Bertrand Nadel : prix du jeune chercheur 2010
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Prix du jeune chercheur 2010 : Avancement du projet lymphome folliculaire
Sandrine ROULLAND
Pourquoi ce projet?
Incidence
Mortalité
• LNH: 7ème cause de cancer
• ‘70-2000: augmentation constante de 3-4%/an
• Plateau: 11-18 nouveaux cas/100 000/an
• ~10 000 nouveaux cas/an en France
• Facteurs de risque méconnus
Un problème de santé publique..
Identifier facteurs de
risque
Identifier Individus
« à risque »
Identifier « patients » aux stades précoces
PREVENTIONPREVENTION
THERAPIETHERAPIE
Suivi maladie résiduelle & rémission
Comprendre comment une cellule devient cancéreuse
?
Labo B NADELCentre d’Immunologie de Marseille-Luminy
cellulenormale
cancer
Comprendre comment une cellule devient cancéreuse
cellulenormale
cancer
très complexe: altération de nombreuses fonctions…
Comprendre comment une cellule devient cancéreuse
cellulenormale
cancer
très complexe: altération de nombreuses fonctions…
limitation de la prolifération dans un organe
limitation de la prolifération dans un organe
réponse aux signaux de « suicide »
réponse aux signaux de « suicide »
capacité d’être reconnu et éliminé par notre
système immunitaire
capacité d’être reconnu et éliminé par notre
système immunitaire
programmation de la destinée cellulaire
programmation de la destinée cellulaire
Comprendre comment une cellule devient cancéreuse
cellulenormale
cancer
très complexe: altération de nombreuses fonctions…
limitation de la prolifération dans un organe
limitation de la prolifération dans un organe
réponse aux signaux de « suicide »
réponse aux signaux de « suicide »
capacité d’être reconnu et éliminé par notre
système immunitaire
capacité d’être reconnu et éliminé par notre
système immunitaire
programmation de la destinée cellulaire
programmation de la destinée cellulaire
…et de nombreux
gènes
Un long processus « à la Darwin »
« engagée »
Lymphome
mort
Mutations
10-20-30 ans
diagnostic
Un long processus « à la Darwin »
« engagée »
Lymphome
mort
Mutations
10-20-30 ans
diagnostic
Phase asymptomatique
Cellulenormale
LymphomeMALT
MALT et H Pylori
InfectionH Pylori
Phase précoceH Pylori-
dépendente: antibiothérapie
possible
Phase tardiveH Pylori-
indépendente: thérapie
conventionnelle
Cellulenormale
LymphomeMALT
LymphomeMALT
MALT et H Pylori
InfectionH Pylori
Phase précoceH Pylori-
dépendente: antibiothérapie
possible
mutations
Cellulenormale
engagée cancer
Savoir reconnaitre: dépistage
Nouvelles cibles: options thérapeutiques
adaptées
Dépistage et thérapie adaptées à des stades précoces
Bio-marqueur
Comprendre la pathogénèse du lymphome folliculaire
• 2ème lymphome de l’adulte
• ~6 nouveaux cas/100,000/an
• Course clinique variable (indolente)
• Episodes récurrents de prolifération
• Progrès thérapie maladie chronique
• Mais insidieux: détection souvent tardive, stade avancé/disséminé
• Lymphome du ganglion
• Evènement initiateur: translocation chromosomique t(14;18)
Clinique
Biologie
Les translocations chromosomiques
OK
réparerréparer
Erreur de réparation:
Translocation chromosomique
cassure
Translocation t(14;18)
Erreur de réparation
conséquences sur la cellule?
Un seul gène dérégulé: BCL2 SURVIE cellulaire
1418
BCL2 entraine une cascade d’évènements
Survie anormale dans le ganglion
Signaux de suicide
• Prolifération• Transformation
maligne• Dissémination
t(14;18)
(dizaines) d’années
BCL2 entraine une cascade d’évènements
Survie anormale dans le ganglion
Signaux de suicide
• Prolifération• Transformation
maligne• dissémination
t(14;18)
(dizaines) d’années
progression non
irrémédiable!!
t(14;18): causatif mais pas suffisant
>70% de la population porte la translocation
(~45 millions de français)
Incidence du Lymphome: ~6 pour 100,000/an
(~4,000 nouveaux cas/an en France)
Bio-marqueur prédictif de risque?
t(14;18) engagéeLF
Mutations X
Risque élevé de
progression
Bio-marqueur prédictif de risque?
t(14;18)LF
Mutations X
Question de Sandrine: peut-on trouver un bio-marqueur sanguin identifiant l’étape « d’engagement » ?
Risque élevé de
progression
engagée
Identifier un bio-marqueur de risque
Cohorte d’individus dépourvus
signes cliniques de cancer
Sang Pré-diagnostiquet(14;18) +/- mutations X
Comparer sang LF
Identifier un bio-marqueur de risque
Cohorte d’individus dépourvus
signes cliniques de cancer
Sang Pré-diagnostiquet(14;18) +/- mutations X
Pb#1: chercher quoi?
Notre pari: quantité de cellules qui portent t(14;18)
Comparer sang LF
Identifier un bio-marqueur de risque
Cohorte d’individus dépourvus
signes cliniques de cancer
Sang Pré-diagnostiquet(14;18) +/- mutations X
Comparer sang LF
Pb#2: comment faire?
Identifier un bio-marqueur de risque
Cohorte d’individus dépourvus
signes cliniques de cancer
Sang Pré-diagnostiquet(14;18) +/- mutations X
Comparer sang LF
Pb#2: comment faire?
Patient LF
Schéma d’étude
Cohorte d’individus dépourvus
signes cliniques de cancer
Sang Pré-diagnostiquet(14;18) +/- mutations X
Patient LF
Incidence:
~6/100,000/an
Étude de >100,000 individus
Étude de >100,000 individus
Suivi >10 ansSuivi >10 ans
Comparer sang fréquences t(14;18)
LF
Convaincre épidémiologistes..
Cohorte d’individus dépourvus
signes cliniques de cancer
Sang Pré-diagnostiquet(14;18) +/- mutations X
Patient LF
Incidence:
~6/100,000/an
Étude de >100,000 individus
Étude de >100,000 individus
Suivi >10 ansSuivi >10 ans
Comparer sang fréquences t(14;18)
LF
Cohorte EPIC (CIRC, Lyon)
½ Million volontaires dépourvus de
signes cliniques de cancer au recrutement
½ Million prélèvements
sang
Librairie 500,000 échantillons biologiques
« pré-diagnostiques »
suivi épidémiologique >15 ans
•incidence pathologies•dont cancer (dont LF)•Traçabilité informations/matériel
étude 1
étude 2
étude 3
étude 4
GOComité EPIC
x
x
x
Stockés, archivés
« One shot »: pas le droit à l’erreur!!
Quantification t(14;18)
ADN
240 échantillons anonymisés
(dont 62 pré-LF)
CIRCLYON
Ester
Sandrine
Test en « double-aveugle »
Un bio-marqueur du lymphome folliculaire
fréquence
Individus sains
Cohorte EPIC
sans LF
Cohorte EPIC
avec LF
Des fréquences jamais observées auparavant chez
les sujets sains !!
1. Facteur de risque 16x
2. Prédictif > 10 ans
3. Détection ~20% sujets à risque
« Backtracking » génomique
échantillons « pré-diagnostiques » Biopsie
tumeurs
Analyse génomique
Carte d’identité des mutations dans la tumeur
CI mutations déjà présentes dans le précurseur « engagé »
2 mois -10 ans
mutation X? N mutations (dont X)
Analyse clonalitét(14;18)
Notre espoir..
• Court terme
- Compléter/renforcer capacité de dépistage (>20%)
- Identifier nouvelle cibles thérapeutiques
• Long terme
- Contribuer à la mise en place de stratégies thérapeutiques peu
invasives, adaptées à des phases précoces/plus curables de la
maladie
chercheurs
industriels cliniciens
Un combat de longue haleine..
Dialogue
chercheurs citoyens patients
décideurs politiquesindustriels cliniciens
Un combat de longue haleine..
Dialogue
Merci à tous..