Bilan de thrombophilie en médecine générale

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Pharm.Biol.,PhD,François Mullier

12 mai 2012

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Bilan de thrombophilie en médecine

générale

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Principales questions

• Quels tests de coagulation demander?

• Dans quelles situations cliniques?

• Quelle interprétation en faire?

• Quel est le remboursement et le cout des tests?

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Maladie thromboembolique veineuse:

• Thrombose veineuse profonde avec/sans embolie pulmonaire

• Cause majeure de morbidité et décès

• Incidence annuelle:- 1 à 2 cas par 1000 personnes- Augmentation exponentielle avec l’âge:

- enfants: 1/100000- adultes > 80 ans : 1/100

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Maladie thromboembolique veineuse:

Rudolf Virchow

1821-1902

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Maladie thromboembolique veineuse :Triade de Virchow (1856)

• Déterminants majeurs de la MTEV:- Stase - Changements dans la paroi vasculaire- Hypercoagulabilité

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Déclencheurs des thromboses veineuses et artérielles:

Venous thrombosis

(thrombus rouge)

Arterial thrombosis

(thrombus blanc)

A.G.Turpie and C.Esmon 2011

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Hypercoagulabilité ou thrombophilie:

• Définition: Augmentation temporaire ou permanente dans la tendance à développer une MTEV

• Facteurs prédisposants:- Acquis/environnementaux- Génétiques (thrombophilie héréditaire)- Combinaison

• Multifactoriel: interaction génétique/environnement

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• Chirurgie

• Traumatisme

• Immobilisation

• Grossesse

• Contraceptifs oraux/hormonothérapie

• Cancer

Maladie thromboembolique veineuse :Facteurs prédisposants acquis

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• Syndrome des antiphospholipides

• Résistance à la protéine C activée

• Hyperhomocystéinémie (en partie déterminé génétiquement)

• Augmentation des facteurs VIII/IX et XI

• Syndromes myéloprolifératifs

• Age

• Obésité

Maladie thromboembolique veineuse :Facteurs prédisposants acquis

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• Déficit en antithrombine• Déficit en protéine C• Déficit en protéine S• Résistance à la protéine C activée (Facteur V Leiden)• Mutation du gène de la prothrombine (G20210A)• Groupe sanguin non 0• Dysfibrinogénémies (rare)

Maladie thromboembolique veineuse :Facteurs génétiques

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• MTEV (TVP, EP, thrombophlébite superficielle)• Histoire familiale de thrombose• Jeune âge• Événements récurrents• Présentation clinique inhabituelle (veines mésentériques,

veines cérébrales)• Fausses couches récurrentes, pré-éclampsie

Thrombophilie héréditaire :Présentation clinique

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Ou agissent les anticoagulants physiologiques ?


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Où agissent les anticoagulants physiologiques ?


AT

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Adapted from A.G.Turpie and C.Esmon 2011

Prot S/C

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Thrombophilie héréditaire :Facteurs de risque génétique

1) Mutation pertes de fonctions�Déficits (AT, proteine C, protéine S)

- Réduction activité anticoagulante- Faible prévalence (<1%) dans la population générale- Facteur de risque génétique important pour la thrombose

veineuse (risque relatif élevé)

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Thrombophilie héréditaire :Facteurs de risque génétique

2) Mutation gains de fonctions�Résistance à la protéine C activée (facteur V Leiden)�Mutation du gène de la prothrombine

- Augmentation de la fonction ou des taux des protéines procoagulantes

- Forte prévalence (>2%) dans la population générale- Facteur de risque génétique moins important pour la

thrombose veineuse (risque relatif faible)

Faible risque relatif + forte prévalence �souvent attribuable

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Facteurs de risque génétique :Prévalence et risque associé

Adapté de De Stephano 2002

Cancer 7X

CO 4X

Antiphospholipides, FVIII 2-3X

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Risque de MTEV:Premier événement

Crowther 2003

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• European prospective cohort on thrombophilia (2004):- Haut risque (50%) de thrombose spontanée (incluant

usage de CO)- Incidence plus forte de MTEV et âge de développement

plus bas dans les déficits combinés- 70% des thrombophiles: sans thrombose à 60ans� Anticoagulation au long cours: pas toujours indiquée en

particulier si déficit unique

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Risque de MTEV:Evénements récurrents

• Augmentation significative du risque de MTEV pour porteurs de FVL(1,4X) ou G20210A(1,7X)

• Cependant augmentation modeste en comparaison au risque de 1er evt avec ces polymorphismes (respectivement 3-7X et 2-3X)

Ho 2006

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Risque de MTEV:Evénements récurrents: facteurs acquis

Baglin 2003

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Risque de MTEV:Evénements récurrents: facteurs génétiques

Baglin 2003

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Risque de MTEV:Evénements récurrents: facteurs génétiques

Christiansen 2005

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Risque de MTEV:Evénements récurrents: facteurs prédictifs

• Thrombophilie• Premier événement non provoqué/idiopathique• Sexe masculin• Contraceptifs oraux• D-dimères• Thrombose résiduelle• Age en augmentation• Obésité

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Risque de MTEV:Evénements récurrents: facteurs prédictifs: D-dimères

Palareti 2006

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Risque de MTEV:

Rosendaal 1999

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Thrombophilie :Pourquoi faire du dépistage?

• Apprécier le risque récurrent et adapter la durée de traitement

• Recommandations de prophylaxie secondaire dans des situations àrisques (chirurgie, immobilisation)

• Meilleure compréhension de la maladie pour patients et médecins

• Dépistage familial

• Pertes fœtales

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Thrombophilie héréditaire/acquise :Hyperhomocystéinémie et thrombose veineuse

• Facteur de risque faible sur le plan veineux

• Pas de preuve d’efficacité de la réduction du taux d’homocystéine sur le risque primaire (Ray 2007) et la récidive (den Heijer M 2007)

• Pas d’étude sur les taux d’homocystéine très elevés(>50µM)

• Pas d’interaction démontrée FVLeiden/homocystéine

• Aucun intérêt clinique de la recherche de la mutation MTHFR (Bezemer 2007)

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Thrombophilie héréditaire/acquise :Hyperhomocystéinémie et thrombose artérielle

Di Minno 2010

• Facteur de risque indépendant de maladie vasculaire

• Cependant, questions en suspens:- Cause ou conséquence de maladie vasculaire?- Est-ce seulement un indicateur de l’état métabolique?

• Rôle de la prise de vitamines peu compris: diminution Hcy mais pas d’effet significatif sur le risque cardiovasculaire

• Ccl: pas d’évidence pour une dépistage de routine et un traitement d’une hyperhcy pour prévenir les maladies cardiovasculaires

30S. Middeldorp 2011

Thrombophilie :Qui tester?

31Bates 2012


Guidelines for anticoagulant treatmentAmerican College of Chest Physicians9th edition, 2012

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Les tests de thrombophilie ne changent en général pas la prise en charge clinique des patients avec thrombose veineuse/artérielle ou complications de grossesse….

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Il existe néanmoins certaines exceptions:- Sujet jeune (<45-50ans) avec MTEV idiopathique - MTEV idiopathique et récidivante- MTEV idiopathique et histoire familiale- MTEV idiopathique sur site inhabituel (mésentérique,

oculaire,…)- Femme jeune avec ATCD familiaux au 1er degré de

MTEV: conseils pour utilisation de CO ou pour la grossesse (thromboprophylaxie en postpartum)

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Il existe néanmoins certaines exceptions:- Femme avec MTEV lors de grossesse, CO ou

hormonothérapie de substitution - MTEV et fausses couches à répétition (syndrome des

antiphospholipides: traitement modifié ou changé?)- Mauvaise réponse à un traitement anticoagulant

approprié- Nécrose cutané lors de traitement par AVK- Mutation JAK2 à rechercher si thrombose et anomalie de

l’hémogramme suggérant un syndrome myéloproliératifou si thrombose splanchnique (porte, splénique, mésentérique,sus-hépatique)

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Thrombophilie :Que demander? Tout chez tout le monde?

• Plus de 50 ans: déficit AT, prot C, prot S: rare

• Personnes âgées: hyperhomocystéinémie fréquente

• Pendant épisode aigu: diminution AT, prot C, protS

• Sous héparine: diminution AT

• Sous AVK: diminution prot C et S

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Limitations aux tests:

Couts des tests

Impact psychologique

Obtention d’assurances

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Cout des tests:

M-1B200Anti-cardiolipine

M-1, minimum 3 testsB350Anticoagulant lupique

Article 33bis, M-1, <55ans avec accident thrombotique, antécédents thrombotiques récidivants, CIVD

B3500G20210A

Article 33bis: Investigation d’un syndrome myéloprolifératifB4000JAK2

M-1, <55ans avec évidence clinique d’une pathologie vasculaireB1000HCY

M-1, Suspicion TVP, EP, complication de grossesse ou CIVDB400D-dimères

M-1B300FVIII

B200Protéine S

B200AT

B3500

B400

B200

Nombre de B ou cout

Article 33bis,M-1, uniquement si RPCA positif par le test RPCA spécifique modifié

FVLeiden

M-1, <55ans avec accident thrombotique, antécédents thrombotiques récidivants

RPCA

M-1, <55ans avec accident thrombotique, antécédents thrombotiques récidivants, CIVD

Protéine C

Règles de cumul et règles diagnostiquesAnalyse

B: 0,031533 EUR

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Thrombophilie :Impact psychologique

Pabinger 2012

Etude prospective, controllée, multicentriqueet multinationale (n=1240 thrombophiles):

Thrombophilie familialen’influence pas la mortalité globale, mêmepas en présence d’unehistoire de thromboseveineuse

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Thrombophilie :Conclusions

Lijfering 2010

Grand nombre de facteurs de risque connus aujourd’hui

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Thrombophilie :Conclusions

• Beaucoup de patients ont plusieurs facteurs de risque mais ne développent jamais de thrombose

• Certains patients développent MTEV sans avoir de facteur de risque connu

• Importance d’un dépistage sur base de la clinique!

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Bernard Chatelain

Christian Chatelain

Valerie Mathieux

Jean-Michel Dogné

Claire Loosen

Merci….

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S. Middeldorp 2011

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Thrombophilie héréditaire :Déficit en antithrombine

• Inhibiteur physiologique principal de la formation de fibrine (principalement II, IX, X)

• Activité augmentée (1000X) si liée à l’héparine ou aux glycosaminoglycans chargés négativement

• Tests de laboratoire:- Essais fonctionnels (activité cofacteur héparine antiIIa ou

antiXa)- Essais immunologiques (antigène)

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Thrombophilie héréditaire :Déficit en antithrombine

• Déficit de type I: quantitatifRéduction parallèle du niveau fonctionnel et

immunologique

• Déficit de type II: qualitatifProduction d’une protéine dysfonctionnelleRéduction de l’activité fonctionnelle avec une légère

diminution du niveau immunologique

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Thrombophilie héréditaire :Déficit en protéine C

• Glycoprotéine vitamine K dépendante

• Complexe protéine C activée/protéine S inactive FVa et FVIIIa

• Tests de laboratoire:- Essais fonctionnels (avec activation préalable par venin

de serpent ou par la thrombine)- Essais immunologiques (antigène)

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Thrombophilie héréditaire :Déficit en protéine S

• Cofacteur de la protéine C activée

• Glycoprotéine vitamine K dépendante

• Circule sous forme libre/active (40%) ou complexée (60%) à la protéine liant le C4b

• Tests de laboratoire:- Essais fonctionnels- Essais immunologiques (mesure de l’antigène libre par ELISA

fortement relié à l’état fonctionnel de la protéine S)

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Thrombophilie héréditaire :Résistance à la protéine C activée (RPCA)

• 95% des cas: résulte de la mutation FVLeiden

• FV normalement inactivé par protéine C activée par dégradation protéolytique en de multiples sites (Arg506, Arg 306, Arg 679)

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• FVLeiden (FV506Q)- Mutation ponctuelle unique dans le gène du facteur

V(G1691A) prédisant la synthèse d’un variant du facteur V avec une substitution d’acide aminé en position 506 (Arg en Gln)

�Empêche le clivage par la protéine C activée (mais activité coagulante normale)

- Prévalence dans la population blanche: 4-15%

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• 5% des cas: acquis:- Facteur VIII élevé- Grossesse (facteur VIII élevé, protéine S basse)- Anticorps antiphospholipides- Pilule contraceptive (3G > 2G)- Auto-anticorps

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Thrombophilie héréditaire :Mutation du gène de la prothrombine (F2G20210A)

• Polymorphisme commun dans le gène de la prothrombine détecté par analyse ADN

• Prévalence dans la population blanche: 2-3%

• Déficit isolé: risque assez faible de thrombose veineuse

• Risque plus important si état homozygote ou en combinaison avec d’autres facteurs de risque génétiques

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Thrombophilie héréditaire/acquise :Hyperhomocystéinémie

• Associée avec thrombose veineuse ET artérielle

• Acquis: déficit alimentaire en folate, B12, B6, IRC, tabac,

médicaments

• Congénital:mutations dans le gène CBS ou methylene tetrahydrofolate

reductase ou gene MTHFR

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Middeldorp 2004

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Risque de MTEV:Evénements récurrents

Middeldorp 2004

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Thrombophilie héréditaire :Thrombophilie et pertes foetales

Ray 2003

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Thrombophilie héréditaire :RPCA et contraceptifs

• Risque relatif de MTEV:- Contraceptifs: X4- RPCA:X3- Contraceptifs + RPCA: X30

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Thrombophilie héréditaire :RPCA et contraceptifs

• Pas de dépistage systématique

• Uniquement si individu ou un parent du 1er degré a une histoire de MTEV

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Thrombophilie :Que demander chez les enfants?

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Recommendations

1 Laboratory investigations are required to aid the exclusion of systemic disorders in children presenting witha suspected VTE (1C).

2 Haematology investigations (full blood count, clottingscreen) and renal function should be undertaken toconfirm safe baselines prior to anticoagulation (1C).

3 D-Dimers should not be used to exclude VTE in children(2C).

Thrombophilie :Que demander chez les enfants en cas de MTEV aigue?

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Recommendations

4 Routine testing for heritable thrombophilia in unselectedchildren presenting with a first episode of VTE is not indicated (1B).

5 Initiation and intensity of anticoagulant therapy following a diagnosis of acute VTE should be the same in children withand without heritable thrombophilia (1B).


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Recommendations

6 Testing for heritable thrombophilia after a first episode of VTE has uncertain predictive value for recurrence. Decisions regarding duration of anticoagulant therapy in relation to the results of testing for heritable thrombophilia,factor VIII levels and D-dimer are not evidence-based and are not recommended as sole determining factors for the duration of anticoagulation in children (1B).

7 Children presenting with an unprovoked VTE should betested for the presence of anti-phospholipid antibodiesand those with persistently positive results should remainon long-term anticoagulation (1B).


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