Best of ASTRO 2016: Genitourinary - trod.org.tr · Best of ASTRO 2016: Genitourinary Prof. Dr....

Best of ASTRO 2016: Genitourinary

Prof. Dr. Mustafa Cengiz

Hacettepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi

Radyasyon Onkolojisi AD

Tartışacağım çalışmalar • A Phase III Study Comparing Combined External Beam Radiation and

Transperineal Interstitial Permanent Brachytherapy with Brachytherapy Alone for Selected Patients with Intermediate Risk Prostatic Carcinoma.

• NRG Oncology/RTOG 0415, Ph III Non-Inferiority Study Comparing 2 Fx Schedules in Pts with Low-Risk Prostate Ca: QoL Results

• Randomized Trial of Hypofractionated Dose-Escalated IMRT vs. Conventionally Fractionated IMRT for Localized Prostate Cancer

• Five-Year Outcomes from a Multi-Center Trial of Stereotactic Body Radiotherapy for Low- and Intermediate-Risk Prostate Cance

ASTRO Plenary Session

Initial Report of NRG Oncology/RTOG 0232 Bradley R. Prestidge, MD, MS Bon Secours Cancer Institute DePaul Medical Center Norfolk, Virginia

Bradley R Prestidge, MD 1, Kathryn A Winter, MS 2, Martin G Sanda, MD 3, Mahul B Amin, MD 4, William S Bice, PhD 5, Jeff M Michalski, MD 6, Geoffrey S Ibbott, PhD 7, Juanita Crook, MD 8, Charles N Catton, MD 9, Hiram A Gay, MD 6, Viroon Donavanik MD

10, David C Beyer, MD 11, Steven J Frank, MD 7, Michael A Papagikos, MD 12, Seth A Rosenthal, MD 13, H Joseph Barthold, MD 14, Mack Roach III, MD 15, Howard M Sandler, MD 4

A Phase III Study Comparing Combined External Beam Radiation and Transperineal Interstitial Permanent Brachytherapy with Brachytherapy Alone for Selected Patients with Intermediate Risk Prostatic Carcinoma

1 DePaul Medical Center, Bon Secours Cancer Institute , 2 NRG Oncology Statistics and Data Management Center , 3 Emory University ,4 Cedars-Sinai

Medical Center , 5 John Muir Medical Center , 6 Washington University School of Medicine , 7 UT MD Anderson Cancer Center, 8 University of British

Columbia , 9 Princess Margaret Hospital , 10 Christiana Care Health Services, Inc. CCOP , 11 Cancer Centers of Northern Arizona, 12 Coastal Carolina

Radiation Oncology, 13 Sutter Medical Group, 14 South Suburban Oncology Center , 15 UCSF Medical Center

Hipotez

Orta risk prostat kanserli hastalarda eksternal RT + Brakiterapi sadece brakiterapiye göre 5 yıllık progresyonsuzlukta (FFP) %10 daha üstünlük sağlar.

Çalışma sonlanım noktaları

Primer: orta risk prostat kanserli hastalarda, 5 yıl progresyonsuz sağkalım transperineal brakiterapi ve eksternal radyoterapi tek başına brakiterapiden üstün oldup olmadığının belirlenmesi.

Sekonder: EBRT+PB vs. PB aşağıdaki sonlanım noktalarına göre kıyaslamak Biyokimyasal başarısızlık (ASTRO tanımı)

Biyokimyasal başarısızlık (Phoenix tanımı)

Hastalık spesifik mortalite

Lokal progresyon

Uzak metastaz distant metastases

Genel sağkalım

Toksisite

RTOG 0232: Çalışma Şeması

S

T

R

A

T

I

F

Y

Stage 1. T1c 2. T2a – T2b

Gleason Score 1. ≤ 6 2. 7

PSA 1. 0 - < 10 2. 10-20

Neoadjuvant Hormonal Therapy 1. No 2. Yes

R

E

C

O

R

D

Isotope

1. I-125 2. Pd-103

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

Arm 1: 45 Gy EBRT Partial pelvis (1.8 Gy/fraction M-F for five weeks) followed 2-4 weeks later by Pd-103 (100 Gy) or I-125 (110 Gy)

or

Arm 2: Pd-103 (125 Gy) or I-125 (145 Gy)

Çalışmaya dahil edilme kriterleri

• Prostat adenokanseri, evre T1c-T2b (AJCC 6th)

• Zubrod Performans skoru 0-1

• Aşağıdaki durumlardan biri:

• Gleason skoru 2-6, ve ≥ 10 PSA < 20

• Gleason skoru 7, ve PSA < 10

• Prostat hacmi < 60 cc

• Androjen deprivasyonu yok (RT başlangıçtan < 2 ay veya > 6 ay çalışmaya alınmadan)

• International Prostate Symptom Score (IPSS) < 16

• Uzak metastaz yok (M0) veya klinik-radyolojik şüpheli LN yok

Metod ve Materyal: Teknik Eksternal RT Hacimler: CTV - Prostat + SV, LN opsiyonel. PTV: CTV + 0.5-1 cm margin Doz: PTV > 98%, 1.8 Gy x 25 = 45 Gy. 43 % received IMRT

Brakiterapi – LDR Zamanlama: 2-4 ERT sonrası 2-4 hafta Hacim: CTV, implant öncesi TRUS. PTV: CTV + 2-5 mm margin

Doz I-125 (482) Pd-103 (81)

Monotherapy (PB) 145 Gy 125 Gy

Boost (EBRT+PB) 110 Gy 100 Gy

Source Activity .277 - .548 U 1.29 - 2.61 U

Metod ve Materyal : Brakiterapi

Post Implant Analiz Zamanlama: CT scan 3-5 hafta sonrası BT. Hacimler- prostat, uretra, rektum

Dozimetrik parameterler - V100, V90, V80, D90. Uretra-Dmax, U200. Rektum-R100

Quality Assurance RPC (now IROC) credentialing. Electronic submission to ITC. Central review by PI’s

Criteria: Contour and dosimetric evaluation

Per protocol Variation

Acceptable* Deviation

Unacceptable*

D90 90-130% 80-90 or >130% < 80%

*Definitions of acceptability selected to establish an implant quality threshold for this study only

RTOG 0232 Accrual Summary

EBRT + PB PB Toplam

Randomize 292 296 588

Ineligible 5 4 9

Eligible 287 292 579

Başlangıç 6/11/2003

Bitiş 2/8/2012

N 586

Hasta/Tümör Özellikleri

Özellikler

EBRT+PB

(n=287)

n (%)

PB

(n=292)

n (%)

Yaş

Median 67 67

Min-Max 40-84 45-84

Irk

Beyaz 223 (78) 226 (77)

Siyahi 50 (17) 52 (18)

Diğer 14 (5) 14 (5)

Tümör Evresi

T1 191 (67) 195 (67)

T2 96 (33) 97 (33)

Gleason & PSA

GS <7 ve PSA 10-20 31 (11) 32 (11)

GS 7 ve PSA < 10 256 (89) 260 (89)

İzotop n=276 n=287

I-125 238 (86) 244 (85)

Pd-103 38 (14) 43 (15)

RT Quality Assurance

Doz-Hacim Analiz Skoru

EBRT+PB

(n=287)

n (%)

PB

(n=292)

n (%)

Uygun 234 (82) 233 (80)

Kabul edilebilir 42 (15) 50 (17)

Kabul edilemez 1 (<1) 2 (1)

Değerlendirilemeyen 10 (3) 5 (2)

FFP Sonuçları– 5. ara Analizi

January 2016 NRG DMC

Medyan (min-max) takip 7.7 years (5-12)

Odds ratio [EBRT + PB/PB]

(95% CI) 1.09 (0.65, 1.84)

(etkinlik nedeniyle durdurma) Efficacy p = 0.6188

(etkisizlik nedeniyle durdurma) Futility p = 0.0006

***NRG Oncology Data Monitoring Committee recommended early reporting***

Analysis

Information

Time

Cumulative Total

Patients (Both

Arms)

Interim 1 0.17 89

Interim 2 0.34 177

Interim 3 0.5 266

Interim 4 0.67 354

Interim 5 0.83 443

final 1.00 532

• N: 443 değerlendirilebilir 5-yr FFP

• 5-Yr FFP (95% CI): • EBRT+PB: 84.5% (79.8%, 89.3%)

• PB: 85.6% (80.9%, 90.2%)

FFP (Progresyonsuzluk)

First Failure EBRT + PB

(n=34) PB

(n=32) Total

(n=66)

BF-ASTRO 23 (68%) 17 (53%) 40 (61%)

LP 1 (3%) 1 (3%) 2 (3%)

LP,DM 1 (3%) 0 (0%) 1 (2%)

Death 9 (26%) 14 (44%) 23 (35%)

Progresyonsuzluk [5 yıllık olay]

Kıyaslama

OR*

(95% CI)

p* Tedavi PB (RL) vs. EBRT + PB 1.1 (0.6,1.9) 0.76

Yaş < 70 (RL) vs. ≥ 70 1.1 (0.6,1.9) 0.78

Irk Beyaz (RL) vs. Siyahi 1.0 (0.5,2.1) 0.89

Beyaz (RL) vs. diğer 0.2 (0.03,1.8) 0.17

Önce hormon tx Hayır (RL) vs. evet 1.0 (0.4,2.6) 0.96

Gleason/PSA GS<7 ve PSA 10-20 ng/ml (RL) vs. GS 7 ve PSA <10ng/ml

0.5 (0.3,0.99) 0.046

T evresi T1 (RL) vs. T2 1.2 (0.7,2.1) 0.48

Abbreviations: RL = reference level, OR = odds ratio, CI = confidence interval, *Two-sided p-value from logistic regression model

*OR < 1 indicates decrease in odds of 5-yr FFP failure for non-RL; > 1 increase in odds of failure

5-y Sekonder sonlanım noktaları

Endpoint

EBRT + PB (n=220)

PB (n=223)

p-

value* HR (λ EBRT+PB/λPB)

(95% CI)

# Başarıs

ızlık

5-y beklenti

% (95% CI)

# Başarıs

ızlık

5-y beklenti

% (95% CI)

OS 29 95 (92, 98) 36 92 (89, 96) 0.41 0.81

(0.5, 1.3)

ASTRO BF 31 11 (8, 16) 22 8 (5, 12) 0.18 1.45

(0.8, 2.5)

Phoenix BF 33 10 (7, 15) 31 10 (7, 15) 0.74 1.09

(0.7, 1.8)

LP 6 2 (1, 4) 3 1 (0.2, 3) 0.31 2.02

(0.5, 8.1)

DM 9 4 (2, 7) 8 3 (1, 6) 0.79 1.14

(0.4, 2.9)

DSM 2 0 N/A 4 1 (0.2, 3) 0.42 0.50

(0.1, 2.7)

*p-value from the log-rank test; OS estimated by Kaplan-Meier; BF, LP, DM, DSM estimated by cause-specific hazard

Genel sağkalım

p = 0.41

Biyokimyasal Relaps

ASTRO Definition Phoenix Definition

p = 0.18 p = 0.74

Toksisite

28% vs. 27%; p=0.68

8% vs. 8%; p=0.97

53% vs. 37%; p=0.0001

12% vs. 7%; p=0.039

Akut toksisite (CTC version 2.0)

EBRT + PB (n=283) PB (n=292)

Kategori

n ve (%) Gr’e göre

hastalar

n ve (%) Gr’e göre

hastalar

1 2 3 4 1 2 3 4

Genel toplam 66 57 20 3 50 54 24 0

(23) (20) (7) (1) (17) (18) (8) (0)

Gastrointestinal 39 9 1 1 12 3 2 0

(14) (3) (<1) (<1) (4) (1) (1) (0)

Ağrı 3 1 1 0 6 1 0 0

(1) (<1) (<1) (0) (2) (<1) (0) (0)

Renal/genitoüriner 66 51 15 0 57 50 14 0

(23) (18) (5) (0) (19) (17) (5) (0)

Seksüel/reprodüktif fonksiyonlar 9 8 2 0 7 10 6 0

(3) (3) (1) (0) (2) (3) (2) (0)

GEÇ Toksisite (RTOG/EORTC Kriterleri)

EBRT + PB (n=283) PB (n=290)

Kategori n ve (%) Gr’e göre hastalar n ve (%) Gr’e göre hastalar

1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

Toplam 62 115 33 1 1 87 86 19 2 0

(22) (41) (12) (<1) (<1) (30) (30) (7) (1) (0)

Cilt 12 0 0 0 0 10 0 0 0 0

(4) (0) (0) (0) (0) (3) (0) (0) (0) (0)

Mesane/Diğer GÜS 73 82 21 1 0 80 64 8 1 0

(26) (29) (7) (<1) (0) (28) (22) (3) (<1) (0)

Barsak 60 28 6 0 0 34 2 2 1 0

(21) (10) (2) (0) (0) (12) (1) (1) (<1) (0)

Diğer GIS 56 21 1 0 0 22 8 2 1 0

(20) (7) (<1) (0) (0) (8) (3) (1) (<1) (0)

Diğer 52 63 11 0 1 55 38 9 0 0

(18) (22) (3) (0) (<1) (19) (13) (3) (0) (0)

Sonuçlar

• 5 yıllık izlemde, orta risk prostat kanserli hastaların tedavisinde BRT’ye EBRT eklenmesinin yararı gösterilememiştir.

• Toksisite 2 grupta da az izlenmiştir.

• Geç GU toksisite sadece BRT kolunda hafifçe daha az.

• Kanıtlar doz artırmanın prostat kanser kontrolü artırmaktadır ve

sağkalımı muhtemelen iyileştirmemektedir. Bu nedenle toksisite

önemli, doğru hasta seçimi kritik.

• ASCO öneri taslağı: Orta risk prostat kanserli hastalarda EBRT+/-

hormon, ve BRT boostu seçilmiş hastalara önerilebilir. Düşük-

orta risk prostat Ca (GS 7 PSA<10, or GS 6 PSA 10-20), LDR BRT

monoterapi olarak önerilebilir.

EBRT+ BRT: Özet

Major Sorular

•Doz artırmak yararlı mı? • Yararlıysa güvenle nasıl artırabiliriz?

• EBRT + brakiterapi, orta risk prostat kanseri tedavisinde tek başına EBRT veya BRT daha iyi mi?

Randomized Dose Escalation Trials

Trial/Author N

ADT

(Hormones)

Freedom from

Biochemical Failure Overall survival

Subgroup

benefit

MD Anderson

Kuban (2008) 301 No

73% v 50%

(10y, p=0.004)

78% v 79%

(8y, p=0.32) PSA>10

GETUG

Beckendorf (2011) 306 No

61% v 72%

(5y, p=0.036) No difference PSA>15

PROG

Zietman (2005) 393 No

83% v 68%

(10y, p=0.0001)

78% v 83%

(10y, p=0.41) All (low,Int)

Netherlands

Al-Mamgani (2008) 664 Some

54% v 47%

(7y, p=0.04)

75% v 75%

(7y, p=0.45) Int, High

MRC

Dearnaley (2014) 843 All

55% v 43%

(10y, p=0.0003)

71% v 71%

(10y, p=0.96) All

RTOG 0126

Michalski (2014) 1499 No

70% v 55%

(10y, P<0.0001)

64% V 65%

(10y, p=0.98) Int risk

Faz III Doz Artırma Çalışmaları: Etkinlik

Michalski et al. ASTRO 2014

Faz III Doz Artırma Çalışmaları: Geç GI/GU toksisitesi

Trial/Author Dose

Late ≥ grade 2

GI Toxicity

Late ≥ grade 2

GU Toxicity

MD Anderson

Kuban 2007

70Gy 13% p=0.013

8% p=ns

78Gy 26% 13%

GETUG

Beckendorf 2005

70Gy 14% p=0.22

10% p=0.046

80Gy 20% 18%

PROG

Zietman 2005

70.2GyE 8% p=0.005

18% p=ns

79.2GyE 17% 20%

Netherlands

Al-Mamgani 2008

68Gy 25% p=0.04

40% p=0.6

78Gy 35% 41%

MRC

Dearnaley 2007

64Gy 24% p=0.005

8% p=0.14

74Gy 33% 11%

RTOG 0126

Michalski 2014

70.2Gy 16% p=0.0063

10% p=0.001

79.2Gy 22% 15%

Michalski et al. ASTRO 2014

S Rodda, Graeme Duncan, Jeremy Hamm and W. James Morris

BC Cancer Agency, British Columbia, Canada

*ASCENDE-RT: Androgen Suppression Combined with Elective Nodal and Dose Escalated Radiation Therapy

Quality of Life Outcomes: ASCENDE-RT* A Multicentre Randomized Trial of Radiation

Therapy For Prostate Cancer

ASTRO 2015

ASCENDE-RT çalışma şeması

NCCN orta-yüksek riske göre stratifiye edilmiş

randomize

DE-EBRT arm 12 ay Hormon, 8 ay neo-adjuvant 46 Gy tüm pelvis EBRT 32 Gy 3-B RT boost

LDR-PB arm 12 ay Hormon, 8 ay neo-adjuvant 46 Gy tüm pelvis EBRT LDR 115 Gy I125 boost

Takip: 4ay- 1y, q6 ay – 5 y ve sonrasında yıllık PSA ve Testosteron

ASTRO 2015

Sonuçlar: Biyokimyasal PFS Intent-to-treat analizi

121086420

time since first LHRH injection (yrs)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

prop

ortio

n fr

ee o

f rec

urre

nce

LDR-PB ARM

DE-EBRT ARM

Log rank P =0.001

DE-

EBRT LDR-PB

5 yr 83.8

(±5.6)

88.7

(±4.8)

7 yr 75.0

(±7.2)

86.2

(±5.4)

9 yr 62.4

(±9.8)

83.3

(±6.6)

ASTRO 2015

Üriner Skala

ASTRO 2015

Seksüel Skala

ASTRO 2015

Akut toksisite

GÜS LENT-SOMA

Tedavi

DE-EBRT

N=195 (%)

LDR-PB

N=188 (%) P value

0 79 (40.5) 36 (19.1) <0.001

1 70 (35.8) 75 (39.8) 0.56

2 31 (15.8) 64 (30.0) <0.001

3 1 (0.5) 5 (2.5) 0.12

4 0 0 -

• GIS: fark yok

• GÜS: Gr 2 toksisitede artış

ASTRO 2015

Kümülatif Geç Üriner Toksisite

Grad DE-EBRT

(%) LDR-PB

(%) P

5 y

0 29.6 20.6 0.002

1 43.8 33.7 0.089

2 20.6 32.8 0.001

3 5.2 18.4 <0.0001

4 0.6 2.1 0.547

ASTRO 2015

Geç Üriner Kateterizasyon

121086420

Time in years from start of EPNI

100

80

60

40

20

0

Cum

ulat

ive

inci

denc

e(%

)

Cumulative incidence of late catheterization

Log Rank:0.001

LDR-PB

DE-EBRT

5 year Incidence: LDR –PB: 12% DE-EBRT: 3%

ASTRO 2015

Tartışma

• Doz artırmak hastalıkta daha iyi kontrol sağlamış, ancak geç toksisitede artışa neden olmuş.

• Hasta seçimi mühim. • Genç ve üriner fonksiyonları iyi olan hastalar daha uygun.

Lokal Tedaviyi Artırmanın Yararları

• Prostat içinde dominant lezyonun belirlenmesi (DIN) • İndeks lezyon

• Lezyonun büyüklüğüyle RT sonrası kontrolü ararsında ilişki var

• Post-RT nüksleri genelde bu lezyondan oluyor.

• IMRT, BRT veya SBRT ile bu lezyona ek doz çalışmaları (NCT01802242)

Pucar D, et al. IJROBP 2007; Mouraviev V, et al. BJU Int 2011; Karavitakis M, et al. Nat Rev Clin Oncol 2011; Arrayeh E, et al. IJROBP 2012; Gomez-Iturriaga A, et al. Radiother Oncol 2016

Prostat içindeki Dominant lezyon

Pucar et al, IJROBP 2007

Slide Courtesy of Alan Pollack, MD

Example

Example

Slide Courtesy of Alan Pollack, MD

Clinical Trial Platform: BLaStM

2

A Phase II Randomized Trial of MRI-Guided Prostate Boosts Via Initial Lattice Stereotactic vs Daily

Moderately Hypofractionated Radiotherapy – The Miami BLaStM Trial

Favorable To

High Risk

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

Stratify

Risk group

Ki-67Length ADT

Stereotactic Lattice (LEAD)

GTV: 12-14 Gy in 1 Fx, Day 1

CTV1: 76 Gy in 38 (2.0 Gy) Fxs

Moderate Hypofractionation

(HEIGHT)

CTV1 76 Gy in 38 (2.0 Gy) Fxs

GTV: 91.2 Gy (2.4 Gy/Fx)

98.5 Gy2.0 Equiv

M

P

-

M

R

I

L

e

s

i

o

nSlide Courtesy of Alan Pollack, MD

NRG Oncology/RTOG 0415, Ph III Non-Inferiority Study Comparing 2 Fx Schedules in Pts with Low-Risk Prostate Ca:

QoL Results

1 Emory University/Winship Cancer Institute 2 NRG Oncology Stats and Data Mgmt Ctr 3 Duke University Medical Center 4 Washington University 5 U of Texas Health Science Ctr, San Antonio 6 WellSpan Health-York Cancer Ctr 7 London Regional Cancer Program 8 Washington University

9 McMaster U Juravinski Cancer Ctr 10 Kaiser Permanente Northern CA. 11 Dana-Farber/Harvard Cancer Ctr 12 Medical College of Wisconsin 13 Mayo Clinic 14 University of Rochester 15 Cedars-Sinai Medical Center 16 Henry Ford Hospital

Deborah W Bruner, PhD1, SL Pugh, PhD2, WR Lee, MD3, J Dignam, PhD2, D Low, PhD4, GP Swanson, MD5, AB Shah, MD6, DP D'Souza, MD7, JM Michalski,

MD8, IS Dayes, MD9, SA Seaward, MD10, PL Nguyen, MD11, WA Hall, MD12, TM Pisansky, MD13, Y Chen, MD14, HM Sandler, MD15, B Movsas, MD16

“This project was supported by grants U10CA180868 (NRG Oncology Operations), U10CA180822 (NRG Oncology SDMC), UG1CA189867 (NCORP) from the National Cancer Institute (NCI).”

NRG/RTOG 0415

Şema

S T R A T I F Y

R A N D O M I Z E

Gleason 2-4 Gleason 5-6 PSA <4 PSA 4-<10 3DCRT IMRT

73.8 Gy/41 fx 1.8 Gy

8.2 hafta

70 Gy/28 fx 2.5 Gy

5.6 hafta

Androjen blokajı yok

HRQoL Sonlanım noktaları: ‘Non-inferiority’ çalışmasında, kanser tedavi etkinliği açısından benzer (DFS, PFS, OS), Toksisite sonuçları, yaşam kalitesi ve iyileşmenin primer önemli olduğu çalışmalardır. • Derece, süre ve KLİNİK ÖNEMİ’nin

hastalık spesifik HRQoL (EPIC) ile HF 3D-CRT/IMRT (70 Gy in 28 fr 5.6 hafta) ve CF 3DCRT/IMRT (73.8 Gy in 41 fr 8.2 hafta) şemalarıyla tedavi edilen düşük risk prostat kanserli hastalarda karşılaştırılması

HRQoL Amacı:

• Aksiyete/depresyon değerlendirmesi (HSCL-25) • QALY (quality adjusted life year) değerlendirmesi(Eq5D)

RTOG 0415 Primer Sonuçlar

• 1092 değerlendirilebilir düşük risk prostat kanserli hastada 70 Gy, (28 fr, 5.6 hafta), 73.8 Gy, (41 fr 8.2 hafta,) ‘den (DFS HR=0.85, 95% CI: 0.64, 1.14)

• Hipofraksiyone kolda, doktorlar hafifçe daha fazla yan etki

bildirmişler

73.8 Gy (n=533)

70.0 Gy (n=542)

RR 95% CI of RR

P-value

GI

Gr 2 61

(11.4%) 99

(18.3%) 1.59 1.22-2.06

0.002

≥ Gr 3 16 (3.0%) 25 (4.6%) 1.53 0.86-2.83 NS

GU Gr 2

109 (20.5%) 142 (26.2%) 1.31 1.07-1.61 0.06

≥ Gr 3 24 (4.5%) 35 (6.4%) 1.43 0.86-2.37 NS

WR Lee et al ASTRO plenary 2015

Metodlar – Prostat Kanseri Spesifik HRQoL

Expanded Prostate Index Composite (EPIC) • 50 faktör Likert skalası:

• Yanıtlar 0-100’lik skala üzerinden değerlendiriliyor • Yüksek skor daha iyi HRQoL

• EPIC 4 değerlendirme:

• Barsak • Üriner • Seksüel • Hormonal

• Ölçümler. başlangıç, 6 ve 12 aylar

Sonuçlar – Hasta Özellikleri

73.8 Gy 70 Gy P-value

N: (n=478/558; 86%) (n=484/557; 87%)

Hasta veya Tümör özellikleri Yaş (y)

<=65 200 (41.8%) 216 (44.6%) 0.40 >65 278 (58.2%) 268 (55.4%)

Irk Diğer 93 (19.6%) 96 (20.0%) 0.94 Beyaz 381 (80.4%) 384 (80.0%)

Etnik durum Hispanik veya Latin 16 (3.6%) 13 (2.9%) 0.71 Diğer 429 (96.4%) 431 (97.1%)

Zubrod Performans durumu 0 450 (94.1%) 443 (91.5%) 0.13 1 28 (5.9%) 41 (8.5%)

PSA <4 ng/ml 93 (19.5%) 101 (20.9%) 0.63 4-<10 ng/ml 385 (80.5%) 383 (79.1%)

Gleason 2-4 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0.25 5-6 476 (99.6%) 484 (100.0%)

T evresi T1 368 (77.0%) 388 (80.2%) 0.24 T2 110 (23.0%) 96 (19.8%)

EPIC barsak Medyan

0

20

40

60

80

100

120

-1.8 -3.6

p=0.0037

Effect Size .33 Not Clinically Significant

CF 73.8Gy 41Fx HF 70Gy 28Fx

Change scores from baseline

NS NS

Baseline 6 mos 12 mos

EPIC Üriner Medyan

0

20

40

60

80

100

120

Baseline


NS NS NS

6 mos 12 mos

EPIC Hormonal and Sexual Domain Scores

0

20

40

60

80

100

Hormonal Sexual Baseline Baseline 6 mos 6 mos 12 mos 12 mos


Not Significant

Comparison to Existing Literature

0

20

40

60

80

100

120

Bowel Urinary

Korfage etal 2008 Norms

NRG/RTOG 0415 73.8 Gy (41fx)

NRG/RTOG 0415 70 Gy (28fx)

Wilkins etal 2015 60 Gy (20fx)

60Gy HF

Norms

Norms 73.8Gy CF

70Gy HF

60Gy HF

24 mos 24 mos 12 mos 12 mos

73.8Gy CF

70Gy HF

Sonuçlar

• EPIC skorları (seksüel fonksiyonlar hariç) her iki kolda da 1. yılın sonunda hafif düşüşler mevcut

• Konvansiyonel kola göre hipofraksiyone kolda barsak EPIC

skorlarında daha belirgin düşüş var. (Hekimlerin belirttiği) • Ancak bu değişiklik klinik olarak anlamlı değil.

• Yani geç tokisite kollar arasında benzerdir, Hipofraksiyone

RT düşük risk prostat kanseri için uygun görünmektedir.

Karen Hoffman, MD, MHSc, MPH

K. R. Voong, L. B. Levy, T. J. Pugh, M. F. Munsell, S. Choi, W. Du, S. J. Frank, J. Johnson, R. J. Kudchadker, Q. Nguyen, A. K. Lee, U. Mahmood, S. E. McGuire, and Deborah Kuban.

Randomized Trial of Hypofractionated Dose-Escalated IMRT vs. Conventionally Fractionated IMRT for Localized Prostate Cancer

Giriş

56

• Randomize çalışmalar prostat kanseri tedavisinde doz artırmakla daha iyi sonuçlar alındığını göstermektedir.

• Konvansiyonel şemalarla tedavi 8-9 hafta sürmektedir.

• Prostat kanseri ve çevre dokuların fraksiyon doz sensitiviteleri nedeniyle, hipofraksiyone RT, kritik organlara zarar vermeden prostat kanser kontrolünü artırabileceği düşünülmektedir.

• Kısa süreli tedavi hastalar için daha uygun, daha ucuzdur. Radyoterapiyi tercih eden hasta sayısı artabilir.

Stratify 1. PSA (< 10 vs. >10) 2. Evre (cT1b-T2 vs. cT3a-b) 3. Gleason skoru (< 7 vs. 8-9) 4. Hormonoterapi (yes vs no)

R A N D O M I Z E D

Doz-artırılmış Moderate Hipofraksinasyon

72 Gy, 2.4 Gy fr 6 hafta

[BED 85 Gy, 1.8 Gy, α/β 1.5]

Konvansiyonel Fraksinasyon 75.6 Gy, 1.8 Gy fr

8.4 hafta

Hormonoterapi, 4ay veya daha az hormonoterapi. Enrolled 2001-2010.

Organa sınırlı prostat kanserli hastalar

Radyoterapi • Step-and-shoot IMRT.

• Günlük set up BATTM ultrasonografi. Fudicial için Günlük kV görüntülemeye sonraki yıllarda izin verilmiş.

• Hedef: Prostat ve seminal vesikül (LN tedavi edilmemiş)

• Protokol önerisi: Rektum ve mesanenin % 20’si konvasiyonel kolda 70 Gy altı, hipofraksiyone kolda 65 Gy altında olmalı. Ancak bu kriter tüm hastalarda sağlanamamış

Hasta Özellikleri

• T1 hastalık (72%), Gleason 7 (65%), ve PSA < 10 ng/ml (90%).

• 24% hormonoterapi.

• Medyan yaş: 67 y.

• NCCN’e göre, 28% düşük risk, 71% Orta risk ve 1% yüksek risk

• 102 Konvansiyonel RT.

• 104 Hipofraksiyone RT

Tanımlar

• Başarısızlık PSA nadir + 2 ng/ml veya kurtarma tedavisine başlamak

• Zaman (nüks zamanı için), RT başlangıcından itibaren.

• Geç toksisite, RT tamamlanmasından 90 gün sonrasından sonra ortaya çıkan toksisite. Modifiye RTOG toxisite derecelendirmesi kullanılmış.

• Medyan 8.4 y izlem

Hipofraksiyone IMRT kolunda daha az nüks (p=0.034)

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

All

Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0339)

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

All


8 yr 10 yr

15.4% 23.7%

10.7% 10.7%

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

All


31 nüks. 28 biyokimyasal ve 3 kurtarma hormonoterapisi

Hormon almayan 156 hastada, hipofraksiyone IMRT’de daha az nüks (p=0.032)

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

All


8 yr 10 yr

18.0% 27.2%

12.7% 12.7%

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

All


50 hormon alan hastada, fark yok (p=0.94; 8 yr 4.2% vs. 4.5%).

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

77 62 29 0HIMRT79 62 23 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

No ADT


PSA <=10 olan 186 hipofraksiyone RT alan hastada daha az nüks (trend) (p=0.059)

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

All


8 yr 10 yr

15.0% 22.5%

10.7% 10.7%

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

All


PSA > 10 olan 20 hastada, fark yok(p=0.62).

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

94 76 31 0HIMRT90 69 22 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

PSA <= 10


GS farkı yok(p=0.37)

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

104 91 36 0HIMRT102 87 37 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

OS

OverallSurvival (p = 0.3703)0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

All


0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

All


Gr 4 toksisite yok

Gr 2 -3 geç GU toksisitesi benzer (p=0.84)

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

104 77 28 0HIMRT102 74 29 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

GU >= 2


0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

All


8 yr

16.4%

15.0%

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

All


Gr2 toksistelerin tamamına yakını rektal kanama şeklinde (13/14). Tüm Gr 3 toksisiteler 2 veya daha fazla koterizasyon gereken rektal kanamalar şeklinde (3/3)

Gr 2- 3 geç GIS toksisitesi benzer (p=0.075). HIMRT kolunda biraz fazla.

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

104 80 29 0HIMRT102 83 34 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

GI >= 2


0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

All


8 yr

5.0%

12.6%

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT

At Risk

0 5 10 15Years

CIMRT HIMRT

All


HIMRT kolunda BED yüksek.

HIMRT kolunda daha fazla hastada önerilen doz kısıtlamaları sağlanamamış r (19 vs. 9).

MD Anderson

•Medyan 8.4 yıllık izlemde bu randomize çalışma orta düzeyde

yüksek dozlu hipofraksinasyone IMRT’nin (72 Gy/2.4 Gy),

konvansiyonel IMRT (75.6 Gy/1.8 Gy)’den prostat hastalık

kontrolünde daha üstün olduğunu göstermiştir. Ayrıca tedavi

süresini 8.4 haftadan 6 haftaya kısaltmıştır.

MD Anderson

•Hipofraksinasyon geç GU toksisiteleri artırmamıştır.

• İstatistiki anlamlı olmamakla beraber hafifçe artmış rektal

kanama olmuş ve destek tedavileriyle düzelmiştir.

Five-Year Outcomes from a Multi-Center Trial of Stereotactic Body Radiotherapy for Low- and Intermediate-Risk Prostate Cancer

R. Meier1, A. Beckman2, G. Henning3, N. Mohideen4, S. A. Woodhouse5, C. Cotrutz1, and I. D. Kaplan6

1Swedish Cancer Institute, Seattle, WA, 2Central Baptist Hospital, Lexington, KY, 3Huron River Radiation Oncology, Brighton, MI, 4Northwest Community

Hospital, Arlington Heights, IL, 5Community Cancer Center, Normal, IL, 6Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA

SBRT: Teorik avantajları

•Prostat kanseri radiobiyolojisi nedeniyle hipofraksinasyon yararlı olabilir.

•SBRT ≥ 100Gy (α/β=2Gy) üzerinde doz artırımına imkan verir.

•Doz konfromite artışı çevre normal dokuları korur.

•Kısa tedavi süreci, uyum ve masrafları azaltır.

Giriş

• Tek merkez deneyimleri SBRT 36-37.25Gy / 5 fr güvenli ve etkin.

• Doz-eskalasyon çalışması >45Gy, yüksek toksisite bildirdi.

Hipotez

Farklı özellikteki merkezlerde güvenli olarak 8 Gyx5 uygulanabilir.

(community, regional and academic hospitals)

• Güvenli mi?, gr 3+ GU/GI toksisitesi ≤ 10%

• Düşük risk hastalarda, 5 yıl PSA nadir+2 bDFS %93’ün (eski seri sonuçları) üzerine çıkarabilir.

Seçim kriterleri • Prostat adenokanseri, (santral patoloji değerlendirmesi)

• Klinik evre risk gruplarına stratifiye edilmiş. • Düşük risk: CS T1-T2a, Gleason 6, PSA<10ng/ml • Orta risk: CS T1-T2b, Gleason=7 & PSA<10ng/ml; veya Gleason<6 &

PSA 10-20ng/ml

• Diğer kriterler • Önce tedavi almamış • ECOG 0-1 • Pelvic RT hikayesi yok • Konkomitan veya adjuvan hormon kullanımı yok • Prostat hacmi ≤ 100 cc

Hasta ve Tümör Özellikleri Tüm grup Düşük-risk Orta-risk

N 309 172 137

Yaş (yıl) Medyan 68 68 69

Prostat Hacmi (ml) Ortalama 43 43 42

Klinik Evre T1b 3 (1%) 1 (0.6%) 2 (1%) T1c 244 (79%) 140 (81%) 104 (76%) T2a 53 (17%) 31 (18%) 22 (16%) T2b 9 (3%) 0 9 (7%)

PSA (ng/ml) Ortalama 5.5 4.9 6.4

Gleason Skor ≤ 6 202 (65%) 172 (100%) 30 (22%) 3 + 4 79 (26%) 0 79 (58%) 4 + 3 28 (9%) 0 28 (20%)

MSK orta- Favorable 83 (61%) Risk grubu Unfavorable 54 (39%)

• Real-time tracking implanted fiducials, correction for both translational & rotational motion

• Non-isocentric treatment, approx 100-200 beams

SBRT Platform: CyberKnife

Tedavi Planı • MRI füzyonu, hedef tayinini daha iyi yapmak için

• Prostat reçete dozu 8 Gy x 5 = 40Gy: EQD2,α/β=2 = 100Gy

• 2 Reçete edilen 7.25Gy x 5: Düşük-risk: Prostat + 3-5mm Orta-risk: Prostat + 2cm seminal veziküle + 3-5mm

Normal Doku Limitleri

• Rektum: V36Gy < 1cc

• Barsak: V30Gy < 1cc

• Mesane: V37Gy < 5-10cc

• Penil bulb: D50 < 29.5Gy

• Prostatik üretra*: D20 < 47Gy

• Membranöz uretra*: D50 < 37Gy

• Nörovasküler yapılar*: D50 < 38Gy

• Testisler: Işın demeti geçişine izin verilmez

*Görüntülenebilirse

Değerlendirme & Takip

• Toksisiteler CTCAE v3 e göre değerlendirilmiş

• Hasta bazlı yaşam kalitesi analizi yapılmış, başka yerde sunulmuş

• Medyan izlem 61 ay.

SONUÇLAR: Güvenlik

• Gr 4-5 toksisite yok

• 5 gr 3 toksisite, 4 hastada (eşik değerin oldukça altında, < 10%)

• Düşük risk grubu: İki hastada (1.2%) 3, Gr 3 toksisite, p<0.001

• Orta risk grubu : İki hastada (1.5%) 2, Gr 3 toksisite, p<0.001

Toksisiteler

• Tüm gr 3 toksisiteler GÜS (11 ve 51 ay sonra ) • Hematüri, 2 hastada sistoskopi gerektirmiş.

• Üriner obstrüksiyon ve enfeksiyon

• Üretral stent gerektiren mesane/üreter yaralanması.

• 5 hastada (1.6%) geçici kataterizasyon gerektiren üriner retansiyon.

• 7 hastada tedaviden 21-50 ay sonra gelişen mesane kanseri

Genel sağkalım

Tüm hastalar: Relapsız sağkalım (Nadir +2)

Düşük risk hastalar

5-y Nadir+2 DFS

93% EBRT sonrası beklenen (yayınlanmış seri sonuçları)

97.3% SBRT oranı eski serilere üstün

P=0.014

ASTRO tanımı= 92.3%

Orta Risk Grubu

5-yr Nadir+2 DFS

ASTRO tanımı= 91.3%

• Doz artırılmış, SBRT güvenli, çok az yan etki.

•5-y biyokimyasal relaps hızı eski çalışmalara göre üstün

• SBRT düşük ve orta risk hastalarda uygun, diğer yöntemler yerine tercih edilebilir.

Sonuçlar

Literatürdeki diğer hipofraksinasyon çalışmaları

CHHiP RTOG 0415 PROFIT HYPRO

N 3216 1115 1206 820

Risk grupları 15% düşük 73% orta 12% yüksek

100% düşük 100% orta 26% orta 74% yüksek

T evre 36% T1 8% T3 54% T2

78% T1 22% T2

T1-T2 15% T1 51% T3 33% T2 1% T4

Gleason herhangi 2-6 6-7 herhangi

PSA (ortalama) 11 5.4 ? 14.3

ADT, ortalama süre. 96%, 24 hafta yok 3 aya kadar 66%, 32 ay

RT (fractionation) (BED, α/β=1.5)

74 Gy (2 Gy x 37) (172) 60 Gy (3 Gy x 20) (180) 57 Gy (3 Gy x 19) (171)

73.8 Gy (1.8 Gy x 41) (162) 70 Gy (2.5 Gy x 28) (187)

78 Gy (2 Gy x 39) (182) 60 Gy (3 Gy x 20) (180)

78 Gy (2 Gy x 39) (182) 64.6 Gy (3.4 Gy x 19 tiw) (211)

α/β (eşit BED için) 2.3 10 1.5 5

RT hedefi Prostat Prostat Prostat +/- SV çıkışı

Prostat riske göre SV

RT teknik 100% IMRT, 30% IGRT

79% IMRT, 100% IGRT

100% IGRT 95% IMRT, 94% IGRT

Primer endpoint 5 yr DFS 5 yr DFS 5 yr bDFS 5 yr DFS

Tasarım Non-inferiority Non-inferiority Non-inferiority Superiority

Sonuç 74 Gy: 88.3% 60 Gy: 90.6% (NI) 57 Gy: 85.6% (not NI)

73.8 Gy: 85.3% 70 Gy: 86.3% (NI)

78 Gy: 79% 60 Gy: 79% (NI)

78 Gy: 77.1% 64.6 Gy: 80.5% (not superior)

sekonder endpoint Daha yüksek GI/GU toksisitesi

Daha yüksek GI/GU toksisitesi benzer toksisite Daha yüksek GI/GU toksisitesi

Hipofraksinasyon çalışmaları: RT Dozları

172,67 180

171 162,36

186,67 182 180 182

211,03

0

50

100

150

200

250

74/2 60/3 57/3 73.8/1.8 70/2.5 78/2 60/3 78/2 64.6/3.4

CHHiP RTOG 0451 PROFIT HYPRO

BED, α/β=1.5

Orta düzey Hipofraksinasyon Çalışmaları: Özet

• HF 60 Gy (3 Gy x 20) non-inferior to CF 74-78 Gy (2 Gy x 37-39) (CHHiP, PROFIT)

• HF 70 Gy (2.5 Gy x 28) non-inferior to CF 73.8 Gy (1.8 Gy x 41) (RTOG 0415)

• Daha üstün değil (HYPRO)

• HF hafifçe akut ve geç GU/GI toksisitelerini artırabilir (CHHiP, RTOG 0145; PROFIT’de HF daha iyi) • Dikkat: eğer başlangıçta GI/GÜS fonskiyonları iyi değilse

• Dikkat: SV tedavi edilecekse (HYPRO), LN alanları (çalışılmamış)

Ekstrem Hipofraksinasyon

Best of ASTRO 2016: Genitourinary - trod.org.tr · Best of ASTRO 2016: Genitourinary Prof. Dr....

Documents

Transcript of Best of ASTRO 2016: Genitourinary - trod.org.tr · Best of ASTRO 2016: Genitourinary Prof. Dr....