BIOFARMACEUTIK Á

23
BIOFARMACEUTIKÁ Od objavu po schválenie – Racionálny dizajn liečiva, Ochrana duševného vlastníctva Schvaľovací a výrobný proces

description

BIOFARMACEUTIK Á. Od objavu po sc hválenie – Racionálny dizajn liečiva, Ochrana duševného vlastníctva Schvaľovací a výrobný proces. Liečivá biologického pôvodu. Biofarmaceutiká. Sú produkované s využitím rDNA a GMO Hemokoagulačné a antikoagulačné faktory Interferóny a interleukíny - PowerPoint PPT Presentation

Transcript of BIOFARMACEUTIK Á

Page 1: BIOFARMACEUTIK Á

BIOFARMACEUTIKÁ

Od objavu po schválenie –

Racionálny dizajn liečiva,Ochrana duševného vlastníctvaSchvaľovací a výrobný proces

Page 2: BIOFARMACEUTIK Á

Liečivá biologického pôvodu

Krvné produkty Hematológia

Vakcíny Prevencia inf. chorôb

Protilátky Prevencia a diagnostika

Inzulín Diabetes melitus

Enzýmy a hormóny Široké spektrum využitia

Trombolytiká Liečba infarktov

Antibiotiká Liečba inf. chorôb

Rastlinné alkaloidy CNS, zníženie bolesti

Page 3: BIOFARMACEUTIK Á

Biofarmaceutiká Sú produkované s využitím rDNA a GMO

Hemokoagulačné a antikoagulačné faktory Interferóny a interleukíny Rastové faktory Enzýmy a hormóny Vakcíny a monoklonálne protilátky http://www.accessexcellence.org/AB/BA/

The_Biopharmaceuticals.html www.biopharma.com aj www.bio.org

Expresné systémy: prokaryotické aj eukaryotické GMM, TK, GMR a GMZ

Page 4: BIOFARMACEUTIK Á

Z HISTÓRIE 1953 objav štruktúry DNA 1966 rozlúštenie genetického kódu 1971 prvý syntetický gén – tRNA 1973 patent na techniky rDNA 1977 rh-Inzulín 1979 rh-Somatotropín 1982 patent a schválený FDA HUMULIN+ viac ako 300 nových preparátov na viac

ako 400 diagnóz

Page 5: BIOFARMACEUTIK Á

OD OBJAVU PO SCHVÁLENIE Objav – racionálny dizajn liečiva Počiatočná charakteristika P1 Predklinické skúšky – uspeje len 10% Regulačné schválenie pre KS KS = Klinické slúšky I., II a III stupňa „Drug Master File” P2 Schválenie a povolenie výroby Schválenie a povolenie predaja Postmarketingové štúdie a ZISK

Page 6: BIOFARMACEUTIK Á

HODNOTA BIOFARMACEUTÍK

Inzulín D. melitus 1982 1000milUSD

R. hormón Deficit rastu 1985 660

Alfa-IFN Anti-virus 1986 1000

tPA Infarkty 1987 1000

Erytropoietin Anemia 1989 1800

Gama-IFN Chr. zapal 1990 45

GCSF neutropenia 1991 870

Interleukin2 Rakovina 1992 50

Faktor VIII hemofília 1993 445

Údaje sú z roku 2000

Page 7: BIOFARMACEUTIK Á

OBJAV LIEČIVA

Príčiny ochorenia Fyziologická odpoveď organizmu Biologická aktivita molekúl

Je logickou aplikáciou, ktorá je založená na využití teoretických poznatkov biochémie, fyziológie a mnohých ďalších biologických disciplín

Page 8: BIOFARMACEUTIK Á

RACIONÁLNY DIZAJN LIEČIVA

Genomika a funkčná proteomika 3Dmodelovanie, NMR, rtg-kryštal. ai.

Dizajn PNP inhibítora – zvyšuje účinnosť liečby ddINOZÍNOM

Page 9: BIOFARMACEUTIK Á

ZÁKLADNÁ CHARAKTERISTIKA Fyzikálno-chemické vlastnosti Biologické účinky – predpoklad Metabolizmus a degradácia Predpokladané vedľajšie účinky Výrobný proces vrátane purifikácie Dávkovanie a indikácia

Patent 1

Page 10: BIOFARMACEUTIK Á

PATENTOVÉ KONANIE

Monopol garantovaný patentovým úradom pre objaviteľa na komerčné využitie objavu najviac na 20 rokov,

Okrem tzv. „orphan drugs” Patentuje sa aj výrobný proces P2 a využitie – indikácia liečiva P3-n Podmienkou patentovateľnosti je tzv. „ľudský faktor”

Page 11: BIOFARMACEUTIK Á

PREDKLINICKÉ SKÚŠKY Farmakokinetika Farmakodynamika Štúdium toxicity –krátkodobej,

dlhodobej, reproduktívnej a LD50 Mutagenicita Karcinogenicita Alergenicita Imunogenicita DMF

Page 12: BIOFARMACEUTIK Á

KLINICKÉ SKÚŠKY Prvý stupeň – vylúči riziko, optimalizuje

preskripciu (spôsob aj frekvenciu)

1 rok na 10-100 zdravých d. Druhý stupeň – dokáže bezpečnosť,

naznačí efektívnosť 1-2 roky na 200-300 pacientoch Tretí stupeň – potvrdí bezpečnosť a

efektívnosť končí, keď potvrdí hore uvedené *

Page 13: BIOFARMACEUTIK Á

DIZAJN KS a PRODUKCIA

Kontrola – náhodná, nenáhodná - skrížená kontrola - slepá vzorka Výber – odstráni subjektívny faktor

Charakteristika

A predklinika - mg

KS I, II a II

Poloprevádzka - g

PRODUKCIA komerčného preparátu – výroba 10-100 kg

Page 14: BIOFARMACEUTIK Á

VÝROBNÝ PROCES I

Up-stream procesy Zbierka kmeňov Laboratórne merítko Malý bioreaktor

Down-stream procesy Purifikácia produktu Analýza produktu Lieková formulácia produktu, balenie

Page 15: BIOFARMACEUTIK Á

EKOKINÁZA – racionálny dizajn tPA

Gén skrátený na 355 AK, nevyžaduje GLY Obsahuje fibrín selektívnu doménu Má zachovanú proteázovú aktivitu

E. coli

fermentácia sedimentácia Disrupcia

Afin. Chrom.* Sedimentácia ITrenaturácia

diafiltráciaionomenič ultrafiltrácia

lyofilizácia formuláciaultrafiltácia

EKOKINÁZA

Na trhu EÚ od r. 1996 v USA nie! Majú CathFlo Activase

Page 16: BIOFARMACEUTIK Á

VÝROBNÝ PROCES II

Zásady GGMP – kvalita riadenia- kvalita personálu- stroje a zariadenia- dokumentácia- analýza a kontrola

Stroje a zariadenia – musia maximálne efektívne zabrániť kontaminácii produktu

Page 17: BIOFARMACEUTIK Á

„ČISTÉ PRIESTORY” Dezinfikovateľné povrchy Filtrovaný vzduch –HEPA filtre

Page 18: BIOFARMACEUTIK Á

Air-lock Vstupy a výstupy a čistej komory

Page 19: BIOFARMACEUTIK Á

EU normy pre čisté komory Maximum povolených častíc na m3

Trieda v čase kľudu v čase prevádzky

> o,5um > 5um > 0,5um > 5um

A 3 500 0 3 500 0

B 3 500 0 350 000 2 000

C 350 000 2 000 3500000 20 000

D 3500000 20 000 nd nd

USA A+B = Class 100M3.5 C= Class 10000M5.5 D= Class 100000M6.5

Page 20: BIOFARMACEUTIK Á

„ČISTÁ VODA”

Najvyšší štandard kvality- API (WFI) Musí byť „apyrogénna” – má vlastný

okruhČistenie pitnej vody:

filtrácia organická pasca aktívne uhlie ANEX

WFIreverzná osmóza /destilácia mikrofilter KATEX

Na 1 kg biofarmaceutika fermentáciou potrebujete 30 000 l WFI!!!

Page 21: BIOFARMACEUTIK Á

FINÁLNY PRODUKT Liekopis „Martindale” viac ako 5000 l. Lieková formula – obsahuje všetky

prídavné látky, ktoré sa nachádzajú v konečnom produkte okrem látky účinnej

Analýza produktu:ELFO - denaturačná, nedenaturačná, - kapilárna, 2D, izoelektrofokusácia, - HPLC, MS, AA, imunoassay ap.

Page 22: BIOFARMACEUTIK Á

SCHVAĽOVACIE KONANIE USA FDA – je súčasťou D. Health &Humanity

Services CDER – posudzuje predkliniku, - dohliada na výrobu

- chráni práva pacientov NDA- 300kapitol 120 000 strán, 20-30 mesiacov do skončenia KS PLA spis má 15 častíviac ako 400 strán „clock-stop“ najviac 30 dní

NDA = New Drug Application, PLA = Product Licence Application

Page 23: BIOFARMACEUTIK Á

SCHVAĽOVACÍ PROCES EÚ EMEA – závisí od národných autorít „clock-stop“ sa predĺži na 100-200 dní

Ciele – zjednodušiť a harmonizovať schvaľovací proces – jednotný trh

Prekážka: jazyková bariéra(návody)

MAKRETING 33% EU,31%USA,21%J 15% 371mil 249mil 124mil ZS.


K A N P U R - Indraprastha GasÁ! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á!Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á!

K A N P U R - Indraprastha GasÁ! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á!Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á! Á!

Sinta ¯ º Ä Å ¿ Á ¿ ¼ ¿ » ¿ ³ ¯ É ½ µ É Æ ¿ Á µ ¯ É ½ ... · Kappari µ Á ¿ ´ Á Ì ¼ ¹ ¿ Airport Deryneia ´ ¿ Æ Á ± ³ ¼ ± £ Ä Á ¿ ² ¹

Sinta ¯ º Ä Å ¿ Á ¿ ¼ ¿ » ¿ ³ ¯ É ½ µ É Æ ¿ Á µ ¯ É ½ ... · Kappari µ Á ¿ ´ Á Ì ¼ ¹ ¿ Airport Deryneia ´ ¿ Æ Á ± ³ ¼ ± £ Ä Á ¿ ² ¹

Á , Á Á Á · 2020. 1. 3. · C/ROGER DE FLOR 222,BIS, LOCAL 08013-BARCELONA TF. 932070481 info@aspasiatravel.es N A, 12 11 S Á , Á Á Á 12 Á / 11 2020 En el corazón de Oriente

Á , Á Á Á · 2020. 1. 3. · C/ROGER DE FLOR 222,BIS, LOCAL 08013-BARCELONA TF. 932070481 [email protected] N A, 12 11 S Á , Á Á Á 12 Á / 11 2020 En el corazón de Oriente

Á Á Á X } ] } v ( u v X } uð } ~

Á Á Á X } ] } v ( u v X } uð } ~

û y B ہارِchashmamedia.org/static/sultan.ur.pdf · 0 Á Å Ç y Á É Á ¢ Ù â Á 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . Ó Á ¶ Á شرا £ِ Á ö 5 . . . . . . . . . . .

û y B ہارِchashmamedia.org/static/sultan.ur.pdf · 0 Á Å Ç y Á É Á ¢ Ù â Á 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . Ó Á ¶ Á شرا £ِ Á ö 5 . . . . . . . . . . .

H á á á - Home Affairs Department

H á á á - Home Affairs Department

tel. 041.400054 – s.martino2007@liero.it https:// Á Á Á ...

tel. 041.400054 – [email protected] https:// Á Á Á ...

1848 - uw.huuradalomtortenet.uw.hu/kiadvanyok/2018_programfuzet.pdf · 1848 És az uradalmak 10. orszÁgos uradalomtÖrtÉneti konferencia ( Á ÁÁ Á )helyszÍn: Á Á Á Á Á

1848 - uw.huuradalomtortenet.uw.hu/kiadvanyok/2018_programfuzet.pdf · 1848 És az uradalmak 10. orszÁgos uradalomtÖrtÉneti konferencia ( Á ÁÁ Á )helyszÍn: Á Á Á Á Á

ä r s á t r s { ¡ æ t ã á - swp-berlin.org · á ã á t r s z á t w u á ä x ä x ± á 9 æ 9 á á ± æ

ä r s á t r s { ¡ æ t ã á - swp-berlin.org · á ã á t r s z á t w u á ä x ä x ± á 9 æ 9 á á ± æ

Montag bis Freitag - Ringzugso.3… · 742 Bräunlingen – Donaueschingen – Villingen – Trossingen – Rottweil gültig ab 11.12.2016 Á Á ÁÏ ÁÁ ÁÏ Á Á ÁÁ Á Á Á

Montag bis Freitag - Ringzugso.3… · 742 Bräunlingen – Donaueschingen – Villingen – Trossingen – Rottweil gültig ab 11.12.2016 Á Á ÁÏ ÁÁ ÁÏ Á Á ÁÁ Á Á Á

Inset B LEGEND á á áá á á - Police · á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á

Inset B LEGEND á á áá á á - Police · á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á á

¬ 1 - Manara Brasserie Constantaá á á á á

¬ 1 - Manara Brasserie Constantaá á á á á

Ká á O á – Rá N á: A á á á á á á á á á á á á á á báeffect.tka.hu/documents/HU_pilot/zarojelentes_EFFeCT.pdf · Az értékelés folyamata és a használt értékelési

Ká á O á – Rá N á: A á á á á á á á á á á á á á á báeffect.tka.hu/documents/HU_pilot/zarojelentes_EFFeCT.pdf · Az értékelés folyamata és a használt értékelési

凡例 - Toyonaka...Á Á Á Á Á Á Á Á Á Á Á Á Á Á Á Á 蛍池西町2丁目 蛍池西町3丁目 箕輪3丁目 走井3丁目 走井1丁目 南空港町 走井2丁目 勝部3

凡例 - Toyonaka...Á Á Á Á Á Á Á Á Á Á Á Á Á Á Á Á 蛍池西町2丁目 蛍池西町3丁目 箕輪3丁目 走井3丁目 走井1丁目 南空港町 走井2丁目 勝部3

 · Sabato 12 marzo Auditorium Pollini ore 18.00 á á á á á Ú á

 · Sabato 12 marzo Auditorium Pollini ore 18.00 á á á á á Ú á

ဘာလဲဟဲ့လူ႔ငရဲ - á

ဘာလဲဟဲ့လူ႔ငရဲ - á

Ê°Ìf¿ ÉZźf Ë Â´·Y Âe{ ³Ã Á{Ã|À Á §Ä·Z » ¶uce.sharif.ir/~abin/files/bscthesis.pdf · ZÅ ¶° d Ƨ µÁY¶ § É YÄf Á{ DNA Á¹Á »Á ¯Á ¾ ÌeZ»Á

Ê°Ìf¿ ÉZźf Ë Â´·Y Âe{ ³Ã Á{Ã|À Á §Ä·Z » ¶uce.sharif.ir/~abin/files/bscthesis.pdf · ZÅ ¶° d Ƨ µÁY¶ § É YÄf Á{ DNA Á¹Á »Á ¯Á ¾ ÌeZ»Á

' Q} Ö² ' j|,U­ !Ö ,S $ $Q h !Ö - jsme.or.jp · PDF file¸·Á·· ¸·Á·· ¸¸Á·· ¸¸Á·· ¸¹Á·· ¸¹Á·· ¸ºÁ·· ¸ºÁ·· ¸»Á·· ¸»Á

' Q} Ö² ' j|,U­ !Ö ,S $ $Q h !Ö - jsme.or.jp · PDF file¸·Á·· ¸·Á·· ¸¸Á·· ¸¸Á·· ¸¹Á·· ¸¹Á·· ¸ºÁ·· ¸ºÁ·· ¸»Á·· ¸»Á

Á Á Á.proma Æ

Á Á Á.proma Æ

medadmgujarat.ncode.inmedadmgujarat.ncode.in/WEB/NUR2019/R2/2nd_Round_Instructions.pdf · t ã á ä ä á á á á á á Zj $ ^h; P Y ' DkaRj STh e° £X dp

medadmgujarat.ncode.inmedadmgujarat.ncode.in/WEB/NUR2019/R2/2nd_Round_Instructions.pdf · t ã á ä ä á á á á á á Zj $ ^h; P Y ' DkaRj STh e° £X dp