Bergamaschi Micaela · - Incremento LDH - Incremento dimensioni spleniche - Comparsa di sintomi...
Transcript of Bergamaschi Micaela · - Incremento LDH - Incremento dimensioni spleniche - Comparsa di sintomi...
Bergamaschi Micaela
Policlinico S. Martino- IRCCS Clinica Ematologica Genova
Mielofibrosi idiomatica: update diagnostico- terapeutico
criteriDiagnosticiWHO2016perlaPMF
Criteri PREFIBROTIC/EARLYPMF OVERTPMF
Criterimaggiori 1.ProliferazionedellalineamegacariocitariaeatipiaassociataSENZAfibrosireticolinicadigrado>1associatoaunincrementodellacellularitàmidollare,conproliferazionedeigranulocitiespessoridottaeritropoiesi(fasedimalattiacellulare,pre-fibrotica)2.AssenzadicriteriWHOperPV,LMC,MDSoaltreneoplasiemieloidi3.PresenzadellamutazioneJAK2V617F,CALRoMPLodialtreanomalieclonalioppure,nessunaevidenzadifibrosimidollarereattiva
1.Proliferazionedellalineamegacariocitariaeatipiaassociataallapresenzadifibrosireticolinicae/ofibrosicollagenedigrado≥2o32.AssenzadicriteriWHOperPV,LMC,MDSoaltreneoplasiemieloidi3.PresenzadellamutazioneJAK2V617F,CALRoMPLodialtreanomalieclonalioppure,nessunaevidenzadifibrosimidollarereattiva
Criteriminori
1. Leucocitosi≥11x1092. AumentodeilivellisiericidiLDH3. Anemia4. Splenomegaliapalpabile
1. Leucocitosi≥11x1092. Leucoeritroblastosi3. AumentodeilivellisiericidiLDH4. Anemia5. Splenomegaliapalpabile
Combinazionidiagnostiche
Tuttie3icriterimaggiori+1criteriominori Tuttie3icriterimaggiori+1criteriominori
ArberD.A.etal.Blood2016
DIAGNOSIMFSECONDARIA
IPSS (International Prognostic Scoring System): classificazione prognostica alla diagnosi di MF1
CurvedisopravvivenzadipazienticonMFinbasealgruppodirischio1
FattoricheinfluenzanolasopravvivenzadeipazienticonMF–ScalaIPSS1
Fattoridirischio(Ognifattoredirischiovale1punto)
1.Età>65anni2.Sintomicostituzionali*
3.Livellidiemoglobina<10g/dL4.Contaleucocitaria>25X109/L5.Blastiperifericicircolanti>1%
*Febbre,perditadipesoesudorazioninotturne
Categoriedirischio Punteggio
Rischiobasso 0
Rischiointermedio-1 1
Rischiointermedio-2 2
Rischioalto ≥3
1.CervantesFetal,Blood2009;113:2895-2901.
1,0
0,0
0,6
6
0,8
0
Prob
abilità
0,4
0,2
241812
Anni
2 4 8 10 14 16 20 22
11,25anni7,9anni4anni2,3anniSopravvivenzamediana
Basso Intermedio-1IC95% IC95%
Intermedio-2 AltoIC95% IC95%
FattoricheinfluenzanolasopravvivenzadeipazienticonMF–ScalaDIPSS1
Fattoridirischio1.Età>65anni(1punto)
2.Livellidiemoglobina<10g/dL(2punti)3.Contaleucocitaria>25X109/L(1punto)4.Blastiperifericicircolanti>1%(1punto)
5.Sintomicostituzionali*(1punto)
*Febbre,perditadipesoesudorazioninotturne
Categoriedirischio Punteggio
Rischiobasso 0
Rischiointermedio-1 1-2
Rischiointermedio-2 3-4
Rischioalto 5-6
DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System): classificazione prognostica durante il follow-up1
CurvedisopravvivenzadipazienticonMFinbasealgruppodirischio1
1.PassamontiFetal,Blood2010;115:1703-8.
1,0
0,0
0,6
5
Tempo(anni)
0,8
0
Basso Intermedio-2
Percen
tualecumulativadi
sopravvivenza
0,4
0,2
25201510
Intermedio-1 Alto
Nonraggiunto
14,2anni
4anni
1,5anni
HMR Patients Have an Accelerated Disease
• Patientsharboringmutationsinanyoneormoreofhighmolecularrisk(HMR+)genes(ASXL1,EZH2,SRSF2,orIDH1/2)haveadifferentprognosisthanpatientswhodonotpossessthesemutations
• AHMRstatusisassociatedwithreducedsurvivalandincreasedriskofblasttransformationinPMFpatients,independentoftheirIPSS/DIPPS-plusstatus
• Thissuggeststhatlow-riskHMR+patientsshouldbetreateddifferentlythanlow-riskHMR-patients
6VannucchiAM,etal.Leukemia.2013;27:1861-9.
OverallSurvival BlastTransformation
Covariate HR(95%CI) Pvalue Points
AgeatMFdiagnosisa 1.07(1.05-1.09) <.0001 0.15
Hb<11g/dL 2.3(1.6-3.3 <.0001 2
PLT<150×109/L 1.7(1.2-2.5) .006 1
PBblasts≥3% 2.9(1.8-4.8 <.0001 2
CALRwild-type 2.6(1.2-5.3) .001 2
Constitutionalsymptoms 1.5(1.0-2.0) .03 1aContinuous,0.15point/year.
Passamonti F, et al. Leukemia. 2017;31(12):2726-2731. MYSEC-PM Calculator: http://www.mysec-pm.eu
Hb, hemoglobin; MYSEC-PM, Myelofibrosis Secondary to PV and ET-Prognostic Model; NR, not reached; PLT, platelet count; PB, peripheral blood; SMF, secondary MF.
Low (NR)
Int-1 9.3 y (8.1-NR)
Int-2 4.4 y (3.2-7.9)
High 2.0 y (1.7-3.9)
Overall Survival in Patients With SMF
Indicazione al trapianto allogenico e personalizzazione del percorso terapeutico
Treatment of Patients With Early MF May Delay Disease Progression • Findingsfromarecentstudy1showedthatthemajorityofpatientswithearlyMFderivedclinical
benefitfromtreatmentwithIFN-α
• 88.2%ofpatientshadsustainedreductionsinspleensizeornosplenomegalywithoutprogression;60.0%hadcompleteresolution
• Marrowmorphologysignificantlyimprovedin4patients(2completeresponsesand2partialresponsesafteramedianof3.0years(range,1.0-7.4years)
• Marrowmorphologyremainedstable(ie,didnotworsen)in11patients
• Overall,theuseofIFN-αinearlyMFresultedinmarrowreversion,regressionofsplenomegaly,anddiseasestabilization,withtolerabletoxicity
Response,%
PatientsbyRiskStatus
OverallN=17
Lown=11
Intermediate-1n=6
ClinicalBenefita 58.8 63.6 50.0
DiseaseStability 23.5 27.3 16.7
Progression 17.6 9.1 33.3
aClinicalbenefitincludedcompleteresponses,partialresponses,andclinicalimprovementbyInternationalWorkingGroupforMyelofibrosisResearchandTreatmentcriteria.
Silver RT, et al. Blood. 2011; 117(24):6669-6672).
1. Barosi G, et al. Plos One. 2012;7(4):e35631. 2. Harrison CN, et al. Blood. 2015; abstract 59.
Bone Marrow Fibrosis Correlates With Survival
• AmongpatientswithprimaryMF,thosewithmoreadvancedbonemarrowfibrosis(grades2or3)hadreducedsurvivalcomparedwithpatientswithearlyfibrosis(grade1)ornofibrosis1
• Earlyinterventionwiththerapiesthatsloworreversebonemarrowfibrosismayfurtherimproveoutcomesforthesepatients
• 5-yearfollow-upresultsfromCOMFORT-IIindicatedimprovementorpreservationofbonemarrowgradesinnearlyhalfofthepatientstreatedwithruxolitinib(16%and32%respectively)2
Spleen Size is Prognostic for Survival
• AnanalysisoftheCOMFORTdatasetsidentifiedlargerbaselinespleenvolumeascorrelatedwithanincreasedriskofdeath
• Theriskofdeathwas1.14timeshigherforeachadditional5dLinspleenvolumeatbaseline(HR=1.14;95%CI,1.07-1.21)
• Thissuggeststhatearlyinterventionbeforeprogressivesplenomegalymayfurtherimproveoutcomes
Vannucchi AM, et al. Haematologica 2015 [Epub ahead of print].
RelationshipBetweenSpleenVolumeatBaselineandSurvivala
Ruxolitinib May Slow or Prevent Progression of Bone Marrow Fibrosis
• ComparedwithanindependentcohortofpatientswhoreceivedBAT,higherproportionsofpatientswhoreceivedruxolitinibinStudy251hadimprovementorstabilizationintheirbonemarrowfibrosisgradeafter2and4yearsoftreatment
ChangeinBoneMarrowFibrosisGradeOverTime
Ruxolitinib
BAT
Kvasnika HM, et al. Haematologica. 2013 [abstract S591].
Ruxolitinib:Treating Patients With Less Severe MF May Contribute to Improved Outcomes
• InaposthocanalysisofCOMFORT-I,patientswhoinitiatedruxolitinibtherapywithlessadvancedMFweremorelikelytoachieveabetterclinicalstatusthanmoreadvancedpatients,asdeterminedbylowerabsolutespleensizeandsymptomseverity
Mesa R, et al. Poster presentation at ASH Annual Congress; December 8-12, 2012. Abstract 1727.
MeanPredictedSpleenVolumeOverTimebyBaselinePalpableSpleenLength
Overall Survival Corrected For Crossover
• Whencorrectedforthecrossovereffect,thelowerhazardratio(HR,0.36)suggeststhatthesurvivalbenefitofruxolitinibrelativeto“trueplacebo”isunderestimatedintheITTanalysis(HR,0.69)
• RPSFTisarecognizedmethodtoestimateHRafteradjustingforcrossover1-5(1)RobinsJ,TsiatisA.CommunStatTheoryMethods.1991;20:2609-31;(2)DemetriGD,etal.ClinCancerRes.2012;18:3170-79;(3)NationalInstituteforHealthandCareExcellence(NICE).NICEtechnologyappraisalguidance179.http://guidance.nice.org.uk/TA179.IssuedSeptember23,2009;(4)SternbergCN,etal.EurJCancer.2013;49:1287-96;(5)NationalInstituteforHealthandCareExcellence(NICE).NICEtechnologyappraisalguidance215.http://guidance.nice.org.uk/TA215/Guidance/pdf/English.IssuedFebruary2011.
VerstovsekS,etal.Haematologica.2015;100(4):479-88.
• RPSFTisarecognizedmethodtoestimateHRafteradjustingforcrossover1-5
Early Intervention Aims to Improve Outcomes
• SeverallinesofevidencesuggestthatearlierinterventioninMFwithruxolitinibmayhelpimproveoverallpatientoutcomes
• Anoverallsurvivaladvantageforpatientsoriginallyrandomizedtoruxolitinibcomparedwithcontrolarmpatients,themajorityofwhomswitchedtoruxolitinibatalaterstage,suggestsaplausibleoverallbenefitwithearlierruxolintibtreatment,warrantingfurtherinvestigations
• Upontreatmentwithruxolitinib,overallsurvivalinpatientswithhighriskMFimprovedtobecomparabletothatofintermediate-2riskpatients
• Patientswithlessseveresplenomegalyorsymptomsachieveanoverallbetterclinicalstatuswithruxolitinibcomparedwiththosewithmoreseveredisease
• Ananalysisoflong-termtreatmentinStudy251suggeststhatruxolitinibtreatmentmaysloworpreventtheprogressionofbonemarrowfibrosis,ahallmarkofMF
• RuxolitinibhasshownpromisingresultsintheearlierMFsetting
• Ruxolitinibhasbeenshowntobeaneffectivetreatmentforpatientswithlow-orintermediate-1–riskMF,apatientpopulationthatwasexcludedfromtheCOMFORTstudies
• Ruxolitinibhasbeenshowntoimprovesymptomsinpatientswithoutsplenomegaly
• Takentogether,thesedatasuggestthatearliertherapeuticinterventioninMFwarrantsfurtherexploration
• NelsospettodiagnosticodineoplasiamieloproliferativotipoMielofibrosiprimitiva,siprocedecon:
- Strisciosangueperiferico(presenzaeritroblasti,dacriociti,precursorimieloidi,contablasti)
- Esecuzioneprelievoperricercamutaz.JAK2,CALReMPL,BCR/ABL.EsecuzioneBOM
- Esecuzioneprelievopermutazionialtorischioinpazientieleggibilialtrapianto(età<70aa):12mlPBdainviarepressolaboratorioprof.VannucchiaFirenze
- EsecuzioneprelievoperricercaCD34suPBalmenosemestrale,frequenzapuòaumentareseaumentala%dicellulecircolanti
• IlsospettodievoluzioneaMFinunpazienteaffettodaTEoPVsiponeincasodi:
- Anemizzazionenonaltrimentigiustificata
- IncrementoLDH
- Incrementodimensionispleniche
- Comparsadisintomicostituzionali(precedentementenonpresenti)
- Evidenzadiemopoiesiextramidollare
• Intalcasosiprocedecon:
- Strisciosangueperiferico(presenzaeritroblasti,dacriociti,precursorimieloidi,blasti)
- EsecuzioneBOMpreviafirmaconsensoinformato
- PrelievoCD34
- Prelievopermutazionialtorischio
PDTAregioneLiguriaDIAGNOSI
PDTA:Terapia<70Anni
• Pazienterischioverylow-low(MIPSS70plus):• osservazioneoinserimentoinstudioclinico.
• Pazienterischiointermedio• Sepresenteleucocitosiopiastrinosi:inizioterapiaconidrossiureaoInterferonealfa3.000.000UI/3vvsettimanainetàfertile(offlabel)
• Ruxolitinibsesintomaticoe/opresentesplenomegalia• Terapiaperanemia(epo,danazolo,imidsofflabel)
• Pazienterischiomoltoalto/alto:• HSCTconruxolitinibcome«ponte»(ev.splenectomiase>22cm)
DIPSS2
• HIGHRISK:HSCT
• INTERMEDIO1:trasfusionedipendente,
• conpercentualediblastisuPB>2%almenoaduecontrollisuccessivi
• alterazionicitogeneticheomutazionialtorischio
PDTA: Terapia paz>70 aa
• Pazienterischiobassooint-1:• osservazioneoinserimentoinstudioclinico.• Sepresenteleucocitosiopiastrinosi:possibileinizioterapiaconidrossiurea
• sesplenomegaliae/osintomisistemici:Ruxolitinib
• Pazienterischioint-2/alto:• Ruxolitinib(plt>200000/mmciniziarecon20bid,plt<200000e>100000/mmc:15bido,plt100000<>500005bid)perprofilassiinfettivavedilineeguidainfezioni
• Idrossiurea
• TerapiaIIlinea:
• IncasofallimentoidrossiureaconsiderareinibitoriJAK
• Splenectomiaincasodi:anemiarefrattariaaterapiae
trasfusione,splenomegaliarefrattariaaltrattamento,
ipertensioneportalesintomatica,cachessia.
• Busulfanoperpazienticonetà>75aa.
Ruxolitinib e infezioni
• InfezionedaHerpesZostermoltocomunesecondariaa
linfopenia
• HbcAbposeHbsAgpos:profilassiconlamivudina
• Polmonitiinfettivebattericheecistitiricorrenti
• Consigliate:vaccinazioneantipneumococcicaeanti-
influenzainattivato
• PRIMAdiiniziareterapia:eseguireRXtoracein2proiezioni
e/odosaggioquantiferonàrischiori-attivazioneTBC
GRAZIE
GruppodiStudioSindromimieloproliferativecronichePHposeneg.
Dott.ssaG.Beltrami(Ematologia1)
Dott.A.Ibatici(Ematologia1)
Dott.ssaS.Bregante(Ematologia1)Dott.ssaM.G.Ciardo(SC)
ClinicaEmatologica,DipartimentodiMedicinaInterna(DiMI)OspedalePoliclinicoSanMartino,IRCCSperl’Oncologia
Genova
Prof.R.M.Lemoli
LaboratoriodiEmatologiaBiomolecolareeCitogeneticaDott.E.CarminatiDott.G.PuglieseDott.ssaG.FugazzaDott.ssaC.NurraDott.ssaA.GarutiDott.ssaC.PalermoU.O.AnatomiaPatologicaDott.M.Mora