Benazepril plus amlodipin atau hidroklorotiazid untuk pasien hipertensi dengan resiko tinggiAbstrakLatar belakang

Terapi kombinasi yang optimal untuk hipertensi tidak ditemukan, meskipun panduan US terbaru menganjurkan pemberian diuretik. Hipotesis penelitian ini yaitu terapi kombinasi antara penghambat angiotensin-converting-enzim (ACE) dengan penghambat kanal kalsium dihidropiridin akan lebih efektif mengurangi angka kejadian penyakit kardiovaskular daripada terapi dengan penghambat ACE plus diuretik tiazid.Metode

Penelitian ini merupakan penetian random/acak, percobaan double-blind, melibatkan 11,506 pasien hipertensi dengan resiko tinggi kejadian penyakit kardiovaskular yang mendapatkan terapi antara lain benazepril plus amlodipin atau benazepril plus hidroklorotiazid. Poin primer yang dibandingkan yaitu kematian yang disebabkan oleh penyakit kardiovaskular, infark miokard yang tidak fatal, stroke yang tidak fatal, pasien dirawat karena angina, resusitasi setelah henti jantung mendadak, dan revaskularisasi koroner.Hasil

Karakteristik dasar dari dua kelompok adalah sama. Penelitian berakhir setelah difollow up selama 36 bulan. Rata-rata tekanan darah setelah penambahan dosis yaitu 131.6/ 73.3 mmHg pada kelompok benazepril - amlodipin dan 132.5/74.4 mmHg pada kelompok benazepril hidroklorotiazid. Terdapat 552 kejadian penyakit primer pada kelompok benazepril-amlodipin (9.6%) dan 679 pada kelompok benazepril-hidroklorotiazid (11.8%), hal ini menunjukkan bahwa terdapat penurunan absolut resiko dengan menggunakan terapi benazepril-amlodipin 2.2% dan penurunan risiko relatif 19.6% (hazard ratio, 0.80, interval kepercayaan 95%, 0.72-0.90; p 20/10 mmHg tujuan terapi mereka. Panduan JNC7 merekomendasikan memasukkan diuretik tiazid kedalam regimen terapi. Suatu eksperimen menunjukkan bahwa penghambat kanal kalsium amlodipin efektif meningkatkan kemampuan nitrit oksida endotel vaskular, penelitian lain juga menunjukkan bahwa efek kombinasi amlodipin dan penghambat ACE terhadap nitrit oksida lebih besar daripada terapi tunggal. Kombinasi ini juga menghambat progresi pembetukan lesi aterosklerotik pada percobaan hewan.

Pada manusia kombinasi benazepril-amlodipin mempunyai efek tambahan untuk mengurangi hipertrofi ventrikel dan kekakuan arteri. Kombinasi benazepril (penghambat ACE) dan amlodipin (penghambat kanal kalsium) dapat melindungi organ target.

Avoiding Cardiovascular Events Though Combination Therapy In Patients Living With Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) menguji hipotesis bahwa terapi dengan penghambat ACE-amlodipin memberikan efek yang lebih baik untuk kardiovaskular dibandingankan dengan terapi penghambat ACE-diuretik tiazid.

Metode

Dua peneliti akademis memulai penelitian, anggota komite eksekutif yang mendesain penelitian, yang didanai oleh Novartis. Komite data independen dan monitoring keamanan, serta komite etik juga ikut berpartisipasi. Analisa dilakukan oleh sponsor yang berkoordinasi dengan anggota komite eksekutif. Investigator klinis langsung memasukkan data kedalam database elektronik yang dipelihara oleh Novartis. Analsis data dilakukan berdasarkan rencana statistik yang dilakukan oleh komite eksekutif dan diselesaikan oleh kelompok informasi klinis dan statistik pengetahuan di Novartis.Semua poin spesifik ditambahkan oleh komite poin akhir klinis yang independen di Brigham dan RS ibu Boston, dan institusi penelitian klinis Duke, Durham, NC. Database poin akhir dismpan di institusi penelitian klinis Duke, anggota komite eksekutif menilai akurasi dan kelengkapan laporan data.Penelitian ACCOMPLISH merupakan penetitian multisenter, percobaan klinis doble blind yang membandingkan angka morbiditas dan mortalitas dari penyakit kardiovaskular. Efek dari kelompok yang menerima kombinasi benazepril-amlodipin dibandingkan dengan kelompok benazepril-hidroklorotiazid. Kedua kelompok tersebut diberikan formula dalam 1 kapsul.

Pasien

Partisipan berasal dari 5 negara ( US, Sweden, norway, denmark, dan Finland), diwakili oleh 548 senter. Meliputi pasien hipertensi yang berisiko mengalami penyakit kardiovaskular, termasuk yang memiliki riwayat penyakit koroner, infark miokard, revaskularisasi atau stroke; kegagalan fungsi ginjal, hipertrofi ventrikel kiri; atau diabetes mellitus. Semua partisipan diminta menulis inform konsen.Prosedur

Pertama, pasien mulai penelitian pada 29 oktober 2003, kemudian pasien diacak dan ditandai untuk dikelompokkan dalam 2 kelompok terapi, sistem acak dibuat terpusat dengan menggunakan telepon. Pasien kelompok pertama mulai terapi kombinasi benazepril 20 mg dan amlodipin 5 mg dan kelompok kedua dengan benazepril 20 mg dan hidroklorotiazid 12.5 mg, sekali sehari. Setelah dicatat protokol, 1 bulan setelah itu, komponen benazepril pada dua kelompok ditingkatkan menjadi 40 mg/ hari. Setelah itu, investigator meningkatkan dosis amlodipin menjadi 10 mg dan hidroklorotiazid menjadi 25 mg/hari, jika perlu, untuk mencapai target tekanan darah < 140/90 mmHg (atau target rekomendasi 130/80 mmhg untuk pasien diabetes mellitus atau penyakit ginjal ).Tambahan agen hipertensi lain diizinkan (kecuali penghambat kanal kalsium yang lain, Penghambat ACE yang lain, penghambat reseptor angiotensi II yang lain, dan diuretik tiazid yang lain, tetapi termasuk beta bloker, alfa bloker, klonidin dan spironolakton). Diuretik loop diberikan sekali sehari diizinkan untuk managemen volume. Setelah 3 bulan awal periode penambahan dosis, pasien diminta kembali pada 6 bulan dan kemudian pada interval 6 bulan sampai penelitian selesai. Tekanan darah dicatat sebagai rata-rata dari 3 penilaian yang diukur dalam interval 2 menit setelah pasien menunggu dalam posisi duduk selama 5 menit. Follow up pasien untuk evaluasi poin akhir dilanjutkan sampai penelitian selesai. Pengobatan penetitian ini tidak dilanjutkan secara permanen.Poin akhir

Poin akhir utama dinilai sebagai waktu kejadian pertama kali (yang didefinisikan sebagai penyakit kardiovaskular dan kematian yang disebabkan oleh penyakit kardiovaskular). Kematian karena penyakit kardiovaskular didefinisikan sebagai kematian mendadak karena serangan jantung, infark miokard, stroke, intervensi koroner, gagal jantung kongestif, atau penyakit kardiovaskular yang lain. Penyakit kardiovaskular didefinisikan sebagai infark miokard nonfatal, stroke, dirawat karena angina tidak stabil, revaskularisasi koroner, atau resisitasi setelah henti jantung mendadak. Hanya kejadian pertama pada pasien yang hitung dalam analisis poin akhir primer, penghitungan jumlah kejadian tanpa memasukkan kejadian sebelum poin akhir. Poin akhir sekunder didefinisikan sebagai poin akhir primer yang bukan penyakit fatal, seperti stroke nonfatal dan infark miokard nonfatal. Laporan lain yang termasuk poin akhir yaitu komponen individu dari poin akhir primer dan sekunder, seperti dirawat karena gagal jantung, dan kematian karena sebab lain. Analisis subkelompok berdasarkan umur, jenis kelamin, ada atau tidaknya diabetes mellitus. Analisis statistik

Kekuatan dan ukuran sampel

Total pasien 1642 orang dengan kejadian primer, penelitian ini memiliki kekuatan 90% untuk mendeteksi 15% penurunan risiko pada kelompok benazepril-amlodipin dan memperkirakan angka kejadian tahunan 3.5% untuk kelompok benazepril-hidroklorotiazid. Fungsi pengeluaran OBrien-Fleming digunakan untuk mencapai tingkat signifikan 2 sisi yaitu 0.05 (angka error tipe I, 5%). Pada 2 oktober 2007, amandemen mengurangi kekuatan penelitian 80%. Jumlah akhir pasien yang ditargetkan dengan kejadian primer berkurang menjadi 1199.

Analisis poin akhir

Semua hasil penelitian ditambahkan berdasarkan kriteria standar oleh komite pusat yang anggotanya tidak terlibat dalam kedua kelompok penelitian. Komite data independen dan monitoring keamanan bertemu dua kali dalam setahun. Untuk masing2 analisis efikasi sementara, digunakan fungsi pengeluaran untuk menentukan kriteria signifikan atau alur berhenti. Analisis sementara dilakukan antara januari 2006 dan oktober 2007. Hasil yang diperoleh menganjurkan untuk mengakhiri penelitian, berdasarkan pada kejadian 326, 541, 720, 850, dan 979, dan berhubungan dengan distribusi normal kriteria nilai z, ditunjukkan masing-masing pada 4.90, 3.73, 3.20, 2.95, dan 2.74. (untuk analisis akhir, keputusan ditunda sampai penelitian lebih singkat). Nilai batas ditentukan berdasarkan desain penelitian asal.

Tabel 1 krakteristik dasar dan demografi pasien penelitian Nilai plus-minus adalah rata-rataSD

Ras atau kelompok etnik yang dilaporkan sendiri

Indeks masa tubuh (BB(kg)/TB2(M))

Perkiraan filtrasi glomerulus dihitung dengan menggunakan modifikasi diet pada penyakit ginjal

Konversi nilai kreatinin menjadi mikromol/liter(88.4; nilai glukosa ke milimol/liter( 0.05551; nilai kolesterol milimol/liter(0.02586

Penyakit ginjal ditentukan dengan kadar kreatinin serum > 1.5 mg/dl (133umol/liter) pada wanita, > 1.7 mg/dl (150 umol/liter) pada laki-laki atau adanya makroalbuminuria yang dikonfirmasi sekurangnya 48 jam.

Hiprtrofi ventrikel kiri yang ditentukan berdasar temuan EKG

Kami menyimpulkan bahwa kombinasi benazepril-amlodipin memiliki efikasi lebih superior jika tes log-rank signifikan dan hazard rasio yang istimewa dari kombinasi ini. Analisis terpisah juga dilakukan pada masing-masing komponen poin akhir primer dan masing-masing ditunjukkan sebagai analisis sensitivitas kejadian primer. Poin akhir sekunder dan afikasi yang lain dianalisis dengan menggunakan tes log-rank dan analisis univariat cox regression.

Hasil

Pasien

Antara oktober 2003 dan mei 2005, total pasien 13,782 orang diskrining, dan 11,506 ditandai dan dimasukkan kedalam kelompok penelitian-5744 pasien kelompok benazepril-amlodipin dan 5762 kelompok benazepril-hidroklorotiazid.

Gambar 1. Efek terapi pada tekanan darah sistolik dan diastolik

Tabel 1 menunjukkan karakteristik pasien kedua kelompok, yang termasuk juga faktor risiko dan penyakit jantung serta penyakit ginjal sebelumnya. Tidak ada perbedaan yang signifikan karakteristik pasien pada kedua kelompok terapi.Rata-rata usia pasien pada penelitian ini yaitu 68.4 tahun, dan 39.5% pasien adalah wanita. Sekitar 49.6% populasi pasien memiliki indeks masa tubuh > 30, dan rata-rata IMT adalah 31. 60.4% pasien mengalami diabetes.Obat penelitian tidak diberikan kepada 9 pasien (7 dari kelompok benazepril-amlodipin dan 2 dari kelompok benazepril-hidroklorotiazid). Rata-rata masa follow up 35.7 bulan untuk kelompok benazepril-amlodipin dan 35.6 bulan untuk benazepril-hidroklorotiazid. Durasi rata-rata pajanan terapi 30.0 bulan dan 29.3 bulan untuk masing-masing kelompok. Untuk kelompok benazepril-amlodipin, rata-rata dosis harian benazepril adalah 36.3 mg dan 7.7 mg amlodipin, dan median dosis harian masing-masing 39.4 mg dan 8.9 mg, untuk kelompok benazepril-hidroklorotiazid, rata-rata dosis harian benazepril 36.1 mg, hidroklorotiazid 19.3 mg dan median dosis hariannya yaitu 39.4 dan 22,1 mg untuk masing-masing. 6 bulan terakhir periode penambahan dosis, 60,9% pasien kelompok benazepril-amlodipin mendapat dosis maksimum benazepril 40 mg dan amlodipin 10 mg, dan 60.3% pasien kelompok benazepril-hidroklorotiazid mendapat dosis maksimal benazepril 4o mg dan hidroklorotiazid 25 mg. Masing-masing kelompok, 32.3% pasien mendapat agen antihipertensi dengan dosi tambahan paling tinggi dari pengobatan penelitian setelah 1 tahun penelitian. 143 pasien tidak didapatkan informasi status vital. 5 pasien menarik kembali inform konsen dan 21 klinik tutup sebelum penelitian selesai (10 klinik karena badai hurricane katrina), menyisakan 117 subyek (1.0%) yang hilang followup nya. Tekanan darah Ketika penelitian dimulai, 97.2% pasien mendapat terapi hipertensi, dan 74.7% mendapat 2 atau lebih kelas antihipertensi, hanya 37.4% pasien memiliki tekanan darah dibawah 140/90 mmHg (tabel 1).Tekanan darah pada dasarnya sama antara kedua kelompok, dan penurunan tekanan darah juga sama setelah dilakukan penelitian (gambar 1). Rata-rata tekanan darah setelah penambahan dosis yaitu 131.6/73.3 mmHg pada kelompok benazepril-amlodipin (5463 pasien) dan 132.5/74.4 mmHg pada kelompok benazepril-hidroklorotiazid (5474 pasien). Rata-rata perbedaan tekanan darah antara kedua kelompok yaitu 0.9 mmHg sistolik dan 1.1 mmHg diastolik (p