BIO1010 12 Cellule Canc Reuse

8/2/2019 BIO1010 12 Cellule Canc Reuse

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BIO1010La cellule cancreuse

Nicolas Pilon, Ph.D.

D artement des sciences biolo i ueslocal: SB-3365, Tel: 3342

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. .


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1. Description2. Causes du cancer

3. Mcanismes molculaires

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e su t p us es r g es on amenta es u comportement qu

permettent de former et maintenir les organismes multicellulaires: quilibre prolifration, diffrenciation et apoptose Processus micro-volutif bas sur la slection naturelle Cycles rpts de mutation-comptition-slection naturelle

Chez lhomme (1014 cellules), des milliards de cellules subissentchaque jour des mutations potentiellement dangereuses. aque g ne: occas ons au cours e a v e

La recherche sur le cancer a ermis des dcouvertes ma eures enbiologie cellulaire et molculaire: Rparation de lADN

Cycle cellulaire apoptose

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L ll l n r

Perte de lquilibre entreprolifration, survie etdiffrenciation

2 proprits transmissibles: Reproduction au mpris des

cycle cellulaire Envahissement de territoire

dautres cellules

Lors de la premire dtection,une tumeur contient djenviron 1 milliard de cellules.

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Classification dpend du tissus et du type cellulaire dorigine; 3 grandes catgories:Carcinomes ( pithliales)

Leucmies (sang)

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T m r ni n v m li n

Envahissement du territoire dautres cellules distingue tumeurs (noplasies)bnignes et malignes.

Ex: tumeurs du sein

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Les mtastases

Mtastases dans la moelle osseusedun cancer de la prostate:

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An io ense et cancer

- Ncessaire pour crotre au-del de 1mm.a ort nutritif

- Favorise la dispersion des mtastases

8http://membres.lycos.fr/gfme/journal/Journal14/angiogenese2.jpg


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Dveloppement du cancer Processus lent partir de cellules lgrement aberrantes

Non-diffrencies, prolifratives puis invasives Pap smear

Ex: cancer du col de lutrus

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Dvelo ement du cancer

Le cancer devient apparent aprs plusieurs

annes dexposition lagent causal. , 5 ans aprs Hiroshima, leucmies

-

Mutations de bases Translocations

10 Dltions ADN viral


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Dvelo ement du cancer

Les anomalies gntiques des mcanismes de

rparation de lADN prdisposent aux cancers. Ex: Xeroderma Pigmentosum

ultrasensibilit aux UV d dficit de rparation par excision

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Lvolution clonalemutations et slection naturelle

La plupart des cancers originent duneseule cellule anormale:

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In t ilit n ti t n r Rparation de lADN dficiente:

accumulation de mutations ponctuelles

Sgrgation des chromosomes dficiente: anomalies de nombre et de structure.

Le chromosome de Philadelphiecause la leucmie myelode chronique:

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Les cellules cancreuses ont un niveau optimal dinstabilit gntique

Manque:O2Signaux prolifratifsSi naux de survie

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Cellule souche et cancerPour les tissus renouvelables par des cellules souches, la croissance cancreuse

cellulaire:

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ex ste 3 re ns a pro rat on:

Diffrenciation terminale

Stress cellulaire ou lsions de lADN Snescence cellulaire

La snescence cellulaire corres ond la limite r-tablie de divisions

cellulaires dune cellule. Vieillesse et raccourcissement des tlomres

La cellule cancreuse ne vieillit pas, elle est immortelle.

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6 proprits capitales:

Elle ignore les signaux externes et internes qui rgulent lapro ra on ce u a re.

Elle vite le suicide par apoptose.

Elle vite la diffrenciation. Elle est gntiquement instable.

Elle est envahissante.

Elle survit et prolifre dans des sites trangers (mtastase).

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Le cancer est une maladie gntique

com lexe ui est influence ar: Environnement

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20- Les populations qui se dplacent adoptent le taux dincidence du pays hte (environnement)- Certains sous-groupes ont un taux dincidence moins lev (mode de vie)


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a p upart es agents carc nog nes sont mutag nes.

Carcinognes chimiques

Virus a a ons , on san es

Mais pas tous (promoteur tumoral):

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Les carcinognes Identification est facilite lorsquon peut distinguer les individus

. Peut dpendre dun mlange

Peut dpendre de la dose

La plupart des carcinognes ne sont pas lis au monde moderne.

Virus de lhpatite B Hormones et cancer du sein:

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Beaucoup de carcinognes ont besoin dune activation mtabolique par lesP450 oxydases:

Test de Ames:

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Virus et cancer

15% es cancersimpliquent des virus,

bactries ou autresparas es Les virus peuvent altrer

directement lADN ou agircomme promo eur

tumoral. Les virus ADN portent

souvent des gnes quiprovoquent une

prolifration cellulairencon r e.

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n riti n r

Proto-oncogene

Gne suppresseure tumeur

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n n Les oncognes sont identifis par leurs 1ers tests de dtection:

extraction ADN, fragmentation,

perte dinhibition de contact Croissance indpendante de lancrage

transfection, squenageEx: Ras

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Ex: Ras, EGFREx: famille Myc

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es g nes suppresseurs e umeur peuven par o s re en s par u e e

syndromes rares de cancer hrditaire. Ex: rtinoblastome

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Les gnes suppresseurs de tumeur sont aussi identifis par la perte dhtrozygotie(loss of heterozygosity; LOH)

Base sur lhtrozygotie du gnome; diffrences entre chromosomes maternels et paternels

(polymorphismes existent chaque 1000 nt environ) associe la perte dun des deux allles parentaux. La recherche de gnes muts sur lallleconserv peut permettre didentifier un gne suppresseur de tumeur.

Ex: p53

cas1 cas2

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a p upart es oncog nes et g nes suppresseurs e tumeur ouent auss un

rle pendant le dveloppement embryonnaire.

La recherche en biologie du dveloppement fournit donc beaucoupdindices sur le fonctionnement des gnes critiques du cancer.

Rles importants des organismes modles.

Ex: collaboration des oncogneschez des souris transgniques

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G i i d


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Gnes critiques du cancerRecensement des gnes critiques ducancer (Cancer genome project):http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP

4 groupes fonctionnels:

ensus>400 gnes

. on r e u cyc e ce u a re2. Contrle de lapoptose3. Signalisation4. Rparation de lADN

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i n li ti n t n r

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6 diffrents typesde proto-oncogne

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i n li ti n t n r

Il ny a pas de diffrences

processus affects par lesoncognes ou les gnessu resseur de tumeur

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Le module Rb est frquemment affect:

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La voie mitochondriale est souvent inactive

(Cyt.C)

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p53


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p53

.

Faiblement exprim dans les

(ex: Ras, Myc)

cellules normales et pasabsolument ncessaire audveloppement normal (sourisp -nu es .

Lexpression et lactivation de p53est induite dans des circonstancesparticulires.

Les mutations de p53 permettentaux cellules cancreuses derolifrer et survivre mal r des

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lsions lADN.


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r p e mp ca on une nac va on e p : pro ra on, surv e e ns a

gntique.

La rplication de lADN avec cassure double-brin peut conduire des anomalies, ,

41Cycle cassure-fusion-pontage


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An m li hr m mi

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Centrosomes et anomalies chromosomiques


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Centrosomes et anomalies chromosomiques

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Centrosomes et anomalies


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Centrosomes et anomalies

c romosom ques

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Carcinogense virale


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Carcinogense virale

Rtrovirus peuvent capturer et transporter des oncognes dautresce u es.

Lintgration de lADN viral peut drgler lexpression de gnes

cellulaires ou viraux. Ex: intgration de lADN de papillomavirus (cancer du col utrin)

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our e pap omav rus, a surexpress on e prot nes v ra es 6 et

E7 permet dinactiver deux suppresseurs de tumeur cls:

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Diffrences ma eure entre cancers humains et murins: 80% des cancers humains sont des carcinomes (pithliums renouvellement

rapide)

Princi aux cancers de la souris sont des sarcomes et leucmies Traitements dcouverts pour les cancers murins sont souvent inefficaces pour

lhomme.

Ces diffrences semblent venir des tlomres et la relation entre leurraccourcissement, la snescence rplicative et linstabilit gntique. omme om res cour s : ac v e a om rase es g n ra emen r u e

aprs la fin du dveloppement et donc les tlomres se raccourcissent. Consquences: snescence rplicative en condition normale et avantage comptitif

our les cellules anormales. Souris (tlomres longs): tlomrase toujours active et pas de raccourcissement

des tlomres. Souris tlomrase-nulles: raccourcissement des tlomres et augmentation de

lincidence des cancers chez les arrires-arrires-petits-enfants

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ez omme a p upart es ce u es canc reuses r act vent express on

de la tlomrase.

Permet des divisions illimites

Lanalyse des souris tlomrase-/- :: p53+/- suggre que la tlomrase serait .

La perte de la dernire copie de p53entrane une grande instabilit gntique et uneimportante augmentation cible des carcinomes

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Raccourcissement des tlomres


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Raccourcissement des tlomres

Chez lhomme, un cancer peut driverdune cellule qui a connu un

subit une mutation qui empchenormalement larrt de la division cellulaire.

La ractivation de la tlomrase permet derestaurer une certaine stabilit gntique et

mutations.

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La formation dune mtastase est une tche difficile et com lexe uincessite une grande quantit de nouvelles mutations Ces mutations semblent varies grandement dpendamment des circonstances

ex: leucmies vs carcinomes

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2 grades de malignits pour les carcinomes:

Premire phase (envahissement local): mutation de E-cadhrine Deuxime phase (mtastase): peu de gnes candidats (RhoC?)

Pro ression du cancer: rsum


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Pro ression du cancer: rsum

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Cancer colorectal


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Cancer frquent; 11% de la.

e mo en: 55 ans

diffrencies

Se dveloppe lentement viaune success on e

modifications visibles. Adnome (polype) puis carcinome

Peut tre dtect par

devienne maligne. indiffrencies

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Cancer colorectal: nes criti ues


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Cancer colorectal: nes criti ues 4 mthodes didentification des gnes

criti ues ont t utilises:

1. Recherche danomalies pour des gnes critiquesdj connus pour tre impliqus dans dautres

PAFC

2. Recherche de suppresseurs de tumeur par ltudede familles qui prsentent une prdisposition

-polypose adnomateuse familiale colique(PAFC);gne APC (adenomatous polyposis coli)-cancer colique hrditaire sans polypose(CCHP); gnes du systme de rparation des

msappariement de lADN (famille mutS/mutL)

3. Recherche de suppresseurs de tumeurs par pertedhtrozygotie: p53, Smad4

4. Recherche de mutations pour des gnesrotines ui intera issent avec un ne criti ue

identifi: Catnine-TGFRII53


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Cancer colorectal: Instabilit nti ue


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Cancer colorectal: Instabilit nti ue Les tumeurs avec systme de rparation des msappariement de lADN

Cancercolorectal

raccourcissement des tlomres

CCHP

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Cancer colorectal: la voie Wnt


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Ca ce co o ecta a o e t

Dans le cancer colorectal la perte dAPC-

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est prsente dans environ 75% des cas.

Cancer colorectal: squence de


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Dtection dans les petits polypes bninsautant que dans les tumeurs malignes

Dtection rare dans les petits polypes bnins

mais frquente dans les gros polypes avecanomalies de diffrenciation

Dtection rare dans les polypes maisfrquente dans les carcinomes

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aque cas e cancer est caract r s par son propre ensem e e

lsions gntiques:

u agen se es a a o re

Certains types de lsion reviennent frquemment, ce qui suggre quun

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. Mais diffrentes combinaisons expliquent les rponses diffrentes aux

traitements


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La prvention reste la meilleure solution. Le dpistage prcoce permet de retirer les tumeurs par

c rurg e. Devient gravement problmatique lorsque la tumeur est

.

Deux voie thrapeutiques principales: , , - Cible (tamoxifne pour le cancer du sein, Gleevec pour LMC)

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es approc es tra t onne es sont as es sur es agents

(chimiques, radiations) qui lsent lADN:

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Traitements cibls


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Chromosome de Philadelphie:

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