłużonym
uwalnianiu
dojelitowe
o szybkim i
przedłużonym
uwalnianiu
dojelitowe o
przedłużonym
uwalnianiu
o kontrolowanym
uwalnianiu bardzo
szybko
uwalniające
inne: np. uwalniające
w okrężnicy lub
uwalniające w sposób
przedłużony w
żołądku
TABLETKI I KAPSUŁKI
„o opóźnionym
uwalnianiu”
„o zmodyfikowanym
uwalnianiu”
1. Uwalnianie i wchłanianie z przewodu pokarmowego
2. Klasyfikacja biofarmaceutyczna
3. Biorównoważność tabletek/kapsułek
4. Badania uwalniania in vitro
5. Symulacja in vitro warunków w GI
6. Warunki w przewodzie pokarmowym in vivo
7. Postacie leku o szybkim uwalnianiu
8. Wnioski
L
A
D M E
UWALNIANIE
WCHŁANIANIE
DYSTRYBUCJA
METABOLIZM ELIMINACJA
Leki doustne
84 %
Inne drogi
podania tabletki
kapsułki
syropy
krople
1. Uwalnianie i wchłanianie z GI 2. 3. 6. 5. 4. 7. 8.
tabletka
SOLUTION
uwalnianie
częściowe wchłanianie
wchłanianie KREW
dwunastnica
jelito
cienkie
żołądek
ponad 50%
substancji
leczniczych – słabo
rozpuszczalne
cząstki
1. Uwalnianie i wchłanianie z GI 2. 3. 6. 5. 4. 7. 8.
nabłonek
cząsteczki,
jony
cząstki
krew
Szybkość rozpuszczania szybkość przenikania <<
warunkuje przenikanie
jeżeli …
1. Uwalnianie i wchłanianie z GI 2. 3. 6. 5. 4. 7. 8.
KLASYFIKACJA SUBSTANCJI LECZNICZYCH
KLASA I KLASA II
KLASA III KLASA IV
Dobra rozpuszczalność
Dobre przenikanie
Mała rozpuszczalność
Dobre przenikanie
Dobra rozpuszczalność
Słabe przenikanie
Mała rozpuszczalność
Słabe przenikanie
BCS – Biopharmaceutics Classification System
1. 2. Klasyfikacja biofarmaceutyczna 3. 6. 5. 4. 7. 8.
UWALNIANIE
WCHŁANIANIE
rozpuszczalność
przenikanie
lipofilność
masa cząsteczkowa
stabilność
pH
motoryka
enzymy
żółć
żywność
• postać leku (roztwór, kapsułka, tabletka, tabletka
matrycowa, itp..)
• skład substancji pomocniczych
• jakość substancji pomocniczych
• forma substancji leczniczej (sale, krystaliczność,
wielkość cząstek)
• metoda wytwarzania (np. siła kompresji)
Substancja lecznicza: Fizjologia GI:
Technologia:
1. 2. 3. Biorównoważność tabletek/kapsułek 6. 5. 4. 7. 8.
płyn akceptorowy
500-900 ml
Farmakopealne testy in vitro
UWALNIANIE
RELEASE - DISSOLUTION
Aparat łopatkowy 37oC
50-100 rpm
tabletka
15 30 min
% dawki
80
100
1. 2. 3. 6. 5. 4. Badania uwalniania in vitro 7. 8.
0
20
40
60
80
100
120
0 3 6 9 12[h]
uw
aln
ian
ie [%
]
A
B
C
0
20
40
60
80
100
120
140
0 5 10 15 20 25[h]
stę
że
nie
we
krw
i
A
B
C
Korelacja IVIV
In vitro In vivo
R2 = 0,9883
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60 80 100
Dawka uwolniona in vitro [%]
Daw
ka w
ch
łon
ięta
in
viv
o [
%]IVIVC
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12[h]
wch
łan
ian
ie i
n v
ivo
[%
]
A
B
C
Prosty test in vitro nie odzwierciedla warunków in vivo
w przewodzie pokarmowym:
Płyny :
• mała objętość
• wahania pH
• wpływ pokarmu
• enzymy i surfaktanty
Motoryka :
• siły mechaniczne
• czas pasażu/”zalegania”
• opróżnianie żołądka
Yamaguchi, 2006
1. 2. 3. 6. 5. 4. Badania uwalniania in vitro 7. 8.
Valenzuela et al. 2011
SILDENAFIL I klasa BCS
(dobra rozpuszczalność,
dobre przenikanie)
z wodą
BCS – klasa III
(dobra rozpuszczalność,
słabe przenikanie)
Aptalis
CETYRYZYNY HCL
1. 2. 3. 6. 5. Symulacja in vitro warunków w GI 4. 7. 8.
PŁYNY „FIZJOLOGICZNE”
Gastric fluid simulated (USP):
NaCl 2.0
pepsin 3.2
HCl 7.0 ml
water to 1000 ml
pH 1.2
Intestinal fluid simulated (USP):
pancreatine 10.0
KH2PO4 6.8
0.2 mol/l NaOH 190 ml
water to 1000 ml
pH 7.5
FaSSGF – Fasted State Simulated
Gastric Fluid
HCl 3.0
NaCl 2.0
Lauryl sulphate Na 2.5
or Triton X 100 1.0
water to 1000 ml
FaSSIF – Fasted State Simulated
Intestinal Fluid
1. 2. 3. 6. 5. Symulacja in vitro warunków w GI 4. 7. 8.
Danazol kapsułki
Charman et al., 1993
Galia et al. 1998, Klein 2010
Korelacja in vitro – in vivo
przed posiłkiem
„na czczo” po posiłku
„po posiłku”
wg farmakopei
1. 2. 3. 6. 5. Symulacja in vitro warunków w GI 4. 7. 8.
Garbacz, 2010
1. 2. 3. 6. 5. Symulacja in vitro warunków w GI 4. 7. 8.
Endoskopia
Kamera w kapsułce
1. 2. 3. 6. Warunki w GI in vivo 5. 4. 7. 8.
MIG tabl. powlekane, (Berlin-Chemie)
Ibum Forte, kaps. miękkie
1. 2. 3. 6. 5. 4. 7. Postacie leku o szybkim uwalnianiu 8.
Ibuoprofen dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Ibuprofen w
znacznym stopniu wiąże z białkami osocza.
IBALGIN RAPID zawiera ibuprofen, rozpuszczony w hydrofilowym
rozpuszczalniku znajdującym się wewnątrz żelatynowej kapsułki. Po
połknięciu, żelatynowa kapsułka rozpada się w soku żołądkowym, uwalniając
rozpuszczony ibuprofen, który od razu może się wchłonąć. Średnie
maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się w ciągu około 30 minut po
podaniu na czczo. Medianę maksymalnego stężenia w osoczu dla tabletek
ibuprofenu jest osiągana po około 1-2 godzinach po podaniu.
Bezpośrednie porównanie ibuprofenu w postaci płynnej kapsułki z ibuprofenem
w postaci tabletki pokazuje, że medianę maksymalnego stężenia w osoczu we
krwi uzyskano ponad dwa razy szybciej dla płynnej kapsułki (32,5 minuty) w
porównaniu z tabletkami (90 minut). W przypadku przyjmowania z posiłkiem,
poziomy maksymalnych stężeń w osoczu mogą być opóźnione.
IBALGIN RAPID kapsułki miękkie
1. 2. 3. 6. 5. 4. 7. Postacie leku o szybkim uwalnianiu 8.
Nadal niewystarczająca jest wiedza o losach postaci
leku w przewodzie pokarmowym
Proste farmakopealne badania uwalniania in vitro służą
kontroli serii produkcyjnych, lecz w badaniach
rozwojowych wskazane jest stosowanie metod bardziej
złożonych
Więcej danych na temat korelacji in vitro-in vivo to
warunek szybszego rozwoju postaci leku o pożądanych
właściwościach biofarmaceutycznych
1. 2. 3. 6. 5. 4. 7. 8. Wnioski