BiLiMSEL TARAMALAR - dergi.fabad.org.trdergi.fabad.org.tr/pdf/volum17/Issue3/3.pdf ·...
Transcript of BiLiMSEL TARAMALAR - dergi.fabad.org.trdergi.fabad.org.tr/pdf/volum17/Issue3/3.pdf ·...
FABAD, Farm. Bil. Der. 17, 169-180, 1992.
BiLiMSEL TARAMALAR
TENOKSİKAM
FABAD J. Pharm. Sci. 17, 169-180, 1992.
Önder ÇAKOGLU (*)
Sevda ŞENEL (*)
Murat ŞUMNU (*)
Özet.: Tenoksikanı, oksikanı sın{fuıdan yeni bir nonsteroidal antienj7anulfuar ilaçtır. Bu derlenıede, tenoksikanunfizikokin1yasa! öze//;k/eri, n1iktar tayini,f'arnıakolojik özellikleri .. farn1akokinetik ve biyoyararlanınundan bahsedilnü.ştir.
Anahtar Kelimeler : Tenoksikaın, Nonsteroida/ Antienf/anıatuar, Farmakokinetik, Biyoyararlanını
TENOXICAM
Summary: Tenoxicanı is a nettı nonsteroidal antiinftanınwtory drug (NSAID) of the oxicanı class. The physicochen!İcal and pharn1acological properties, assay, pharnıacokinetics and bioavailability of tenoxicanı is revietved.
Keywords Tenoxican1., Nonsteroidaf Antiinf/anınıarory, Pharn1acokinetics, Bioavaifability.
Başvuru Tarihi: 12.8.1991 Kabul Tarihi 18.2.1992
(*) Hacettepe Üniversitesi, Ezcacılık Fakültesi, Farınasötik Teknoloji Anabilin1 Dalı ANKARA.
170
GİRİŞ
Tenoksiknın, nonsleroidal antienfu:t
matuar ilaçların oksikaın sınıfından, yeni
bir lienotiazin türevi olup, antienflaına
tuar, analjezik ve antipiretik etkili bir
ilaçtır(!, 2).
FİZİKOKtMY ASAL
ÖZELLİKLERİ
Tenoksikamın kimyasal formülü 4-
lıidroksi-2 metil-N-2-piridinil -2H-tieno
(2, 3-e )- l ,2-tiazin-3-karboksamid-l, 1-
dioksitdir. Tenoksikaının açık formülü ise
C 13H 11N 30 4S2 'dir. (Şekil 1). Molekül
ağırlığı 337.37, erime derecesi 209-213 0C'dir. İnce, kendine has özel kokulu, san
renkli toz bir madde olau tenoksikam, hid
rofilik bir asittir (pKı ve pK2 değerleıi ise
Sll'asıyla 5.34 ve 1.07). Suda güç çözüuür.
Oktanol/su partisyou katsayısı pH 7.4
tamponuuda 0.3'dür (3, 4, 5). Diğer non
steroidal anticnflaınatuar ilaçlara oranla
daha zayıf lipofil özelliğe sahiptir.
Şekil 1: Tenoksikannn açık fomıülü
Tenoksikamın sulu çözeltileri ışığa
karşı dayanıklı değildir. Tenoksikamın
ÇAKOGLU ve ark.
sulu çözeltileri bir saat doğrudan güneş
ışığına ınaruz bırakıldığında, tcnoksikaın
içeriğinde % 75'lik bir kayıp meydana
gelmiştir (6). Laborntuvar şartlarında ise,
aynı zaınan süresinde o/o 40'lık bir bozun
ma olmuştur. Karanlık bir odada sak
landığında ise tenoksikam ıniktannda 20
saat boyunca bir azalma kaydedilıne
miştir. Aynı çalışmada ayrıca faı·klı kon
santrasyonlarda tenoksikaın içeren plazma
numunelerinde de ışığın etkisi incelen
miştir. Laboratuvar şaı11aı-ıııda muhafaza
edildiğinde, 24 saatte tenoksikam
içeriğinde % 70 kayıp olmuştur. Plazma
ve çözelti içerisindeki tenoksikaının ışık
altında dayanıklı olmadığı, ancak ka
ranlıkta ve -18 °C'de saklandığında 3 ay
dayauıkh kaldığı bildirilmiştir.
MİKTAR TAYtNt
Yüksek basınçlı sıvı kroınatografisi
yöntemi kullanılarak, ıenoksikarnın plaz
ma (6, 7, 8. 9), sinovial sıvı (3, 10) ve
idrar(ll) numunelerinden analizi yapıl
mıştır. Heizmaun ve aı'k.(6), kullandıkları
yüksek basınçlı sıvı kromatografisi
yöntemi ile tenoksikaının 5-0H
metabolitini de hassas olarak tayin
etmişlerdir. Bu yöntemde hassasiyet limi
ti 20 ng/ml'dir. Yüksek basınçlı sıvı km
rnatografisi yöntemlerinde genellikle UV
dedektörü kullanılmıştır. Sulu ve biyolo
jik ortamlarda tenoksikamııı kantitatif
olarak diferansiyel puls polarografisi ve
kare-dalga voltametre ile tayini literatürde
kayıtlıdır (12). Aynca karbon paste elekt
rot yöntemiyle de tenoksikamın idrarda
hassas olarak tayini yapılmıştır (13).
ÇAKOGLU ve ark.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
Tenoksikam, diğer nonsteroidal aııtienflamatuar ilaçlardan farklı kimyasal yapısı ile, oksikam sınıfı bir tienotiazin türevi olup, diklofenak sodyum, indometaziıı ve aspirinden daha kuvvetli antienflaınatuar aktiviteye sahiptir (14). Tenoksikam, romatoit artrit (15, 16), osteoartrit (17, 18), ankilozan spondilit (19), eklem dışı romatizma (20) ve gut (21) tedavisinde kullanılmaktadır.
Tenoksikam, genelde günde 1 defa 20 mg dozda kullanılmaktadır. Araştırmalar sonucunda, günde 40 mg tenoksikaın uy-
, gulamasının etkinlik açısından herhangi bir üstünlük sağlamadığı ve 20 mg'lık doza oranla yalnızca yan etkilerin insidansını arttırdığı görülmüştür (22). Ancak pratikte akut gut tedavisinde ilk iki gün, günde 40 mg ve daha sonra beş gün süreyle günde 20 mg dozda uygulanmakiadır (21).
İnsanlarda yapılan farmakokinetik çalışmalar, ticari oral tablet formülasyonlarından, absorpsiyonunun hızlı ve tam olduğunu göstermektedir ( 1 1). Tenoksikaının oral yolla elde edilen biyoyararlanımı % lOO'e yakın iken, rektal uygulamadan sonra yaklaşık % 80 bulunmuştur (21). Tablet ve supozituvar (20) dozaj şekilleriııden başka parenteral (23) ve yeni bir dozaj şekli olarak süt formülasyonu (24) halinde de kullanılabileceği bildirilmiştir.
Romatoit artritli, osteoartritli, ankilozan spondilit, gut ve eklem dışı romatizmalı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, piroksikaının günlük 20 mg
171
dozu ile mukayese edildiğinde; tenoksikaınm günlük 20 mg dozda, aynı derecede etkili bir antienflamatuar ve analjezik madde olduğunu ve onun kadar iyi tolere edildiği gösterilmiştir. Buna ilave olarak, romatoit artrit ve osteoartritli hastalarda yapılan çalışmalarda, günlük 20 mg dozda tenoksikamın, diklofenak (17), ibuprofen, iııdometaziıı (25) ve naproksenin alışılmış terapötik dozları ile aynı derecede etkili ve iyi tolere edildiği bildirilmiştir (21).
Lalos (26), ronıatoid artritli hastalarda yaptığı dört yıl süreli çalışma sonucunda, tenoksikanıın etkinliğinin yıllar boyunca eksilmeden devanı ettiğini göstermiştir.
Bilindiği gibi, nonsteroidal antienflanıatuar ilaçların, antienflamatuar ve analjezik etkilerinin arakidonik asit metabolizma basamaklarındaki enzimlere selektiviteleri ile onlar üzerindeki inhibitör potenslerine bağlıdır. Tenoksikam, diğer nonsteroidal antienflaınatuar ilaçlar gibi farklı prostaglaııdinlerin inhibisyonu için selektivitesi olmadığı halde (5), prostaglandin biyosentezi üzerinde kuvvetli inhibitör etkiye sahiptir. Tenoksikanıın 5-0H-metabolitinin, prostaglandin sentezinin inhibisyonu üzerinde ilacın kendisinden daha az aktif olduğu bildirilmiştir (13).
Oksikaınların, en çok gelecek vadeden nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar sınıfından olduğu ortaya çıkmıştır. Oksikaın grubundan olan tenoksikama tienotiazin gruplarının hidrofilik karakter vermesi nedeniyle santral sinir sistemi üzerinde yan etki göıiilnıe riski daha düşük
172 .
olmaktadır. Hidrofilik ilaçlar genelde, kan-beyin bariyerine penetre olamazlar ve
bunun sonucunda santral sinir sistemine giremezler. Bu, indometazin gibi daha li
. pofılik ilaçlarla kıyaslandığında, tenoksi
kamın santral sinir sistemi üzerine etkile
rinin daha az sıklıkta olmasını açıklar (5).
Steroid olmayan antienflamatuar
ilaçlarla görülen yan etkiler, prostaglandin
sentezinin inhibisyonundan kaynaklan
makta ve öncelikle gastrointestinal sistemi ilgilendirmektedir. Bununla birlikte
bazı vakalarda böbrek fonksiyon bozuk
luğu, allerjik deri reaksiyonları, baş
ağrısı, göz kararması, uykusuzluk, yorul
ma ve genel bir kırıklık
görülebilmektedir. 4000'den fazla hasta üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar
sırasında karşılaşılan yan etki insidansı
Tablo l'de gösterilmiştir (22).
Kolestiramin uygulaması, belirgin
olarak, piroksikam ve tenoksikamın eli
minasyonunu, sağlıklı gönüllülerde, muhtemelen onların enterohepatik
sirkülasyonunu keserek ar1ırmaktadır (27, 28, 29).
Hartmann ve ark. (30), tenoksikam ve
diüretik bir ilaç olan furosemit arasındaki olası bir etkileşmeyi incelemişler ve
yaşam fonksiyonlarının tenoksikam
ÇAKOGLU ve ark.
tarafından etkilenmediğini ve idrar yolu ile
sodyum ve klorür atılımının tenoksikam ile tedavi esnasında azalma eğiliminde
olduğunu, fakat bu etkileşmenin belirgin
olmadığını bildirmişlerdir.
Aspirin ve diğer nonsteroidal antienf
lamatuar ilaçların aynı anda kullanılması
genellikle, bir çok nonsteroidal antienfla
matuar ilaçta olduğu gibi, tenoksikamın
plazma konsantrasyonunda da azalmaya
neden olur. Bu farmakokinetik etkileşme aspirin (veya salisilat) ve nonsteroidal an
tienflamatuar ilaçlar arasındaki, albumi
nin bağlanma bölgeleri için yarışmadan
kaynaklandığı belirtilmiştir (31, 29). Sa
lisilat, tenoksikamı albumine bağlanma
yerlerinden ayırarak kendi bağlanmakta ve böylece tenoksikamın bağlanmamış plaz
ma konsantrasyonu, vücut klirensi ve
dağılım hacmi artmaktadır.
Anderson ve ark. (32), oral ve intrader
mal yolla verdikleri tenoksikaıriın foto
toksik reaksiyon göstermediğini belirtmiştir.
BİYOY ARARLANIMI VE FARMAKOKİNETİK
ÖZELLİKLERİ
Oral biyoyararlanımı % 99 olan tenok
sikamın % 99'undan fazlası, başta albu-
Tablo 1: Çeşitli endikasyonlarda tedavi süresi bir gün ile 12 ay arasında değişen hastalarda tenoksikanı uygula"ıasından sonra görülen yan etki irısidansı (22)
Tedavi edilen hasta sayısı
Yan etki görülen hastaların sayısı
Yan etki görülme oranı %
Tenoksikanı 20 mg!gün Tenoksikanı 40 mglgürı
3347
445
13.3
1068
196
18.4
ÇAKOGLU ve ark.
min olmak üzere plazma proteinlerine
bağlanır (21) ve bu nedenle görünür
dağılım hacmi düşüktür. Tenoksikamın
plazma proteinleri.ne bağlanması pH'ya
bağımlıdır. pH 7.4'den düşük değerlerde
serbest tenoksikam miktarı artar (3).
Sağlıklı gönüllülerde ortalama 70
saatlik bir yarılanma ömrüne sahiptir. Tenoksikamııı, oral uygulamayı takiben,
0.5-2 saat arasında olan tnı" değerleri hızlı
absorpsiyona sahip olduğunu göstermektedir (21,7).
Tenoksikamın 20 ve 40 mg'lık, bir
defalık oral dozlarından sonra ulaşılan or
talama maksimum plazma konsantras
yonları, sırasıyla 2 ve 4 mg/L'dir.
Yaklaşık 11 mg/L olan kararlı durumdaki
plazma konsantrasyonlarına 20 mg/gün
doz uygulandıktan 10 ile 12 gün sonra
erişilmektedir. Görünür dağılma hacmi,
sağlıklı deneklerde o .. 15 L/kg ve plazma
klirensi 0.1 -0.25 L/saat olarak bildiril
miştir (21, 33).
Klirens, eliminasyon yarı ömrü ve görünür dağılma hacmi doza bağımlı
değildir (8).
Tenoksikam oral yolla 40 mg dozda
dört hastaya verildiğinde, sinovial sıvı ve
plazmadaki ilacın bağlanmamış maksimum serbest konsantrasyonları sırasıyla,
0.015 ve 0.011 µg/ml olup, arada önemli
bir fark yoktur. Aynı çalışmada sinovial
sıvı ve plazmada tenoksikamın maksi
mum konsantrasyonları sırasıyla, 1.4 ve
4.3 µg/ml olarak bulunmuştur (3).
Tenoksikamın parenteral uygulan
ması, özellikle akut ve ağrılı romatik du
rumların tedavisinin başında uygundur.
173
P.O. dozunun parenteral dozundan iki saat
geç sürede maksimum plazma konsantras
yonuna ulaşması dışında, tenoksikamın
l.M., l.V. ve P.O. uygulamalarında far
makokiııetik davranışı farklı değildir. Bir
defalık 20 mg dozda l.M. ve 1.V. uygula
madan sonra, tenoksikam, hızlı bir
başlangıç aktivitesi ve ağrı durumunda
güvenilir bir iyileşme göstermiştir. Siste
mik ve lokal olarak iyi tolere edilmiştir.
Üç uygulama yolu da kıyaslandığında,
yarılanma ömrü (ortalama değerler 67-71
saat) ve eğri alunda kalan alan (AUC)
(175-202 saat. µg/ml) parametrelerinde
farklılık bulunmamıştır. Uygulamadan
soura, ilk iki saat esnasında parenteral yol,
oral yoldan daha yüksek plazma konsant
rasyonu göstermiştir (23) (Şekil 2).
Yemek ve antiasit alınması, absorp
siyonu yavaşlattığı ve maksimum plazma
konsantrasyonlarını azalttığı halde, ab
sorpsiyon derecesinin tümünü etkileme
mektedir (21). Oral yolla 40 mg tek doz te
noksikam uygulayıp 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4,
5, 6, 8, 24, 30, 48, 54, 72, 78 ve 96 saat
sonra kan konsantrasyonları ölçüldü
ğünde, plazmadaki konsantrasyonunun en
yüksek değere ulaşmasına kadar geçen süre
(Tm_,±SD) yemekten önce 1.3±0.7 saat
iken, yemekten soura 4.1±2.2 saat bulun
muştur. Aynı çalışmada aç karnına tek doz
tenoksikam uygulanıp 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8,
24, 30, 48, 54, 72, 78 ve 96 saatler sonra
kan konsantrasyonu ölçüldüğünde ise an
tiasitsiz 2.3 ±2.8 saat iken, antiasitlerle
birlikte alınması durumunda 4.7±2.7
saate uzamaktadır. Ancak bu gecikmenin,
ilacın tam olarak absorpsiyonuna engel
olmadığı bildirilmiştir (34) (Tablo 2).
174 ÇAKOGLU ve ark.
~ 10° . .. .,,... • i.m . E
il p.o. ' "' :ı. E
' c ~3 o >- 10- 1 ' 2 ~ 5 Ol >-
" L • .µ L
c ~
c Ol • "' " o c c o 10-2 D
8 z._1man ::.::. "' o 4 ( S.:liJ t}
o 48 96 144 192 24-0 288 336 24 72 120 168 216 254 312
z ı..ıman (sac t)
Şekil 2: Bir defalık 20 mg dozda intramusküler ve oral tenoksikam uygulanan 12 gönüllüde elde edilen plazma profilleri (ikinci küçük eğride, 0~8. saat arası skala büyütülerek verilnıiştir.)
/ / - . Tab1o1j:f40 mg tenoksikam uygulanan altı denekte yemekten önce, yemekten sonra ve
·' antiasit ile ve anıiasitsiz ortalama farmakokinetik parametreler (34).
Parametre Yemekten önce ortalama±S.D.
fi.e.sarz./{,ı.nan
t 112 (abs) (saat) 0.42±0.20
t 112 (el) (saat) 67±35
t (maks) (saat) 1.7±1.2
C (maks) (mg/L) 5.0±0.8
Klinik göz.lem
t (maks) (saat) 1.3±0.7***
C (maks) (mg/L) 5.2±1.0
* '*
Fa<k (P 0.05)
Fa<k (P 0.05)
önemlidir.
önemlidir . ... Fark (P :s; 0.05) önemlidir.
Yemekten sonra Antiasitsiz Antiasitli ortalama±S.D. ortalama±S.D. ortalama±S.D.
o. 74±0.64 0.18±0.09* 0.47±0.23*
61±29 68±18 78±26
3.8±2.0 0.8±0.6** 3.3±1.4**
4.4±0.6 8.0±4.6 4.0±0.3
4.1±2.2*** 2.3±2.8 4.7±2.7
4.6±0.6 5.J+0.6 4.2±0.2
t112 (abs) : Absorplanma yarı ömrü, t 112(el) : Eliminasyon yan ömrü, t (maks): Maksimunı plaznıa konsantrasyonuna ulaşmak için geçen zaman, C (maks): Maksimum pla.-.ra J..0nsantrasyonu.
ÇAKOGLU ve ark. 175
E
" -· :::-
c c >-"' 17 c " c
~ ,. ' c .~
o E ,, " Ü. 0.(l c 200 250 3.'JJ 350
Şekil 3: 20 n1g dozda kullanılan tenoksikamin uzaklaşınası üzerinde yüksek dozda kullanılan
aspirinin etkisi (veriler sekiz sağlıklı gönüqü için) (+) Aspirinsiz (e) Aspirinli
Yüksek dozda aspirin tedavisinin tek
dozluk ve çok dozluk tenoksikam tedavi
sinde, tenoksikamın uzaklaşması üzerine
kronik etkisi araştınlmış ve kinetik para
metrelerde değişiklikler gözlenmiştir (32)
(Şekil 3).
Tenoksikamın büyük bir kısmı,
vücuttan metabolize olmuş halde elimine
edilmekte, sadece % 0.4'lük bir kısmı
değişmeden atılmaktadır. Oral dozun üçte
ikisi başlıca 5-0H-tenoksikam metaboliti
halinde idrarla, geri kalanı C-7, C-8 ya da
0-glukoronidleri şeklinde safra yoluyla
atılmaktadır (5, 35).
Horber ve ark. (11), böbrek fonksiyo
nu bozulmuş 12 hastada (kreatiııin kliren
si 7-57 mi/dk) ve altı sağlıklı gönüllüde
yaptıkları çalışmada bir defalık tenoksi
kam dozunun elirninasyon kinetiğinde bir
değişiklik olmadığını göstermişlerdir
(Tablo 3). Sağlıklı gönüllüler ve böbrek
fonksiyonu bozuk olan hastalar arasında
tenoksikamın yarılanma ömrü ve maksi
mum konsantrasyonun farklı olmadığını
bildirmişlerdir. Glomerüler filtrasyon hızı
20 mi/dk ve vücut yüzeyi 1.73 m2 olan bir
hastada tenoksikam ve 5-0H-metaboliti
nin plazma konsantrasyon-zaman eğrisi
Şekil 4'de görülmektedir.
Tenoksikamın yaşlılardaki eliminas
yon yarı ömrü ve oral klirensi, sağlıklı
gönüllüler ile mukayese edildiği zaman
değişiklikler gözlenmemiştir. Genç ve
yaşlı deneklerde, çeşitli nonsteroidal aıı
tienflamatuar ilaçların kullanılması
üzerine yaşın etkisi incelenmiş ve salisi
.ik asit, ketoprofen, naproksen, ibuprofen
w azopropazon gibi noıısteroidal antienf
lar.ıatuar ilaçların klirensi ve yarılanma
ömrü, genç ve yaşlı deneklerde değişiklik
gösterirken, tenoksikamda değişiklik
gözlenmemiştir (36) (Tablo 4).
~-
176 ÇAKOGLU ve ark.
Tablo 3: Böbrek fonksiyonu bozulrnu§ hastalar ile sağltklı gönüllülerde tenoksikama ait farmakokinetik parametrelerin kıyaslanması (il)
Denek Sayısı
AUC, µg/ml. saat
Cmaks, µg/ml
t112, saat
% bağlanmış
% bağlanmaınış
Hastalar
12
138±53
2.6±1.1
49.9±19.0
98.7±0.5
1.3±0.5
Sağlıklı Gönüllüler
6
146±67
2.3±0. 7
63.8±18.6
99.3±0.2
0.7±0.2
AUC Cınaks
Konsantrasyon - zaman eğrisi altında kalan alan, Maksimum plazına konsantrasyonu, t112: Yarılanma ömrü
·.: E 2 ·" ... - "' _g 3 • ~. ~ ;._ e: ·-=
:ı::: c o ' >-ır.ı \!,
il! ~ > ~
= ~· ~: \!"
0,L
o. 7
~ ~ O.OL . ~-.:.:. _, ~ ~ 0.02 ~ ~ d
~f:j- - - - -o... ... ·-o.. ,
~.:: 0.01 ~ ~ '1-----,------,------,------.--~~~~-.----, o LO 80 120 150 200 220
Zc:ı.m.oı.n- (saat l ~-------------------------------~-
Şekil 4: Glomerüler filtrasyon hızı 20 ml/dk. ve vücut yüzeyi 1. 73 m2 olan bir hastada tenoksikamın (9 -- e) ve 5-0H-metabolitinin (0 -- O) plazma konsantrasyonu
'° )>
"' o Tablo 4: Çeşitli nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlann uzaklaşması üzerine yaşın etkisi (36) 1 GJ<
r c Genç denekler Yaşlı denekler 1 <ii
'" Klirens Yarı ömür Klirens Yan ömür Sonuç 1 ;<-
CI (L/saat) t112 (saat) CI (L/saat) t112 (saat)
Tenoksikam 0.11±0.03 71±19 0.11±0.09 64±26 Değişme yok (n: 20) (n: 42)
Salisilik asit 2.1±0.12 2.1±0.1 1.6±0.12 3.1±0.3 Cl'de azalma ve kadınlarda (n:9, kadın) (n: 11, kadın) t112'de uzama
Ketoprofen 5.4±0.4 1.8±0.2 2.2±0.2 2.7±0.2 Cl'de azalma ve (n: 10) (n:7) tvı de uzama
Naproksen 0.63±0.29 17±4 0.31±0.15 26±14 Cl'de azalma (n: 9) (n: 13)
lbuprofen 1.0±0.1 1.9±0.1 0.86±0.04 2.4±0.1 Cl'de azalma ve erkeklerde mi/dk/kg mi/dk/kg t112'de uzama
(n: 7, erkek) (n: 11, erkek)
Azapropazon 0.55±0.15 18±5 0.29±0.11 31±15 Cl'de azalma
1 ~
-..ı -..ı
178
Sonuç olarak tenoksikamııı % lOO'e
yakın bir biyoyararlanıma sahip olması ve
uzun bir yarılanma ömrü ile günlük tek
doz şeklinde uygulanabilmesi nedenlerine
bağlı olarak diğer nonsteroidal antienfla
matuvar ilaç gruplarından üstün olduğu
söylenebilir.
KAYNAKLAR
1. Bird, H.A., "lntcmational Experince
with Tcnoxicaın: A Review", Scand.
J. Rheumatology, (Suppl. 73), 22-
27, 1988.
2. Whitehause, M.W., "Oxicams: Re
lative Safety aııd Anti-lnjury Effects
in Rats", Br. J. Clin. Pharmac., 22,
111S-116S, 1986.
3. Hinderling, P.H., Hartmann, D.,
Crevoisier, Ch., Moser, U., Heiz
mann, P., "Integrated Plasma and
Syııovial Fluid Pharmacokinetics of
Tenoxicaın in Patients with Rheu
matoid Arthritis and Osteoarthritis:
Factors Determining the Synovial
Fluid/PJıısma Distribution Ratio",
Ther. Drug Monit., 10, 250-260,
1988.
4. Bernhard, E., Zimınermann, F.,
"Contributioıı to the Understanding
of Oxicam Ionization Constants",
Arzneim. Forsch.!Drug Res., 34,
647-648, 1984.
5. Fenner, H., "Comparative Bioche
mical Pharınacology of the Oxi
cams", Scand J. Rheumatology,
(Suppl. 65), 97-101, 1987.
ÇAKOGLU ve ark.
6. Heizmann, P., Körııer, J., Zinapold,
K., "Deterınination of Tenoxicam in
Human Plasma by High
Performance Liquid Chroınatograp
hy", J. Chromatogr. Bionıed. Appl.,
374, 95-102, 1986.
7. Nilsen, 0.G., Walstad, R.a., Eckert,
M., Heizmann, P., Bückert, A.,
Aın, T., Loge, !., Unnvik, J., Thue,
E., "Single and Multiple Dose Phar
ınacokinetics of Tenoxicaın in the
Elderly", Eıır. J. Clin. Pharnıaco/.,
35, 563-566, 1988.
8. Francis, R.J., Allen, J.G., Looi, D.,
Dixon, J.S., Bird, H.A., Wright, V.,
"Pharmacokinetics of Tenoxicaın
After Oral Administration in Healt
hy Human Subjects of Various
Single Doses", Eıtr. J. Drug Met.
Pharmacokinet., 12, (!), 59-63,
1987.
9. Crevoisier, C., Heizmann, P.,
Forgo, !., Dubach, U.C., "Plasına
Tenoxicaın Concentraıions After
Single and Multiple Oral Doses",
Eur. J. Drug Met. Pharmacokinet.,
14, (1), 23-27, 1989.
10. Bird, H.A., Allen, "J.G., Dixon,
J.S., Wright, V., "A Pharınacokine
tic Comparison of Tenoxicam in
Plasma and Synovial Fluid", Br. J.
Rheıınıatology, 24, 351-356, 1985.
11. Horber, F.F., Guentert, T.W., Wei
dekamın, E., Heizmann, P., Des
coeudres, C., Frey, F.J., "Pharmaco
kinetics of Tenoxicam in Patients
with Imparied Renal Function", Ew·.
J. Clin. Pharnıacol., 29, 697-701,
1986.
ÇAKOGLU ve ark.
12. Aba El Mali, N., Vire, J. C., Pat
riarche, G.J., Ghandour, M.A.,
"Copper (il), Lead (il) and Cadmium
(il) Complexes with the Antiinflam
matory Drugs Piroxicam and Teno
xicam" Analyıical Leııers, 22, (15),
3025-3039, 1989.
13. Aba El Mali, N., Hassan, R.M.,
"Electrooxidation and Deterıninatioıı
of the Aııti-inflammatory Drugs Pi
roxicam and Tenoxicam at the Car
bon Paste Electrode", Bioelectroc
hem. Bioenerg., 24, 155-163, 1990.
14. Braga, P.C., Biella, G., Tiengo, M.,
"Effects ofTenoxicam on Nocicepti
ve Thalamic Neuronal Firing in Art
hritic Rats", Drugs Exptl. Clin.
Res., 13, (7), 389-398, 1987.
15. Berg, D., Scholz, H. Z., "The Effica
cy of Tenoxicam in Patients Suffe
ring from Rheurnatoid Arthritis (Inc
luding Assessments of Quantified
Articular Scintigraphic Data),
Scand. J. Rheumato/ogy (Suppl.
80), 41-47, 1989.
16. O'Brien, K., Essigman, W.K., Litt
le, S., "A Comparison of the Effects
of Tenoxicam and Piroxicam on
Grip Strength in Patients with
Rheumatoid Arthritis", Scand. J.
Rheumatology (Suppl. 80), 81-85,
1989.
17. Moser, U., Waldburger, H.,
Schwarz, H.A., Gobelet, C.A., "A
Double-blind Randomised Multi
centre Study with Teııoxicam, Piro
xicam and Diclofenac Sodiurn Retard
in the Treatment of Ambulant Pa
tients with Osteoarthritis and Extra-
179
articular Rheumatism", Scand. J.
Rheunıatology, (Suppl. 80), 71-80,
1989.
18. Ejstrup, L., Knudsen, J.V., Peter
sen, L., "A Randomised Double
blind Multicentre Trial Comparing
Tenoxicam and Ketoprofen in Os
teoarthritis'', Scand. J. Rheumatolo
gy (Suppl. 80), 48-53, 1989.
19. Bird, H.A., Le Gallez, P., Astbury,
C., Looi, D., Wright, V., "A Paral
lel Group Comparison of Tenoxi
cam and Piroxicam in Patients with
Aııkylosing Spondylitis", Pharmat
lıerapeutica, 4, (7), 457-462, 1986.
20. Labrousse, C.L., Munoz, M., Kra
mer, F., "Double-blind Study of Te
noxicam Suppositories in Acute
Non-articular Rheumatism", Scand.
J. Rlıeumato/ogy, (Suppl. 80), 62-
66, 1989.
21. Gonzales, J.P., Todd, P.A., "Teno
xicam: A Preliminary Review of its
Pharmacodynamic and Pharmacoki
netic Properties and Therapeutic Ef
ficacy", Drugs, 34,289-310, 1987.
22. Vischer, T.L., "Efficacy and Tolera
bility of Tenoxicam-An Overview",
Scand. J. Rheumatology, (Suppl.
65), 107-112, 1987.
23. Jeunet, F., Enz, W., Guentert, T.,
"Tenoxicam used asa Parenteral For
mulation far Acute Pain in Rheuma
tic Conditions", Sca11d. J. Rlıeunıa
tology, (Suppl. 80), 59-61, 1989.
24. Enz, W., Jeımet, "Tenoxicam Mille
Formulation in the Treatment of
Rheumatic Conditions", Scand. J.
180
Rhemuto/ogy, (Suppl. 80), 54-58, 1989.
25. Kirchheiner, B., Holm, P., Jensen, E.M., Kryger, J., Romberg, O., Salveson, A., "A New Long-acting Antiinflammatory Agent, Tenoxicam
· (Tilcotil), in Osteoarthritis of the Knee and the Hip: A Randomized Comparison with Indomethacin", Curr. Ther. Res., 32, 627-632, 1982.
26. Lalos, J., Tsachalos, P., Gallis, L., "Long-term(Four Year) Clinical Trial with Tenoxicam and Basis Therapy in Patients Suffering From Rheumatoid Arthritis" Scand. J. Rheıımato/ogy, (Suppl. 80), 67-70, 1989.
27. Benveniste, C., Striberni, R., Dayer, P., "lndirect Assessment of the Enterohepatic Recirculation of Piroxicam and Tenoxicam", Eur. J. C/in. Pharmaco/., 38, 547-549, 1990.
28. Guentert, T.W., Defoin, R., Mosberg, H., "The Influence of Cholestyramine on the Elimination of Tenoxicam and Piroxicam", Eur. J. C/in. Pharmacol., 34, 283-289, 1988.
29. Verbeeck, R.K., "Pharmacokinetic Drug Interactions with Nonsteroidal Anti-Inflarnmatory Drugs", Clin. Pharmacokinet., 19, (1), 44-66, 1990.
30. Hartmann, D., Kleinbloesem, C.H., Lücker, P.W., Vetter, G, "Study on the Possible Interaction Between Tenoxicam and Furosemid", Arzneim.
ÇAKOGLU ve ark.
Forsch.!Drug Res., 37, (9), 1072-1076, 1987.
31. Day, R.O., Paull, P.D., Lam, S., Swanson, B.R., Williams, K.M., Wade, D.N., "The Effect of Concnrrent Aspirin Upon Plasma Concentrations of Tenoxicam", Br. J. Clin. Pharmac., 26, 455-462, 1988.
32. Anderson, R., Eftychis, H.A., Weiner, A., Findlay, G.H., "An In Vivo and In Vitro Investigation of the Phototoxic Potential ofTenoxicam, A New Non-Steroidal AntiInflammatory Agent", Dermatologica, 175, 229-234, 1987.
33. Todd, P.A., Clissold, S.P., "Tenoxicam: An Update of its Pharmacology and Therapeutic Efficacy in Rheumatic Diseases", Drugs, 41, (4), 625-646, 1991.
34. Francis, R.C., Dixon, J.S., Lowe, J.R., Harris, P.A., "The Effect of Food and Antacid on the Single Oral Dose Pharmacokinetics of Tenoxicam'', Eur. J. Drug Met. Pharmacokinet., 10,(4), 309-314, 1985.
35. Day, O.R., Lam, S., Paull, P., Wade, D., "Effect ofFood and Various Antacids on the Absorption of Tenoxicam", Br. J. Pharmac., 24, 323-328, 1987.
36. Schmitt, M., Guentert, T.W., "Effect of Age on the Pharmacokinetics of Tenoxicam in Comparison to Other Non-steroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs)", Scand. J. Rheumatology, (Suppl. 80), 86-89, 1989.