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BIODISPONIBILIDADE
E BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS
Conceitos
Sílvia Storpirtis
Professora Associada da Faculdade de Ciências
Farmacêuticas da Universidade de São Paulo
(FCF-USP)
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Conteúdo
• Biodisponibilidade : Histórico, Conceitos e
Relação com a Biofarmácia
(Biofarmacotécnica)
• Fatores que afetam a Biodisponibilidade
• Parâmetros Farmacocinéticos envolvidos
• Biodisponibilidade Absoluta e Relativa
• Bioequivalência - Critério
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BIODISPONIBILIDADE - HISTÓRICO
1.912
• Estudos sobre Absorção de Compostos Exógenos
1.945
• Absorção de Vitaminas a partir de Formas Farmacêuticas
Década de 1.960
• Disponibilidade Fisiológica
• Biodisponibilidade
Conceito
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Cp
t
1
2
3
4
Níveis plasmáticos em voluntários sadios com a
administração de Cloranfenicol 500 mg - Quatro
Fabricantes distintos do Mercado Americano
(Dados publicados em 1.960).
NECESSIDADE DE
REGULAMENTAÇÃO SOBRE
BIODISPONIBILIDADE DE
MEDICAMENTOS
Exemplos: Ineficácia - Cloranfenicol
Intoxicações - Fenitoína / Digoxina
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BIODISPONIBILIDADE Conceito Inicial
“Quantidade de fármaco que chega à
biofase e é responsável pela ação
farmacológica”.
Prof. Leslie Benet
Goodman & Gilman –
As Bases Farmacológicas
da Terapêutica (1.996).
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Por Definição, a Biodisponibilidade de
um Medicamento Administrado por Via
Intravascular é igual a 100%.
• Não há Absorção.
• A Dose está Totalmente Disponível no
Organismo.
BIODISPONIBILIDADE Constatações
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Absorção: problemas potenciais de
biodisponibilidade dependem da forma
farmacêutica (formulação/processos) e da via
de administração.
• Via oral - ampla complexidade de
processos envolvidos na absorção.
BIODISPONIBILIDADE Constatações
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A Biodisponibilidade se refere à Velocidade e à Extensão pelas quais um fármaco é absorvido.... ... a partir de uma Forma
Farmacêutica e se torna Disponível no Sítio de Ação.
BIODISPONIBILIDADE Conceito Atual
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BIODISPONIBILIDADE - DEFINIÇÃO
• FDA-USA
Velocidade e Extensão pelas quais um ingrediente
ativo ou parte ativa (“moiety”) é absorvido e está
disponível no sitio de ação.
• HEALTH CANADA
Velocidade e Extensão da absorção do fármaco na
circulação sistêmica.
• EMA (EUROPA)
Velocidade e Extensão pelas quais um ingrediente
ativo ou parte ativa (“moiety”) é liberada a partir de
uma forma farmacêutica e se torna disponível no
local de ação.
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Quais são os Fatores que Afetam
a
Biodisponibilidade ?
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• Características do
fármaco (físico-químicas e
farmacocinéticas)
• Formulação (excipientes)
• Mecanismo de Liberação
• Processo de Fabricação
• Forma Farmacêutica
FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE
Medicamento Indivíduo
• Idade
• Estado de saúde
• Sexo
Via de Administração
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FORMA
FARMACÊUTICA
SÓLIDA
FORMA
FARMACÊUTICA
LÍQUIDA
GRÂNULOS
SOLUÇÃO
PARTÍCULAS
PARTÍCULAS
FÁRMACO
EM SOLUÇÃO
FÁRMACO
NO
SANGUE
FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE
SUSPENSÃO EFEITO
TERAPÊUTICO
A B
C E
F
D
Dependentes da Forma Farmacêutica
A = Desintegração B = Desagregação C, D, E = Dissolução F = Absorção
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intestino
delgado
intestino
grosso
reto
Liberação do
fármaco da FFS
Dissolução do
fármaco
Transporte através
das membranas
Absorção do fármaco
MOVIMENTO DO FÁRMACO ATRAVÉS
DO TGI*
*Ref. Amidon, G – Curso Internacional de Biofarmacia - Chile 2003 (adaptação)
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MECANISMOS DE ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Lobenberg, R.; Amidon, G.L. - Eur. J. Pharm. Biopharm., v. 50, p. 3-12, 2.000.
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FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE
• Tempo de Trânsito Intestinal
• Solubilidade
• Permeabilidade
• Estabilidade
• Influxo mediado por
transportador
• Efluxo mediado por
transportador
Afetam a absorção intestinal de fármacos:
P-gp
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FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE
• Transporte mediado por
carreador
• Metabolismo Fase I (CYP3A4)
• Metabolismo Fase II (UGTs)
• Indução ou Inibição
• Janelas de absorção
• Motilidade intestinal / tempo
de trânsito
• Perfis de expressão genética
Afetam o efeito de primeiro
passo intestinal (EPS):
Afetam o efeito de primeiro
passo hepático:
• Transporte mediado por
carreador
• Metabolismo Fase I (CYP3A4)
• Metabolismo Fase II (UGTs)
• Indução ou Inibição
• Fluxo sanguíneo
• União a proteínas
• Perfis de expressão genética
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Quais são os Parâmetros
Farmacocinéticos que possibilitam o
cálculo da Biodisponibilidade ?
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BIODISPONIBILIDADE Parâmetros Farmacocinéticos
Cmax
Tmax
Cp
ASC0-t Quantidade absorvida
(extensão da absorção)
tempo
Velocidade do processo de absorção
Cl
DoseFASC larextravascu
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QUANTIDADE ABSORVIDA
Cl
DoseFASC larextravascu
VdKASCDF
Cl = K . Vd Mas,
ASC = F . D
K . Vd Então,
Isolando F . D
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F = ASCT . KT . VdT . DR
ASCR . KR . VdR . DT
Isolando F e Comparando Teste e Referência:
F = ASCT
ASCR
ClT
ClR
Se as doses são iguais:
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CÁLCULO DA ÁREA SOB A CURVA MÉTODO DOS TRAPÉZIOS
)t(t2
C C Trapézio do Área 12
2 1
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VELOCIDADE DE ABSORÇÃO
maxmax tKeVd
DFC
Kka
K
ka
t
ln
max
Parâmetro híbrido: quantidade e
velocidade
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BIODISPONIBILIDADE
ABSOLUTA
BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA
Quais são os tipos
de ensaio de
Biodisponibilidade ?
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• Fração absorvida - via extravascular
• Referência: solução injetável (IV), quando
possível
• Estudo necessário para todas as formas
farmacêuticas extravasculares de medicamentos
inovadores
F = 0 a 100%
Cp
t
F = ASC (T) x 100
ASC (R)
BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA - F%
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FR % = ASC(T) 100
ASC(R)
Cp
t
• Estudo comparativo - Teste x Referência com
aplicações para medicamentos:
• Inovadores (registro - definição da forma
farmacêutica definitiva e pós-registro)
• Genéricos
• Similares
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA
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Qual é a Origem do Critério de
Bioequivalência ?
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Biodisponibilidade
Conceito relacionado a uma
propriedade biológica
derivada de um medicamento.
Bioequivalência
Critério para comparar a
biodisponibilidade
entre medicamentos
empregando-se um ensaio
de biodisponibilidade relativa.
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“Quando dois medicamentos dão origem a
curvas de concentrações plasmáticas do
fármaco versus tempo equivalentes, em
termos de critérios estatísticos, não há
evidência científica de que eles não geram
os mesmos efeitos no organismo em
relação à eficácia clínica e segurança”.
Uma reflexão ...
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“A aplicação do ensaio de bioequivalência como
um substituto dos testes de eficácia clínica e
segurança representa um enorme impacto no
desenvolvimento de formas farmacêuticas
sólidas, não somente para os genéricos, como
também para os inovadores”.
ISADORE KANFER - Introduction. In: SHARGEL, L. & KANFER, I. -
Generic Drug Product Development - International Regulatory
Requirements for Bioequivalence, Chapter 1, p. 1, Informa
Healthcare, New York, 2.010.
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“A Bioequivalência é a ferramenta para
estabelecer Equivalência Terapêutica e tem
especial utilidade para formas orais (absorção
sistêmica relacionada com as concentrações
plasmáticas e o efeito terapêutico)”.
ISADORE KANFER - Introduction. In: SHARGEL, L. & KANFER, I. -
Generic Drug Product Development - International Regulatory
Requirements for Bioequivalence, Chapter 1, p. 1, Informa
Healthcare, New York, 2.010.
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No que consiste um Ensaio de
Bioequivalência?
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MODALIDADES
Quatro possibilidades justificadas
cientificamente:
1. Ensaio in vivo em seres humanos com a
determinação da concentração do fármaco
em líquidos biológicos (sangue ou urina) -
Estudo Farmacocinético
2. Ensaio in vivo em seres humanos com a
determinação de um efeito farmacológico
agudo - Estudo Farmacodinâmico
3. Ensaio Clínico controlado
4. Ensaio in vitro
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CONSIDERAÇÕES
Qual será o ensaio adequado para o
estudo ?
Depende dos medicamentos,
métodos analíticos disponíveis
e questões relacionadas à
segurança dos voluntários.
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ENSAIO DE BIOEQUIVALÊNCIA Estudo Farmacocinético
ETAPA CLÍNICA
• Administração dos medicamentos teste e referência
• Grupo homogêneo (voluntários sadios)
• Ensaio cruzado aleatório • Coleta, processamento e
armazenamento das amostras
ETAPA ANALÍTICA
• Método bioanalítico validado • Análise das amostras • Comprovação da estabilidade do
fármaco na matriz biológica
ETAPA ESTATÍSTICA
• Cálculo dos parâmetros farmacocinéticos (ASC0-t e Cmax)
• Análise Estatística
BPC
BPL
BPE
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BIOEQUIVALÊNCIA Critério de aceitação*
Dois Medicamentos (T = teste; R = referência) são
considerados Bioequivalentes quando os Intervalos
de Confiança de 90% das Razões
log ASCo-t (T) / log ASCo-t (R ) e
log Cmax (T) / log Cmax (R ) estão entre 80 e 125%
* Adotado internacionalmente
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0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
10
100
1000 REFERÊNCIA
TESTE
Co
nce
ntr
ação
Pla
smát
ica
(ng
/ml)
TEMPO (h)
log Cmax(T)
Cmax(R)
IC 90% entre 80 e 125%
log ASC(T)
ASC(R)
BIOEQUIVALÊNCIA
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BIOEQUIVALÊNCIA
Exemplo
MEDICAMENTO
REFERÊNCIA (R)
IC 90%
RAZÃO (PE)
TESTE (T)
ANOVA
ASC0 - t *
(g/mL.h)
661.420,11
82,5 - 101,2
98,5
651.325,03
NS
Cmax *
(g/mL)
16,01
80,2 - 99,5
94,0
15,05
NS
*valores médios
PE = ponto estimado
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0,80 1,25 T / R
F1 = ponto estimado (PE) ou relação
das médias ≈ 1,0 e cumpre
com o critério (ideal)
F2 = PE < 1,0 - BV - cumpre
F3 = PE ≈ 1,0 - AV – não cumpre
F4 = não cumpre
F6 = não cumpre
F5 = não cumpre
F7 = não cumpre
EXEMPLO DE RESULTADOS – 7 FORMULAÇÕES DIFERENTES
Ref.: Shargel, L.; Kanfer, I. – Generic Drug Product Development – solid oral dosage forms.
Marcel Dekker. 2.005.
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Um estudo de Bioequivalência é requerido
para o Registro Sanitário de todos os
Medicamentos Genéricos ?
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• Soluções aquosas - administração IV , IM, SC
• Soluções orais
• Pós ou granulados para solução oral
• Gases medicinais
• Soluções de uso ótico ou oftálmico
• Soluções aquosas para inalação nasal
• Soluções para uso tópico
NÃO REQUEREM ESTUDO DE BIOEQUIVALÊNCIA Teste e Referência com mesmo fármaco, dosagem e excipientes similares
Registro com base na Equivalência Farmacêutica
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• Medicamentos de um mesmo fabricante que se apresentam
em várias dosagens:
- Estudo de bioequivalência deve ser realizado com a
maior dose.
- Resultados são extrapolados para as dosagens
menores quando a farmacocinética é
linear, a formulação proporcional (quali e quantitativa)
e o perfil de dissolução do fármaco é considerado
semelhante entre todas as concentrações
(empregando-se critério de comparação adequado).
- É permitido empregar uma dosagem menor por
razões de segurança para os voluntários.
NÃO REQUEREM ESTUDO DE BIOEQUIVALÊNCIA
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• Medicamentos de liberação imediata (uso oral) e de
ação sistêmica quando ocorre um ou mais dos
seguintes aspectos:
- Uso crítico
- Estreita margem de segurança (NTI)
- Evidência documentada - problema de biodisponibilidade
ou de bioinequivalência
- Evidência de que o polimorfismo afeta a
biodisponibilidade
- Evidência de que os excipientes ou os processos de
fabricação afetam a biodisponibilidade
• Medicamentos de liberação modificada de ação sistêmica.
REQUEREM ESTUDO DE BIOEQUIVALÊNCIA
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• Medicamentos para ação sistêmica não orais e não
parenterais (transdérmicos)
• Medicamentos para administração tópica (não sistêmica):
cremes ou suspensões, p. ex. – aplicação na pele, nasal,
oftálmica, vaginal ou retal
REQUEREM ESTUDO DE BIOEQUIVALÊNCIA
Estudos Farmacocinéticos NÃO são adequados
Estudos Farmacodinâmicos, Clínicos ou In vitro
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BIODISPONIBILIDADE - PROBLEMAS POTENCIAIS
E EXIGÊNCIA DE BIOEQUIVALÊNCIA
Solução
Injetável IV
Solução
Oral
Forma
Sólida Oral
Liberação
Imediata
Forma
Sólida Oral
Liberação
Modificada
Solução
Injetável IM
Bd = 100%
BE evidente
entre T e R
Não exige
BE
Bd pode
ser = 100%
(aquosa)
Não exige
BE* • OBSERVAR
FORMULAÇÃO
Exigência
de BE
entre T e R*
*POSSIBILIDADE
PARA
BIOISENÇÃO
Exigência
de BE
entre T e R
Bd pode
ser = 100%
Não exige
BE*
• OBSERVAR
FORMULAÇÃO
Problemas potenciais de Biodisponibilidade (Bd) e Bioequivalência (BE)
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Estudo de Bioequivalência
Exemplo de Aprovação de Genérico na
Europa
Europa:
Reconhecimento Mútuo
para Registro de
Medicamentos Genéricos
País de Referência
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BRASIL - AVALIAÇÃO PARA REGISTRO DE
MEDICAMENTOS GENÉRICOS
EMPRESA ANVISA
EXIGÊNCIAS
APROVAÇÃO
REGISTRO
PRODUÇÃO
QUALIDADE
EQUIVALÊNCIA
FARMACÊUTICA
BIOEQUIVALÊNCIA
DOSSIÊ
(Vários volumes)
???
Farmacêuticos
Estatísticos
Importante: Certificação de BPF
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Exercício 1
Considerando os seguintes valores para ASC em
microgramas/ml x h:
Solução IV
D=140 mg
Solução
Oral
D=700 mg
Comprimido
D=700 mg
Cápsula
D=700 mg
29,0 145,0 116,0 116,0
1. Estimar a Biodisponibilidade Absoluta para a
Solução Oral, o Comprimido e a Cápsula.
2. Estimar a Biodisponibilidade Relativa do
Comprimido tendo a Solução Oral como Referência.
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Exercício 2
Genérico A
Comprimido
Genérico B
Comprimido
Medicamento de
Referência
Comprimido
Solução IV
Referência
750,5 720,6 812,3 825,4
Considerando os seguintes valores para ASC em
microgramas/ml x h:
1. Estimar a Biodisponibilidade Absoluta do
Medicamento de Referência.
2. Estimar a Biodisponibilidade Relativa dos
Genéricos A e B.
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SHARGEL, L.; WU-PONG, S.; YU, A.B.C. - Applied
Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 5ª. Ed., McGraw-Hill,
2.005, 892p.
SHARGEL, L. & KANFER, I. - Generic Drug Product
Development - Solid Oral Dosage Forms, Marcel Dekker, New
York, 2.005, 381p.
STORPIRTIS, S.; GONÇALVES, J.E.; CHIANN, C.; GAI, M.N. -
Biofarmacotécnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2.009.
SHARGEL, L. & KANFER, I. - Generic Drug Product
Development - International Regulatory Requirements for
Bioequivalence, Informa Healthcare, New York, 2.010, 309p.
BIBLIOGRAFIA