Behandling med KLARINGSRAPPORT...

Behandling medantipsykotika

Vejledende retningslinjer

Dansk Psykiatrisk SelskabUdvalget for biologiske behandlingsmetoder

KLAR

INGS

RAPP

ORT

ISSN

: 13

98–1

560

Nr. 5 1998

Ad hoc-redaktion:

Birte Glenthøj (formand)Jes GerlachRasmus LichtNils GulmannOle Sylvester Jørgensen

FORORD

Nærværende retningslinjer for behandling med antipsy-kotika afløser rapporten »Brug af neuroleptika«, somDansk Psykiatrisk Selskab udsendte i 1989.

Selvom fremkomsten af antipsykotisk medicin, neuro-leptika, i midten af 1950’erne satte kraftigt skub i psy-kotiske menneskers muligheder for en bedre psykoso-cial rehabilitering, så har debatten i samfundets medierom netop denne type medicins virkninger og bivirknin-ger været ophedet i de efterfølgende årtier. Sådan mådet nu engang være når lægen for at fjerne eller lindrede psykotiske symptomer finder det nødvendigt athjælpe med medicin, der på afgørende måde kan gribeind i bevidsthedens fænomener. Når man som læge –med henvisning til patientens helbred – medvirker til atforandre et menneskes opfattelse af sig selv og omver-denen, så fordrer det en hårfin balancegang mellemekspertviden og menneskelig indsigt. Korrekt behand-ling med antipsykotika beror ikke kun på psykiaterensgrundige og omfattende viden om og erfaring med re-levante præparaters virkninger og bivirkninger, menogså på eksistensen af en bæredygtig behandlingsal-liance i læge-patient-forholdet. Begge omstændighederer krævende såvel for psykiateren som for det øvrige be-handlingspersonale, og behandlingens helhedseffektafhænger i sidste instans af patientens og behandlerenssamarbejde.

Antipsykotika er potente stoffer, og længerevarendeanvendelse af dem i behandlingen er en specialistop-gave eller bør i det mindste ske i samarbejde med enpsykiatrisk speciallæge. Anvendt tidligt i psykosens for-løb kan antipsykotika, selv i små doser, være afgørendefor, at indlæggelse kan undgås. En effektiv, socialt min-dre indgribende, behandling i ambulant regi kan der-med finde sted.

Behandling med antipsykotika giver altid anledningtil særlige etiske refleksioner over læge-patient-forhol-det. Dette skyldes stoffernes potens og virkningsmådesamt det forhold, at de ofte skal tages over en længere-varende (årelang) periode, at tvangsbehandling medmedicinen kan komme på tale, og endelig at patienterkan føle sig foranlediget til alt for tidligt at ophøre medindtagelsen af medicin, enten fordi de føler, at den ikkehjælper eller at de ikke kan tåle den, eller fordi medici-nens effekt har bevirket en væsentlig, men forbigående,bedring.

Dansk Psyskiatrisk Selskab finder, at de nu udarbej-dede retningslinjer leverer et grundlæggende værktøj,hvad angår viden om og valg af præparater – især denyere antipsykotiske præparater der har mange fordelemed hensyn til bivirkningsprofil. Udgivelsen af ret-ningslinjerne har karakter af en »lille håndbog« for læ-ger. Vor viden på dette område vokser kraftigt, og nyepræparater ser hurtigt dagens lys. Overlæge, dr.med.Birte Glenthøj har i den anledning generøst tilbudt atbistå med en elektronisk opdatering vedrørende nyviden om antipsykotika og deres indikationsområder.

Det udvalg, der har udarbejdet retningslinjerne, samtsekretær Merete Bonavent skal have tak for indsatsen.

Formand for Dansk Psykiatrisk SelskabBent Rosenbaum

Juni 1998

INDHOLDSFORTEGNELSE

1. Indledning 12. Klassifikation og receptorbinding 23. Farmakokinetik 44. Terapeutisk virkning 45. Indikationer 56. Udredning, kontraindikationer og interaktioner 67. Evaluering af behandlingseffekt 78. Bivirkninger 89. Præparatvalg 10

10. Den akutte psykotiske fase 1211. Stabiliseringsfasen og den stabile fase 1412. Administrationsform 1513. Terapeutisk lægemiddelmonitorering 1514. Behandlingsresistens 1615. Behandling af børn 1716. Behandling af ældre 1917. Information og samtykke 2018. Resumé 2119. Litteratur 23

1. INDLEDNINGDansk Psykiatrisk Selskab nedsatte i 1995 »Udvalget forbiologiske behandlingsmetoder«. Man bad samtidig ud-valget om at revidere de vejledende retningslinjer forbrug af antipsykotika (»Brug af neuroleptika«, april1989). Med henblik på dette blev der nedsat et under-udvalg med følgende sammensætning: Birte Glenthøj(formand); Jes Gerlach; Rasmus Licht; Nils Gulmann ogOle Sylvester Jørgensen.

Indførelsen af behandling med antipsykotika midt i1950’erne betød, at mange psykotiske patienter fik enforbedret livskvalitet med mulighed for reintegrering isamfundet. Skizofreni er den hyppigste årsag til langva-rig behandling med antipsykotiske stoffer. Årsagerne tiludvikling af skizofreni og andre psykotiske tilstande erfortsat omdiskuterede, men den psykiatriske forskninghar påvist en sammenhæng mellem psykotiske sympto-mer og biologiske ændringer i hjernen, bl.a. medfø-rende ændrede biologiske interaktioner mellem forskel-lige hjerneregioner. Disse fund er foreslået som forkla-ring på den i adskillige studier observerede dysfunktionaf integrering af udefra kommende informationer/sti-muli samt svækkelse af opmærksomhedsfunktionen.Nedsat evne til bearbejdning af informationer kan væremed til at forklare skizofrene patienters følsomhed overfor stress/ydre stimuli. Dette understreger betydnin-gen af samspillet mellem en biologisk vulnerabilitetog miljøet, herunder sociale og psykologiske faktorer.

K L A R I N G S R A P P O R T 1

Denne model understreger også betydningen af en om-hyggelig kombineret psykopatologisk, psykologisk, so-matisk og social udredning mhp. fastlæggelse af denmest hensigtsmæssige behandlingsstrategi. Hverkenbiologisk, socialpsykiatrisk eller psykologisk behand-ling kan stå alene, men må indrettes efter den enkeltepatients symptomer og problemer. Herværende retnings-linjer vedrører den farmakologiske behandling.

Prognosen for den enkelte førstegangsindlagte pa-tient med psykotiske symptomer er svær at forudsige,men et stigende antal undersøgelser tyder på, at tidligopsporing af skizofrene og behandling af symptomerneforbedrer prognosen (1-3). Det er derfor vigtigt at væreopmærksom på ændret adfærd hos specielt yngre pa-tienter, der kan give mistanke om skizofren udvikling,ligesom det er af afgørende betydning for forløbet, atder ved den initiale kontakt opnås en bæredygtig be-handlingsalliance med patienten og dennes familie.

Hos et flertal af psykotiske patienter kan antipsyko-tiske farmaka reducere symptomerne og mindske risi-koen for tilbagefald. De hidtil anvendte antipsykotika(»typiske antipsykotika«) er karakteriseret ved en udtaltblokade af hjernens dopamin D2-receptorer, effekt overfor de såkaldt positive psykotiske symptomer, ingen el-ler ringe direkte effekt over for de negative symptomerved skizofreni og en tendens til at fremkalde såvel mo-toriske som emotionelle og kognitive bivirkninger. Enundtagelse har været clozapin, der binder til multiplereceptorer i hjernen, herunder forskellige dopaminsub-typer. Clozapin har ingen eller få motoriske bivirknin-ger, men stoffet er med baggrund i risiko for udviklingaf agranolocytose og hjerteinsufficiens ikke et første-valgspræparat.

De nyligt registrerede såkaldte atypiske antipsykotika(risperidon, olanzapin og sertindol) er karakteriseretved en mere favorabel bivirkningsprofil med færre ek-strapyramidale bivirkninger (ekstrapyramidal side effectseller ekstrapyramidale syndromer [EPS]). Stofferne sy-nes herudover som clozapin at have en vis effekt på ne-gative skizofrene symptomer. Prækliniske undersøgel-ser tyder endvidere på, at atypiske antipsykotika ikkealene har færre kognitive bivirkninger end klassiskestoffer, men at de kan forbedre evnen til informations-bearbejdning, hvorved patientens vulnerabilitet over forstress/ydre stimuli skulle nedsættes og evnen til socialeinteraktioner forbedres.

Den kliniske erfaring med de nye præparater erendnu begrænset, men såfremt de lever op til forvent-ningerne og resultaterne fra de indtil nu publicerede ar-bejder, vil de udgøre et væsentligt fremskridt i behand-lingen af psykotiske tilstande, ligesom de formentlig iløbet af få år vil være at betragte som førstevalgspræpa-rater. Vi har i den foreliggende udgave af de vejledenderetningslinjer forsøgt at tage højde for denne udvikling.Dette har vi kunnet gøre med baggrund i en efterhån-den meget omfattende litteratur omhandlende de nyestoffer. Der mangler dog indtil videre sikker dokumen-tation for langtidseffekten af de senest registrerede aty-

piske antipsykotika. Da der inden for de kommende åryderligere introduceres en række præparater, om hviskliniske effekt og bivirkninger der endnu kun foreliggerbegrænset litteratur, og da dokumentationen vedrøren-de de nyligt registrerede farmaka stadig øges, planlæg-ges de vejledende retningslinjer for behandling med anti-psykotika justeret cirka hvert tredje år.

I herværende vejledende retningslinjer er betegnel-sen neuroleptika erstattet med antipsykotika for at un-derstrege, at der primært er tale om midler rettet modpsykotiske symptomer. Det skal dog anføres, at antipsy-kotika kan anvendes i behandlingen af visse ikke psyko-tiske tilstande (se kapitel 4, 15 og 16).

2. KLASSIFIKATION OG RECEPTORBINDINGI Danmark som i det øvrige Europa har der været tradi-tion for at inddele antipsykotika efter dosis og bivirk-ningsprofil. I den ene ende af gruppen af antipsykotikafindes de såkaldte lavdosispræparater som flupenthixol(Fluanxol) og haloperidol (Serenase), der er tilbøjeligetil at medføre EPS, i den anden ende højdosispræpara-ter som chlorpromazin (Largactil) og thioridazin (Mel-leril) der især kan give anledning til autonome bivirk-ninger og sedering. Mellem lav- og højdosispræpara-terne ligger de såkaldt middeldosis antipsykotika somzuclopenthixol (Cisordinol) og perphenazin (Trilafon).Denne inddeling har været let at overskue og at arbejdemed, når man skulle vælge et antipsykotikum til den en-kelte patient, idet det ofte er patientens bivirknings-følsomhed, der bestemmer, hvilket præparat der skalgives, fx om det skal være et sederende eller ikkesede-rende antipsykotikum.

Inddelingen af antipsykotika er i de senere år blevetmere kompliceret, fordi der er kommet ny præparater,der ikke passer ind i systemet mht. dosis. Sulpirid (Dog-matil, Sulpril) var det første, der brød med systematik-ken, idet dette antipsykotikum skulle gives i meget højedoser, men i øvrigt bivirkningsmæssigt opførte sig somet lavdosisantipsykotikum.

Risperidon (Risperdal, markedsført i 1994) passerheller ikke ind i systemet, idet dette lavdosisantipsyko-tikum kan give autonome bivirkninger ud over, hvad derellers ses hos lavdosispræparaterne, samt relativt færreEPS når det gives i lave doser. For nylig har man mar-kedsført sertindol (Serdolect) og olanzapin (Zyprexa),der skal gives i middeldoser. Disse to nye atypiske stof-fer medfører sjældent EPS, men de kan, i lighed medrisperidon, give autonome bivirkninger (se Tabel 1).

På denne baggrund må inddelingen af antipsykotikafremover primært baseres på virknings- og bivirknings-profilerne – og ikke på dosis. Udtrykkene højdosisanti-psykotika, middeldosisantipsykotika og lavdosisantipsy-kotika kan dog fortsat anvendes for de typiske antipsy-kotika (se Tabel 2).

Det er i de senere år er blevet populært at anvendeudtrykket atypiske antipsykotika om en række nyereantipsykotika, der især er udviklet på basis af clozapins

K L A R I N G S R A P P O R T2

(Leponex) farmakologiske egenskaber. Det, der isæradskiller de atypiske antipsykotika fra de klassiske an-tipsykotisk virkende stoffer, er en adskillelse af dosisre-sponskurverne for henholdsvis antipsykotisk effekt ogEPS (4). De klassiske antipsykotika kaldes også forkonventionelle eller typiske antipsykotika – eller de be-nævnes, som tidligere, neuroleptika.

Antipsykotika kan herefter inddeles som vist i Tabel1 og 2 i typiske (overvejende ældre) antipsykotika ogatypiske (nyere) antipsykotika, der i begge tilfælde kanklassificeres i henhold til bivirkningsprofiler. Som detses af tabellerne, kan disse bivirkningsprofiler relaterestil præparaternes binding til hjernens receptorer, derudgør den biokemiske baggrund for bivirkningerne.Det er nyttigt at kende de væsentligste receptorbindin-ger mhp. at kunne håndtere og forebygge bivirkninger,specielt hos bivirkningsfølsomme patienter.

I tabellerne er de dopamin D2-selektive præparateranført øverst. Deres hovedbivirkninger er EPS. Efter-hånden som man bevæger sig nedad i tabellen, bliver

præparaterne mere og mere bredspektrede. Dette med-fører andre typer af bivirkninger: den antinoradrenerge(α -1)-effekt kan give hypotension og andre kardiale bi-virkninger, den antikolinerge(ACH)-effekt andre auto-nome bivirkninger, den antihistaminerge sedering ogvægtøgning. Den antiserotoninerge(5-HT2)-effekt kanogså give vægtøgning, men kan som noget positivt mu-ligvis også bidrage til en bedre effekt på negative sym-ptomer og måske modvirke EPS.

De atypiske antipsykotika i Tabel 1 skal kort omtales(se endvidere kapitel 9). Øverst ses de D2-dopaminse-lektive sulpirid og amisulprid, der pga. en relativt størreaffinitet til hjernens limbiske end motoriske dopaminD2-receptorer giver lidt færre EPS end typiske selektiveantipsykotika som haloperidol. I midtergruppen findesrisperidon, ziprasidon og sertindol, der foruden dopa-min D2-receptorblokade blokerer serotonin- (5-HT2) ognoradrenalin (α -1)-receptorer med heraf følgende risikofor vægtøgning og autonome bivirkninger. Ved laveredoser udmærker risperidon sig ved at have en relativt


Tabel 1. Atypiske antipsykotika: receptorbindingsprofiler, antipsykotiske doser og hovedbivirkninger.

Receptorbinding Antipsyko- Halve- Bivirkningertiske dosis ringstid

D1 D2**) 5-HT2 α -1 ACH Histamin mg/dag (timer) sedering autonome EPS

Sulpirid . . . . . . – +++ – – – – 400-1.800 7 + + +(+)Amisulpride*) . – +++ – – – – 300-1.200 15 + + +(+)

Risperidon . . . . – +++ +++ ++ – – 2-6 (12) 24 + +(+) +(+)Ziprasidon*) . . + +++ +++ ++ – – 80-160 7 + ++ +Sertindol . . . . . – +++ +++ +++ – – 8-24 72 (+) ++ (+)

Clozapin. . . . . . ++ +(+) ++ +++ +++ ++ 100-600 12 +++ +++ 0Olanzapin . . . . + ++ ++ ++ +++ ++ 5-20 (30) 30 ++ +(+) (+)Quetiapin*) . . . – +(+) ++ ++ + ++ 200-750 5 ++ + (+)

Plusserne repræsenterer semikvantitative skøn over graden af receptorbinding og bivirkninger af antipsykotika baseret på tilgængelig litteratur. Antipsykotika binder også D3- og D4-receptorer og til forskellige andre serotonin (5-HT)-receptorer, men den kliniske relevans heraf er usikker.

*) Ikke registreret i Danmark (april 1998).**) De atypiske antipsykotika er i større eller mindre grad limbisk selektive, dvs. at de i højere grad påvirker det limbiske end det motoriske

DA-system. Der er derfor ikke for disse stoffers vedkommende en direkte sammenhæng mellem dopamin D2-binding og EPS (se tekst samtkapitel 9).

Tabel 2. De mest anvendte, typiske antipsykotika: receptorbindingsprofiler, antipsykotiske doser og bivirkninger.

Receptorbinding Antipsyko- Halve- Bivirkningertiske dosis ringstid

D1 D2**) 5-HT2 α -1 ACH Histamin mg/dag (timer) sedering autonome EPS

Pimozid . . . . . . . . . – +++ – – – – 2-20 54 (+) + ++Flupentixol . . . . . . +(+) +++ + + – – 2-20 35 + + ++Haloperidol . . . . . . – +++ + + – – 2-20 24 + + +++Fluphenazin . . . . . – +++ + + – – 2-20 16 + + +++

Zuclopenthizol . . . + +++ ++ ++ – – 4-40 (50) 20 ++ ++ ++Perfenazin . . . . . . . – +++ + ++ – – 8-64 9 ++ +(+) ++

Melperon. . . . . . . . – +++ ++ +++ – – 100-600 4 ++(+) + +Chlorprothixen . . . + +++ +++ +++ ++ – 100-600 9 ++(+) ++ +Thioridazin . . . . . . +(+) +++ ++ +++ +++ + 100-600 20 ++(+) ++(+) +Chlorpromazin . . . – +++ ++ +++ ++ ++ 100-600 24 +++ ++(+) +Levomepromazin . – +++ ++ +++ ++ ++ 100-600 21 +++ +++ +

Plusserne repræsenterer semikvantitative skøn over graden af receptorbinding og bivirkninger af antipsykotika baseret på tilgængelig litteratur. An-tipsykotika binder også D3- og D4-receptorer og til forskellige andre serotonin (5-HT)-receptorer, men den kliniske relevans heraf er usikker.

lav (partiel) dopaminreceptorblokering i forhold til blo-keringen af serotonin 5-HT2-receptorerne, hvorfor det idoser under 6 mg daglig kun fremkalder få EPS. Ved an-vendelse af højere doser ses tiltagende EPS (5-7).

Sertindol er interessant, fordi det trods en megetkraftig dopamin D2-receptorblokade in vitro kun frem-kalder en relativt svag dopamin D2-antagonisme in vivomht. ekstrapyramidal effekt (katalepsi og stereotypianta-gonisme hos gnavere og dystoni hos aber), samtidigmed at stoffet effektivt hæmmer »limbiske« dopamin-funktioner (som øget lokomotion hos gnavere) (8). Enlignende mere eller mindre udtalt limbisk selektivitet erogså observeret for de øvrige atypiske antipsykotika (9,10). Det svarer til, at man i de foreløbige kliniske un-dersøgelser ikke har fundet EPS ved anvendelse af ser-tindol i antipsykotiske doser (11). Ekg-undersøgelserhar imidlertid vist, at sertindol kan give forlænget QT-interval. Ekg skal derfor, indtil den kliniske betydningaf fundet er nærmere undersøgt i fase 4-studier, kon-trolleres før behandlingen samt periodisk herefter. Detskal dog anføres, at også andre antipsykotika i dyrefor-søg har vist sig at påvirke QT-intervallet. Den udtalte af-finitet til α -1-receptorer giver anledning til ortostatiskhypotension, hvorfor dosis skal optitreres langsomtover tre uger.

Nederst i Tabel 1 nævnes tre atypiske antipsykotikamed affinitet til multiple receptorer. Det drejer sig omclozapin, olanzapin og quetiapin (Seroquel). Disse trefremkalder alle en lavere dopamin D2-receptorblokadeend typiske antipsykotika og medfører færre EPS.Clozapin er stadig det mest »bredspektrede«. Det blo-kerer en lang række receptorer, også ud over dem, derer vist i Tabel 1. Stoffet har derfor også flere bivirknin-ger end olanzapin. Quetiapin, der forventes markeds-ført i 1998, har en relativt lav affinitet til både dopamin-og serotoninreceptorer. En PET-undersøgelse tyderdog på, at receptorbindingen til D2- og 5-HT2-receptoreri klinisk relevante doser in vivo ikke adskiller sig væ-sentligt fra clozapins (12).

Ud fra et forskningsmæssigt synspunkt er det mestinteressante i denne udvikling af atypiske antipsykotika,at man tilsyneladende kan opnå en tilfredsstillende an-tipsykotisk effekt med en relativt lav blokering af dopa-min D2-receptorer. Om det er en samtidig blokering afandre dopaminreceptorer, serotoninreceptorer ellerhelt andre receptorer, der erstatter noget af D2-recep-torblokeringen, vides endnu ikke. De nye atypiske an-tipsykotika (fraset sulpirid og amisulprid) har alle det tilfælles, at de ud over at blokere hjernens dopamin D2-receptorer også blokerer serotonin 5-HT2- og α -1-re-ceptorer. Herudover deler stofferne en relativt større af-finitet til dopamin D2-receptorer i limbiske områder endtil dopamin D2-receptorer lokaliseret i den motoriskedel af basalganglierne. Denne udvikling synes at kunnelede til nye antipsykotika med både bedre effekt på ne-gative symptomer og færre EPS samt færre psykiskebivirkninger såsom emotionel indifferens og depres-sion.

3. FARMAKOKINETIKDe fleste antipsykotika er meget fedtopløselige og ab-sorberes derfor let fra tarmkanalen. Tiden indtil mak-simal plasmakoncentration efter oral administration er1-4 timer. Efter intramuskulær administration af præpa-ratet i saltvandsopløsning ses maksimal plasmakoncen-tration efter ca. 30 min. Pga. første passage-metabo-lisme er kun 50% af en given peroral dosis virksom.

Antipsykotikas halveringstider varierer meget frapræparat til præparat, fra fire til 54 timer (se Tabel 2),for penfluridol ca. 120 timer. Varigheden af den antipsy-kotiske effekt kan dog ikke vurderes på baggrund afhalveringstiden. Den antipsykotiske effekt kan holdesig i uger til måneder efter seponering (blandt andenpga. en relativt fast binding til hjernens receptorer ogikkefarmakologiske forhold). Kendskab til halverings-tiderne kan imidlertid være vejledende for fastlæggelseaf et passende doseringsinterval (svarende til halve-ringstiden) og for beregning af den tid, det tager at opnåligevægt (ca. fem gange halveringstiden). Da halve-ringstiden i mange tilfælde er 24 timer eller mere, kanman ofte nøjes med at dosere én gang i døgnet, fortrins-vis til natten.

Plasmakoncentrationen (ved ligevægt) kan varieremed mindst en faktor 10 hos patienter, der behandlesmed den samme dosis. Derfor kan det i visse situationervære hensigtsmæssigt at kontrollere plasmakoncentra-tionen (se kapitel 6 og 13). Man må dog være opmærk-som på, at også de optimale plasmakoncentrationer erindividuelle, varierende med en faktor 10 (fx for perfe-nazin 2-20 nmol/l, om end tre fjerdedele af patienterneligger inden for et interval på 2-8 nmol/l).

Bindingen til hjernens dopamin D2-receptorer følgeralmindelige receptorkinetiske love. Det svarer til, atman kun i beskeden grad øger den antipsykotiske ef-fekt ved at øge dosis over en vis grænse. Ved små ogmellemstore doser øges receptorbindingen markant (fxvil haloperidol 6-8 mg/dag blokere 75-80% af D2-dopa-minreceptorerne målt med PET, men derefter øges re-ceptorbindingen mindre og mindre). Skal der opnåsyderligere terapeutisk effekt i det høje dosisniveau, måder anvendes en relativt stor dosisøgning (fx vil en for-dobling af dosis til haloperidol 16 mg/dag kun øge re-ceptorbindingen med ca. 5% til 80-85%).

4. TERAPEUTISK VIRKNINGAntipsykotika modvirker først og fremmest hallucina-tioner, vrangforestillinger og formelle tankeforstyrrel-ser, som optræder ved skizofreni og skizofreniforme til-stande, paranoide tilstande, akutte forbigående psyko-ser og ved affektive sindslidelser. Lignende symptomeroptræder ved psykoser fremkaldt af specifik hjerne-organisk lidelse, herunder delirøse tilstande, samt vedmisbrug. Ved de organiske tilstande er behandling medantipsykotisk virkende stoffer kun indiceret i visse til-fælde og effekten mindre sikker.

Ved hallucinationer, som kan optræde på alle sanse-


modaliteter og være med eller uden ekstern projektion,kan der ses forskellige grader af virkning, fra tiltagendeindifferens over afsvækkelse til fuldstændig remissionaf symptomet. Ved vrangforestillinger, inklusive styrings-oplevelser og subjektive tankeforstyrrelser (passiv tan-keudsending m.m.), kan der ligeledes ses fuldstændigtsvind af symptomet – eller tilgængelighed for korrek-tion og aftagende realitetspræg. Der kan også forventesvirkning på formelle tankeforstyrrelser, især hvor der ersvær konceptuel disorganisation, hvorimod sprogfattig-dom og vaghed kun sjældent påvirkes.

Antipsykotika kan have en vis effekt på katatoniskesymptomer hos skizofrene, herunder specielt motoriskhyperaktivitet, men supplerende behandling med ben-zodiazepiner anbefales (13). I de sjældne tilfælde, hvorde katatoniske symptomer accelererer og eventuelt led-sages af muskelrigiditet, autonom instabilitet og feber,bør antipsykotika øjeblikkelig seponeres og symptoma-tisk behandling institueres sideløbende med somatiskudredning. Elektrostimulations(ECT-behandling) synesat bedre overlevelsen ved denne livstruende tilstand(13-15). Man taler her om malign katatoni (svarer til detsåkaldte akutte delir). Der er tale om specialistbehand-ling. For nærmere beskrivelse af udredning og be-handling henvises til faglitteraturen. Tilstanden kanvære svær at adskille fra malignt neuroleptikasyndrom(16, 17).

Antipsykotika har – ud over den mere snævre effektpå psykotiske symptomer – også en dæmpende virk-ning på stærk emotionalitet som angst og aggressivitetog på aktivitetsniveau, førende til indifferens, amotiva-tion og hypokinesi. Antipsykotika kan således nedsætteøget psykomotorisk tempo og virke angstdæmpende ogaggressionsdæmpende.

Virkningen på de primære negative skizofrenisym-ptomer (defektsymptomer) er omdiskuteret og langtfrafuldt dokumenteret. Derimod er en indirekte virkningpå de negative symptomer, som er sekundære til de po-sitive psykotiske symptomer, bedre dokumenteret. Depsykiske bivirkninger af antipsykotika i form af dæmp-ning af kognitive, emotionelle og sociale funktioner kani sig selv ikke skelnes fra negative symptomer. Der kanses bedring af opmærksomhedsfunktioner ved behand-ling med antipsykotika (især ved behandling med atypi-ske antipsykotika), men også det kan i nogen grad væresekundært til den antipsykotiske virkning.

Den uspecifikke sedative virkning af antipsykotika ertil tider ønsket og til tider uønsket.

Benzodiazepiner bør almindeligvis anvendes frem forantipsykotika til at opnå uspecifik sedering.

Ved behandling med antipsykotika vil man oftekunne se en vis virkning inden for de første timer, isærpå den motoriske uro, men den maksimale antipsyko-tiske virkning indtræder hyppigst først efter nogle ugerog ikke sjældent først efter måneders behandling. Førman konkluderer, at der er manglende effekt (trods op-timal dosering) og skifter præparat, bør man vente imindst fire uger (se også kapitel 10 og 14). Hvad angår

clozapin, kan man se tiltagende effekt helt op til ½ -1 årefter påbegyndt behandling.

Når der er indtrådt en passende virkning af denakutte behandling, dvs. grader af remission, kan denanden hovedvirkning af antipsykotika udnyttes, nemligden tilbagefaldshindrende virkning (ved skizofreni) (sekapitel 11).

5. INDIKATIONER (ICD-10)Skizofrenier (F.20): Den akutte virkning af antipsyko-tika på de positive symptomer (som beskrevet ovenfor)er veldokumenteret. Herudover er der den tilbagefalds-hindrende virkning. Vedrørende præparatvalg og be-handlingsvarighed henvises til kapitel 11. Selvom varig-hedskriteriet for F.20 (skizofreni) er en måned, vil defleste af disse patienter på indlæggelsestidspunktet havehaft symptomer igennem betydelig længere tid.

Skizotypi (F.21): I visse tilfælde med psykotiske sym-ptomer kan antipsykotika anvendes.

Paranoide tilstande (F.22): Antipsykotika bør forsøges.

Akutte og forbigående psykotiske tilstande (F.23): Efteren passende observationsperiode kan antipsykotika væreindiceret. Ved psykotiske symptomer af mindre end enmåneds varighed (og første episode) kan udtrapning ef-ter 3-6 måneders symptomfrihed være relevant (se ka-pitel 11). Polymorfe, psykotiske tilstande er af og til af-fektive blandingstilstande og bør i givet fald behandlessom sådanne.

Skizo-affektive tilstande (F.25): Parallelt med behand-lingen af det affektive syndrom med antidepressiva,lithium eller antikonvulsiva er antipsykotika for detmeste indiceret. Langtidsbehandling med antipsykotikaer ofte nødvendig, især hvis der er psykotiske interval-symptomer.

Manisk episode med psykotiske symptomer (F.30-31): Vedoptræden af psykotiske symptomer, herunder svær agi-tation, vil det ofte indledningsvis være indiceret at be-handle med antipsykotika (18). Princippet bør dogvære, at man så hurtigt som muligt supplerer med spe-cifik antimanisk behandling (lithium eller antikonvul-siva), og at man supplerer (eller forsøger at erstatte)den antipsykotiske behandling med benzodiazepiner.På grund af bivirkningerne, herunder risikoen for ud-vikling eller forværring af en postmanisk depression,bør den antipsykotiske behandling ikke udstrækkes.Behandling med antipsykotika kan af og til seponeresinden udskrivelsen, hvis behandling med stemnings-stabiliserende medicin er etableret. Selvom behandlingmed antipsykotika ideelt bør begrænses til psykotiskemanier, kan midlerne af og til med fordel anvendes tilmanier uden psykotiske symptomer (eksempelvis hvisanden behandling ikke kan gennemføres, eller hvis der


er behov for intramuskulær administration). Effektenaf forebyggende behandling med antipsykotika ved bi-polar sygdom er ikke veldokumenteret, men der erpatienter med tilbagevendende psykotiske manier, hoshvem vedvarende behandling med antipsykotika er in-diceret.

Depressiv episode med psykotiske symptomer (F. 32-33):Det kan her være nødvendigt at supplere den antide-pressive behandling, som institueres primært, med an-tipsykotisk behandling. De psykotiske symptomer reci-diverer ofte i forbindelse med nye episoder, og af hen-syn til langtidsprognosen kan supplering af den antide-pressive langtidsbehandling med antipsykotika af og tilvære indiceret.

Delirøse tilstande uden relation til misbrug (F.O5): Vedsvær aggressivitet og/eller hallucinationer og vrangfore-stillinger kan behandling med antipsykotika overvejes.Den primære årsag bør altid identificeres og om muligtbehandles. I disse tilfælde er især haloperidol velegnet(ringe virkning på blodtrykket, ringe sedering og be-skeden antikolinerg virkning) (se kapitel 16). Den kon-ceptuelle disorganisering bedres formentlig ikke af an-tipsykotika.

Psykotiske tilstande med relation til misbrug (F1x.5): Ef-ter en passende observationsperiode kan behandlingmed antipsykotika være relevant. I tilfælde med recidi-verende misbrugsudløst psykose kan der være indika-tion for langtidsbehandling. Man skal være opmærk-som på, at antipsykotika nedsætter krampetærsklen.

Andre tilstande: Ved forskellige psykiske udviklingsfor-styrrelser (fx infantil autisme), andre psykiske forstyr-relser med debut i børne- og ungdomsårene (fx Touret-tes syndrom) og mental retardering med psykotiskesymptomer kan behandling med antipsykotika af og tilvære indiceret. Man skal være opmærksom på, at hjer-neorganiske forandringer disponerer til udvikling af tar-dive dyskinesier (TD) (se også kapitel 15).

6. UDREDNING, KONTRAINDIKATIONEROG INTERAKTIONERInden behandling med antipsykotika indledes, bør derindsamles grundige oplysninger om aktuel og tidligerepsykopatologi, varighed og grad af symptomer og tid-ligere behandlingsresultater, herunder hvilke præpara-ter der blev anvendt og i hvilke doser. Ud over eventu-elle psykotiske symptomer, som selvsagt bør kortlæg-ges grundigt, er det vigtigt at identificere affektive sym-ptomer, som ofte kan maskeres af de psykotiske sym-ptomer. Information om eventuelt misbrug bør ogsåindhentes.

Patientens motivation må afklares, herunder spørgs-målet om indikation for eventuel tvangsbehandling ellerdepotmedicinering. Patienten må informeres om virk-

ninger og bivirkninger, og fordele og ulemper ved be-handlingen må diskuteres med patienten (se kapitel 17).Det anbefales desuden, at der udarbejdes korte skrift-lige redegørelser, der – afhængigt af patientens tilstand– kan udleveres, enten før behandlingen iværksætteseller under denne.

Før behandling med antipsykotika bør der være fo-retaget en almindelig klinisk undersøgelse og neuro-logisk undersøgelse. CT- eller MR-scanning kan ogsåvære værdifuld, idet organisk hjerneskade øger risi-koen for bivirkninger. Ved den neurologiske undersø-gelse må man være opmærksom på eventuelle parkin-sonistiske eller andre motoriske symptomer, som kunneforværres ved behandlingen eller forveksles med bi-virkninger. Der udspørges om epileptiske symptomer,idet antipsykotika nedsætter krampetærsklen. Dettegælder især clozapin, hvor det i særlige tilfælde kan an-befales at tage et eeg. Der udspørges om tidligere aller-giske reaktioner over for antipsykotika. Der er oftekrydsallergi inden for samme kemiske gruppe. Snæver-vinklet glaukom, vandladningsbesvær og ortostatisk hy-potension udgør relative kontraindikationer over for be-handling med især traditionelle højdosispræparater ogandre antipsykotika med affinitet til det adrenerge ellerkolinerge system. Hvis blodtrykket er forhøjet eller sær-lig lavt, skal man ligeledes være tilbageholdende medhøjdosispræparater. Man bør udelukke svær leverlidelse,og i visse tilfælde er det indiceret at tage ekg, fx forudfor behandling med clozapin eller sertindol. Forud forbehandling med clozapin er det ligeledes påkrævet atindhente leukocytstatus af hensyn til risikoen for agra-nulocytose, ligesom leukocytstatus skal kontrolleres un-der behandlingen efter særlige forskrifter (19).

Antipsykotika passerer placenta. Dyreforsøg pegerpå mulig teratogen effekt (20-22). Kliniske studier erikke konklusive, men der eksisterer formentlig en letøget risiko for misdannelser, specielt efter behandling iførste trimester (23-26). Herudover vil behandling medantipsykotika i andet og tredje trimester eventueltkunne påvirke fosterets receptorsystemer. De adfærds-mæssige/udviklingsmæssige konsekvenser heraf eruafklarede, men der er kasuistisk beskrevet dyskinesi-lignende symptomer hos barnet (27). Bedst undersøgtklinisk er haloperidol og fenotiaziner. De fleste studierhar ikke vist øget forekomst af misdannelser, fosterdødeller vækstretardering (28-35). En undtagelse er dogchlorpromazin (32), ligesom der har været kasuistiskemeddelelser om misdannelser af ekstremiteter efterhaloperidol (25, 26).

Behandling med antipsykotika bør – om muligt – und-gås. Risikoen for skader på fosteret som følge af behand-ling med antipsykotika må dog afvejes mod den risiko,som både mor og barn udsættes for ved ricidiv af psyko-tiske symptomer. Rieder et al (35) fandt således, at svær-hedsgraden af psykosen udgjorde en større risiko endantipsykotisk behandling. Der er også beskrevet en øgetforekomst af misdannelser hos børn født af psykotiskekvinder, der er uafhængig af den medikamentelle be-


handling (26). Hvor der er tale om svære, behandlings-krævende psykoser, bør dosis minimeres og optimalt se-poneres mellem uge 6 og 10. Depotpræparater frarådes.Det anbefales at pausere med behandlingen 5-10 dage førfødslen for at undgå ekstrapyramidale bivirkninger hosden nyfødte. Antikolinerge stoffer bør ligeledes undgås,specielt i første trimester (23, 36, 37).

Antipsykotika passerer ligeledes over i mælken. Darelativt høje plasmakoncentrationer er observeret hosbørn af ammende mødre, må amning frarådes (38).

Faktorer, der påvirker antipsykotikas farmakoki-netik, fremgår af Tabel 3. Mange farmaka interagerer,fordi de nedbrydes via de samme enzymsystemer i le-veren. Ikke mindst cytokrom P450 (CYP) spiller en storrolle for klinisk relevante interaktioner. De fleste anti-psykotika inhiberer, i lighed med antidepressiva og ad-skillige andre farmaka, CYP 2D6 (haloperidol, perfe-nazin, thioridazin, zuclopenthixol, risperidon, sertindolog i mindre grad clozapin). Herudover elimineres de ivarierende grad via andre CYP-systemer. Af klinisk be-tydning er bl.a. CYP 1A2 (clozapin, olanzapin, fluvoxa-min, cigaretter m.m.), CYP 3A (clozapin, sertindol, mangetypiske antipsykotika, antiepileptika) og CYP 2C19 (clo-zapin, olanzapin, diazepam).

De atypiske antipsykotikas metabolisme og interak-tioner er udførligt beskrevet af Ereshefsky (39). Clozapinnedbrydes via multiple CYP-systemer med udtalt ten-dens til interaktioner til følge. Specielt alvorlige/tok-siske reaktioner er set ved samtidig behandling medbenzodiazepiner (40), erythromycin og selektive sero-toningenoptagelseshæmmere (SSRI) (41; se også 39).Samtidig behandling med andre stoffer som fluoxetinog cimetidin har givet anledning til generaliserendekramper. Generelt må man være opmærksom på risi-koen for øgede plasmakoncentrationer og forstærkedebivirkninger ved samtidig behandling med et antipsyko-tikum og visse tricykliske antidepressiva, SSRI-præpa-rater, visse betablokkere, cimetidin eller andre antipsy-kotika. Endvidere forstærker antipsykotika (specielthøjdosispræparater) ofte virkningen af hypnotika, an-xiolytika, stærk virkende analgetika, antihistaminer ogalkohol (stor indtagelse). Samtidig indgift af isocarboxa-zid kan medføre hypertensiv krise.

Omvendt vil andre stoffer inducere CYP-systemet oghermed nedsættte plasmakoncentrationen af antipsyko-tika i større eller mindre grad. Det gælder således car-bamazepin, phenobarbital, phenytoin (CYP 3A og mu-ligvis 2B), moderat, dagligt alkoholforbrug (CYP 2E1)og omeprazol og cigaretrygning (CYP 1A2). De antiepi-leptiske midler vil ofte medføre en fordobling af meta-bolismen af antipsykotika, fraset olanzapin og risperi-don hvis plasmakoncentration kun i mindre grad synesat blive afficeret af disse præparater.

Antipsykotika kan herudover hæmme effekten af do-paminagonister via blokering af dopaminreceptorerne.Fentiaziner kan forstærke den antihypertensive effektaf antihypertensiva. Fentiaziner har desuden en hyper-glykæmisk virkning, ligesom disse præparater nedsæt-ter virkningen af guanethidin ved at hæmme dette stofsoptagelse i de adrenerge neuroner.

Det er vigtigt at tage hensyn til ovennævnte variablerbåde i valget af præparat og dosis, ligesom dosis må re-vurderes ved ændringer i tilstanden eller ved eventuelbehandling med andre farmaka. Ved skift fra supple-rende behandling med et CYP-hæmmende præparat tilet CYP-inducerende stof kan der således ske en fire-dobling af metabolismen – og omvendt ved skift fraCYP-inducerende til CYP-hæmmende medicin. I dissetilfælde vil plasmamonitorering altid (om muligt) væreindiceret (af alle implicerede farmaka).

7. EVALUERING AF BEHANDLINGSEFFEKTI evalueringen af behandlingseffekt er det naturligvisvigtigt at høre patientens umiddelbare mening, men deter lige så vigtigt at foretage en systematisk vurdering afvisse nøglesymptomer. Eksempelvis: Er hallucinatio-nerne aftaget? Hvordan er de aftaget? Det mål for ef-fekt, man hyppigt anvender i kliniske undersøgelser, erden procentvise reduktion i de anvendte rating-scales(fra udgangspunktet). De giver valide oplysninger omændringer i positive psykotiske symptomer. Også nega-tive skizofrene symptomer kan rates, men her må manvære opmærksom på, at ændringer både kan skyldespåvirkning af primære negative symptomer eller EPS(sekundære negative symptomer). I takt med at der ud-


Tabel 3. Faktorer, der påvirker antipsykotikas farmakokinetik.

CYP-inhibition (øget plasmakoncentration) SSRI-præparater, visse tricykliske antidepressiva, imetidin, β-blokkere,isoniazid, methylphenidat, erythromycin, visse benzodiazepiner mfl.

CYP-induktion (nedsat plasmakoncentration) Carbamazepin, phenytoin, barbiturater, omeprazol og cigaretter

Alkohol Kan øge eller nedsætte metabolismen afhængigt af dosis og leverfunktion

Alder Nedsat renal udskillelse og øget følsomhed hos ældre(NB! nedsat dosis)

Genetik Polymorfi af CYP 2D6 og 2C19Variabel metabolisme

Somatisk lidelse Specielt lever-, nyre- og kredsløbslidelser kan påvirke udskillelsen

vikles nye antipsykotika med færre EPS, fokuseres deri tiltagende grad på præparaternes effekt på kognitivefunktioner. Disse er som de negative symptomer påvir-kelige af den skizofrene psykopatologi og EPS. Der ek-sisterer ingen enkle rating-scales, men adskillige neuro-psykologiske test anvendes i stadig flere studier for atbeskrive kognitive deficit og deres påvirkelighed af ty-piske og atypiske antipsykotika.

Ud over at følge ændringer i psykopatologi bør manogså følge udviklingen på andre livsdomæner. En om-hyggelig vurdering af eventuelle bivirkninger kan væreafgørende for et godt behandlingsresultat. Depressivesymptomer er afgørende for livskvalitet. Suicidale tan-ker og impulser bør tildeles en særlig opmærksomhed,idet sådanne symptomer ofte optræder i takt med afta-gende psykotiske symptomer.

8. BIVIRKNINGERAntipsykotikas bivirkninger kan i vid udstrækning udle-des af deres varierende receptoraffinitet som beskreveti kapitel 2 (se specielt Tabel 1 og 2) (42). Således erekstrapyramidale og prolaktinrelaterede bivirkningerknyttet til den D2-dopaminblokerende virkning af hen-holdsvis den motoriske del af basalganglierne og hypo-fysen, autonome inkl. kardiovaskulære bivirkninger tilden antikolinerge og antiadrenerge effekt, sedering ogkonfusion til den antikolinerge og antihistaminerge ef-fekt (43, 44). I Tabel 4 er sammenhængen mellem re-ceptoraffinitet og bivirkninger vist. Det skal dog tilføjes,at der kun er tale om en grov vejledning, og at bivirk-ningernes patofysiologi på flere punkter er uklaret, lige-som såvel interaktioner mellem receptorsystemernesom anatomisk selektivitet (limbisk versus motorisk)påvirker det kliniske billede. Det må imidlertid betrag-tes som væsentligt, at læger er klar over hovedtræk-kene i bivirkningernes baggrund for at kunne vælgeden mest hensigtmæssige medicin til den enkelte pa-tient og for at kunne iværksætte en rationel bivirknings-behandling.

Bivirkninger er ofte subjektivt generende, både psy-kisk og fysisk. De spiller en væsentlig rolle for mang-lende komplians (ca. 50% af skizofrene patienter unddra-ger sig behandlingen) og dermed for recidiver, genind-læggelser og langtidsprognose. Bivirkninger begræn-ser patienters personlige udfoldelse, social integrationog rehabilitering. De modvirker undertiden den tera-peutiske effekt og fører til nye psykiske symptomer. Deter derfor afgørende, at der gøres mest muligt for at be-grænse bivirkninger under hele behandlingsforløbet,og at der udvises den største agtpågivenhed over fordisse.

De fleste bivirkninger er forudsigelige og dosisrela-terede. De kan undgås ved valg af præparat og anven-delse af lave doser. Kun allergiske reaktioner og sjæld-ne tilfælde af svære TD og dystoni, bloddyskrasier ogdet neuroleptiske malignsyndrom er hverken forudsi-gelige eller dosisrelaterede.

Ekstrapyramidale syndromer (EPS)Typiske antipsykotika udløser EPS hos 50%-75% afbehandlede patienter (45). Hos følsomme individer (fxældre) er risikoen endnu større. De ekstrapyramidalesyndromer er den hyppigste årsag til manglende kom-plians. Antipsykotika kan fremkalde tre former for ek-strapyramidale bivirkninger: dystoni, parkinsonisme ogdyskinesier (hyperkinesier). Det kliniske præg af dissebivirkninger forudsættes bekendt. Akatisi omtales un-der psykiske bivirkninger.

EPS kan forekomme tidligt i behandlingsforløbet(især dystoni og parkinsonisme), men kan også udvik-les snigende under langtidsbehandling (tardivt fæno-men). Et andet vigtigt karakteristikum er, at EPS kanvære reversible eller irreversible. Dyskinesier kan oftevære irreversible, især hos ældre mennesker (der un-


Tabel 4. Sammenhæng mellem receptorantagonisme og bivirk-ninger.

Receptorblokering Bivirkning

DopaminblokeringEPS (akutte og tardive)

Motoriske del Parkinsonisme, motorisk akatisiaf basalganglierne Dystoni, dyskinesi

Psykiske bivirkningerLimbiske og kortikale Emotionel indifferens

områder Psykisk akatisiDepression

Hypofysen ProlaktinstigningBrystspænding/galaktoréAmenoréNedsat libido

Muskarinblokering Kognitive forstyrrelserAkkomodationsforstyrrelserForværring af snævervinklet

glaukomTakykardiHypotensionObstipationVandladningsproblemerMundtørhed

Noradrenalinblokering HypotensionAlfa-1 og 2, beta Takykardi (alfa-2)

Ekg-forandringerEjakulationsforstyrrelser?NæsetilstopningAkatisiHypersalivation

Serotoninblokering Mindsket mæthedsfølelse5-HT2a/c, 5-HT1a,b,c, Vægtøgning

5-HT6 Erektil dysfunktion?Ejakulationsforstyrrelser?Kvalme?Myoklonus?Feber?

Histaminblokering SederingVægtøgning

GABA-blokering Kramper

dertiden spontant får sådanne bevægeforstyrrelser). In-cidensen af TD, der hos 40-årige er 4-5% (46), stigersåledes hos ældre til over 50% (47). Hos yngre patienterer der fundet en prævalens af TD på 15% (48).

TD er ofte reversible i begyndelsen, men ændreseller seponeres behandlingen ikke, vil en del tardive syn-dromer blive irreversible. En nyligt publiceret under-søgelse har vist EPS hos 15 ud af 89 aldrig behandledeskizofrene patienter (=17%) (49). Dette tyder på en øgetvulnerabilitet med hensyn til udvikling af bevægefor-styrrelser. Også det forhold, at visse katatoniske be-vægeforstyrrelser kan være svære at skelne fra EPS,peger på involvering af ikke alene limbiske, men ogsånærliggende motoriske områder i hjernen hos en delskizofrene (48). Også akatisi og dystoni kan være tar-dive og irreversible. Irreversible bevægeforstyrrelserer meget alvorlige og stigmatiserende komplikationer.Derfor er grundig observation og tidlig diagnose afdisse bivirkninger væsentlig, specielt i forbindelse meddepotbehandling (hvor medicinen forbliver i organismeni månedsvis efter seponering).

Det skal i den forbindelse understreges, at nogle bi-virkninger (især akatisi, tremor og dystoni) ofte er sub-jektivt generende og derfor omtales af patienten selv.Akut dystoni er yderst ubehagelig og kan føre til angstfor fremtidig medicinering, ikke mindst hos unge der erspecielt disponerede. Andre EPS som hypokinesi og hy-perkinesier (fx TD) bemærkes derimod ofte ikke af pa-tienten og må derfor registreres af lægen (eller fx syge-plejersken der giver medicinen).

Tidlig diagnosticering af EPS er af afgørende betyd-ning. Der findes i dag antipsykotika (de atypiske), derkun i ringe grad giver EPS, og som derfor kan anvendesenten som førstevalgspræparat eller som anden mulig-hed, hvis der viser sig tegn på EPS ved en mere tradi-tionel behandling. Med en adækvat håndtering af tidligEPS kan tardiv og dermed irreversibel EPS i vid ud-strækning begrænses eller undgås.

Den bedste behandling af EPS er dosisreduktion el-ler skift til et atypisk antipsykotikum. Da sidstnævnteendnu ikke findes i depotform, er det hos depotbehand-lede patienter undertiden ikke muligt at overgå til atypi-ske antipsykotika. Man må da anvende bivirkningsme-dicin, antikolinergika, der er effektiv over for akutteEPS, specielt dystoni. Antikolinerge stoffer er i mindregrad effektive over for parkinsonisme og akut dyski-nesi, der dog klart mildnes. Præparaterne bør alminde-ligvis pga. risikoen for kognitive bivirkninger/udviklingaf forvirringstilstand kun anvendes til ældre i tilfælde afsvære, akut opståede bivirkninger. Man kan også sup-plere depotbehandling med et atypisk præparat og der-ved muliggøre en reduktion i depotdosis og i EPS udenat afgive depotmedicinens basale virkning.

Psykiske bivirkningerDen specifikke dæmpning og den uspecifikke sederingkan opleves som bivirkninger af patienten. Den speci-fikke dæmpning (også kaldet det akinetiske indifferens-

syndrom) kan således opleves som en ubehagelig blo-kering af følelser og kontakt med omgivelserne. Da an-tipsykotikas effekt sandsynligvis hænger sammen meden nedsættelse af mængden af samtidige stimuli, dernår frem til bevidstheden (en forstærket »filterfunk-tion«) (50, 51), kan denne effekt næppe helt undgås, nårantipsykotika anvendes i effektive doser. Der er dog me-get, der tyder på, at de atypiske antipsykotika enten sletikke, eller i mindre grad, har denne virkning. Den uspe-cifikke sedering kan stort set undgås ved anvendelse afantipsykotika uden affinitet til kolinerge eller histamin-erge receptorer (se Tabel 1 og 2).

En af de mest ubehagelige bivirkninger ved behand-ling med antipsykotika er akatisi, dvs. en følelse af rast-løshed og uro i ekstremiteterne. Akatisi er ofte forbundetmed dysfori, angst eller en forværring i den psykotisketilstand. Syndromet behandles bedst med dosisreduk-tion eller skift til atypisk antipsykotikum. Hvis depotan-tipsykotikum er nødvendigt og dosisreduktion ikke mu-lig, må der anvendes bivirkningsmedicn i form af anti-kolinergika, betablokkere og/eller benzodiazepiner.

Hos visse patienter kan antipsykotika fremkalde etdepressivt syndrom, præget af træthed og uoverkom-melighedsfølelse. Da depression kan være et symptomved eller en reaktion på psykosen (primær depressioneller postpsykotisk depression), er det vigtigt at over-veje depressionens psykopatologi og mekanisme, førder træffes beslutning om behandling. Det skal ogsånævnes, at en bradykinetisk-akinetisk tilstand kan lignedepression. Hvis resultatet af sådanne overvejelser bli-ver, at der er tale om en medikamentelt fremkaldtdepression, vil den fornuftigste behandling igen væredosisreduktion eller skift til atypisk antipsykotikum. Be-handling med antidepressiva, herunder SSRI, er en an-den mulighed (OBS! interaktioner).

Autonome inkl. kardiovaskulære bivirkningerFlere bredspektrede antipsykotika blokerer noradren-erge og kolinerge receptorer og fremkalder dervedkardiovaskulære og andre autonome bivirkninger. Deantikolinerge bivirkninger svarer til, hvad der i endnuhøjere grad ses ved cykliske antidepressiva, dvs. mund-tørhed, dilaterede pupiller (øget lysfølsomhed), akkom-modationsvanskeligheder (uklart syn), øget hjerteak-tion, nedsat mavesyresekretion, nedsat tarmmotilitet,urinretention og forsinket/nedsat ejakulation. Hvis etantikolinergt virkende antipsykotikum (se Tabel 1 og 2)kombineres med et cyklisk antidepressivum og even-tuelt et antiparkinsonmiddel, kan der udvikles et antiko-linergt syndrom præget af de ovennævnte periferesymptomer samt svimmelhed, konfusion og eventueltsynshallucinationer.

Antinoradrenerge bivirkninger omfatter ud over se-dering hypotension, takykardi (kun delvis som følge afdet nævnte blodtryksfald) og formentlig også ekg-for-andringer i form af forlængelse af QT-interval og afflad-ning/forsænkning af T-tak. Sidstnævnte er kommet isøgelyset i de senere år, fordi det atypiske sertindol


fremkalder denne hjertepåvirkning. Det er fortsat uaf-klaret, om det har nogen kliniske sikkerhedsmæssigekonsekvenser. Samme bivirkning er også beskrevet vedbehandling med andre antipsykotika. Ekg-kontrol kanvære relevant ved behandling med højdosispræparaterog atypiske stoffer med betydelig α1- blokering.

Hvad angår forholdsregler ved behandling medclozapin, henvises til specialvejledningen. Ud over kar-diovaskulære og andre autonome bivirkninger medfø-rer clozapin også ofte øget spytflåd. Påvirkning af kram-petærskel og bloddyskrasier er beskrevet under »Merefarlige bivirkninger«.

De autonome bivirkninger er reversible. De kan be-grænses ved anvendelse af lave doser og brug af an-tipsykotika uden antikolinerg og antiadrenerg virkning(se kapitel 2, Tabel 1 og 2). Bredspektrede antipsyko-tika kan fremkalde kardial insufficiens. Særlig forsigtig-hed skal udvises i tilfælde af høj alder (faldtendens, frak-tur), kardiovaskulær lidelse, dehydrering, cerebral af-fektion, forstyrrelser i elektrolytbalancen, nedsat lever-funktion og samtidig behandling med andre farmaka(se også kapitel 6). Hjertesvage patienter behandlesmest sikkert med dopaminselektive antipsykotika.

Andre bivirkningerBlokering af dopamin D2-receptorer i hypothalamus/hypofyse fremkalder prolaktinøgning, der kan lede tilbrystspænding, galaktoré og nedsat menstruations-hyppighed og -varighed. Antipsykotika kan endvideredæmpe libido, erektion/lubrikation og orgasme, og eja-kulation kan forsinkes eller ejakulatvolumen nedsættes.Disse bivirkninger tilskrives primært blokade af nor-adrenerge og serotonerge receptorer.

Øget appetit, nedsat mæthedsfølelse og vægtøgninger andre generende bivirkninger, der især ses ved an-vendelse af 5-HT2- og histaminblokerende antipsykotika.

Som andre medikamenter kan antipsykotika frem-kalde allergisk udslæt. Chlorpromazin kan fremkaldeoverfølsomhed for sol og kontaktdermatitis (ses hosbåde patienter og personale når huden kommer i be-røring med visse chlorpromazinnedbrydningsproduk-ter, der dannes ved lysets indvirken). Endvidere kan derses pigmentaflejring i form af en blågrå, metallisk mis-farvning af visse hudområder, der har været udsat forsollys.

Behandling med thioridazin og chlorpromazin i højedoser gennem længere tid kan også medføre pigment-aflejringer i nethinden, hornhinden og linsen, hvorforperiodisk øjenlægekontrol anbefales. Stofferne bør ikkeanvendes i doser over 800 mg/døgn igennem længeretid.

Undertiden ses en moderat forhøjelse af transamina-ser og alkaliske fosfataser. Påvirkning af leverfunktio-nen ses specielt ved behandling med højdosispræpara-ter og olanzapin (stoffer med bred receptoraffinitet).Disse forandringer er almindeligvis forbigående og re-versible. Ved vedvarende forhøjelse eller gulsot børbehandlingen almindeligvis seponeres. Da sidstnævnte

bivirkninger er sjældne, skal patienten udredes for an-den årsag til leverpåvirkning.

Mere farlige bivirkningerEpileptiske anfald. Antipsykotika kan sænke krampe-tærsklen, således at der kan udvikles epileptiske anfaldhos patienter, der i forvejen har epilepsi eller nedsatkrampetærskel, fx efter misbrug af alkohol eller seda-tiva. Kramper ses især ved behandling med clozapin ogved kombination af antipsykotika og cykliske antide-pressiva.

Bloddyskrasi. Bredspektrede antipsykotika kan imeget sjældne tilfælde fremkalde granulocytopeni elleragranulocytose, formentlig på allergisk grundlag. Hyp-pigheden af agranulocytose fremkaldt af fenotiaziner erskønsmæssigt 0,01%, mens hyppigheden ved anven-delse af det atypiske antipsykotikum clozapin er væ-sentligt højere (1%), hvorfor dette præparat kun måanvendes under forudsætning af ugentlig kontrol af leu-kocyttal og differentialtælling i de første 18 uger, efter-fulgt af kontrol med en måneds mellemrum eller vedtegn på infektion (se specialvejledningen).

Det neuroleptiske malignsyndrom (NMS) er en sjæl-den, men meget alvorlig bivirkning ved behandling medantipsykotika. Syndromet viser sig ved et eller flere affølgende symptomer: EPS (parkinsonisme, eventueltdystone træk), autonome forstyrrelser (forhøjet tempe-ratur og puls, labilt blodtryk, sved) og bevidsthedsæn-dringer (stupor, forvirring, mutisme, coma). Laborato-rieundersøgelser viser ofte leukocytose og forhøjetkreatinkinase (CK) (ikke specifik for NMS), eventueltelektrolytforstyrrelser og forhøjede leverenzymer. Vedclozapinfremkaldt NMS er der som regel ikke ekstra-pyramidale symptomer. Clozapin kan give forhøjelse afCK uden kliniske tegn på NMS.

Hvis der ikke gribes ind i tide, vil NMS i ca. 20% aftilfældene ende letalt, ofte på grund af respirationsstop,kardiovaskulært kollaps eller myoglobulinuri med ny-resvigt. Nogle tilfælde ender med irreversible neurolo-giske defekter (demens, parkinsonisme). Ved tidlig dia-gnosticering og seponering af den antipsykotiske medi-cin mindskes risikoen for letal eller irreversibel udgang.Behandlingen er en specialistopgave. Med baggrund iden sjældne forekomst er dokumentationen for valg afbehandling mangelfuld. Patienten bør overflyttes til in-tensivt afsnit med henblik på symptomatisk behandling.Herudover kan der anvendes dopaminagonister og/el-ler muskelrelaksantia. ECT-behandling synes at bedreoverlevelsen både ved NMS og malign katatoni (se ka-pitel 4). Der henvises i øvrigt til relevant faglitteratur.

9. PRÆPARATVALGHvad angår antipsykotisk effekt, har talrige studier ikkekunnet bekræfte væsentlige forskelle mellem typiskeantipsykotika (52-56). Clozapin er det eneste stof, derindtil dato har vist sig at have en dokumenteret bedre ef-fekt hos behandlingsresistente patienter (57) (se kapitel


14). Flere studier tyder også på, at clozapin har en viseffekt over for de såkaldte negative symptomer (58). Defleste undersøgelser er imidlertid relativt kortvarige,hvilket gør det svært at skelne mellem negative sym-ptomer og medicininducerede bivirkninger, herunderparkinsonisme, og de negative symptomer som er se-kundære til positive symptomer. Flere langtidsstudierer nødvendige for at afklare dette. Det er muligt, at an-dre nye »multireceptor«-antipsykotika som olanzapin ogquetiapin (endnu ikke markedsført) har en en lignendefavorabel effekt ved behandling af patienter, der ikkehar responderet på andre stoffer, samt effekt på nega-tive symptomer. Det samme gælder de kombinerededopamin-, serotonin- og α -adrenerge antagonister somrisperidon og sertindol og det endnu ikke markedsførteziprasidon.

Da antipsykotika ikke er specifikke, hvad angår psy-kosetype, må præparatvalget i høj grad baseres på ba-lancen mellem ønskede og uønskede virkninger hosden enkelte patient. Ønskes en specifik hæmning afpositive psykotiske symptomer som hallucinationer ogvrangforestillinger, vil det oftest være mest hensigts-mæssigt at vælge et lav- eller middeldosispræparat,eventuelt suppleret med et benzodiazepin ved tilstandepræget af uro – eller et af de nye atypiske antipsykotika.Ved mani anvendes oftest lavdosis- eller middeldosis-præparater. Selvom gentagne studier ikke har vist for-skelle i den antipsykotiske effekt af diverse antipsyko-tiske stoffer, er der alligevel kliniske data, der tyder på,at visse patienter, der ikke responderer på behandlingmed et klassisk antipsykotikum, kan respondere på etandet (59). Det kan derfor være relevant efter længeretids behandling med adækvate doser at skifte præparatfrem for at afskrive antipsykotisk behandling eller be-handle med clozapin. En alternativ mulighed er skift tilet af de nye atypiske præparater (se kapitel 14).

Effekt og sikkerhed er veldokumenteret for såvel deklassiske antipsykotika som for risperidon. Alle dissestoffer kan derfor anvendes som førstevalgspræparateri behandlingen af psykotiske tilstande. Undtagelser erpromazin og levomepromazin. For begge stoffer er denuspecifikke sederende effekt mere fremtrædende endden antipsykotiske virkning. I valget mellem de enkeltepræparater må man – ud over bivirkningsprofiler og be-hovet for specifik antipsykotisk effekt – også lade siglede af tidligere behandlingsrespons og patientens egneønsker. Herudover kan det være hensigtsmæssigt al-lerede fra begyndelsen at gøre sig klart, om depotbe-handling senere kan være ønskelig, og i givet fald vælgeat behandle med et præparat der også foreligger i de-potform. Det er sjældent indiceret at behandle medmere end ét antipsykotikum ad gangen. Undtagelser fradenne regel kan være tilfælde, hvor det af hensyn tilkomplians er hensigtsmæssigt at supplere behandlingmed et atypisk antipsykotikum med en mindre dosis afet depotpræparat. Supplering af anden antipsykotisk be-handling med et højdosisantipsykotikum (fx thiorida-zin) kan også være aktuel ved tilstande præget af uro,

hvor behandling med benzodiazepiner ikke er hensigts-mæssig – eller har paradoks effekt.

Dokumentationen for langtidseffekt og sikkerhed ermindre god for de senest registrerede eller endnu ikkemarkedsførte atypiske antipsykotika, ligesom prisen erhøjere både for de nyeste præparater og for risperidon.Såfremt igangværende og fremtidige kontrollerede un-dersøgelser og klinisk erfaring lever op til forventnin-gerne (fra de hidtil publicerede arbejder), og såfremtstofferne markedsføres til parenteral administration, erder imidlertid ikke tvivl om, at de nyere atypiske an-tipsykotika i løbet af få år vil erstatte typiske antipsyko-tika som førstevalgspræparater. Specielt værdifulde erdisse stoffer i behandlingen af patienter, der let får ek-strapyramidale bivirkninger, og i behandlingen af pa-tienter der af hensyn til den fremtidige behandlingsal-liance ikke bør opleve sådanne bivirkninger.

Også valget mellem de atypiske antipsykotika (rispe-ridon, olanzapin, sertindol og clozapin) må afhænge af,hvilken virkning der ønskes, og hvilke bivirkninger manforsøger at undgå. Netop pga. præparaternes forskellig-artethed vil de formentlig hver især finde en plads i be-handlingen af akutte og kroniske psykoser. Det sammegælder sandsynligvis de andre antipsykotika, der for-ventes registreret inden for de nærmeste år (quetiapin,ziprasidon og amisulprid).

Risperidon har allerede været på markedet i fire år,og der foreligger derfor indtil videre flere kontrolleredeundersøgelser med dette præparat end med de andreatypiske antipsykotiska (fraset clozapin). Stoffet har ensikker effekt på positive skizofrene symptomer og mu-ligvis også effekt på negative skizofrene symptomer (6,60-67) og kognitive deficit (68, 69). Risperidon kræveren optitrering pga. tendens til ortostatisk blodtryksfald(α -1-effekt), men denne kan foregå relativt hurtigt (in-den for 3-7 dage). Præparatet foreligger nu som miks-tur. Depotpræparat og præparat til akut i.m. administra-tion er i fase 2-afprøvning. Stoffet medfører kun i ringegrad sedering. Patienter med debuterende skizofrenikan ofte nøjes med mindre doser (2-4 mg). Doser idenne størrelsesorden giver sjældent anledning til EPS,der derimod optræder i stigende grad ved dosering over6 mg (6).

Sertindol har en ret udtalt affinitet til a1-receptorer(70, 71). Det giver derfor anledning til ortostatisk hypo-tension. Længerevarende optitrering er nødvendig (2-3uger). Herudover er der observeret forlænget QT-inter-val på ekg. Ekg skal kontrolleres, før behandlingen be-gynder, samt periodisk herefter. Vejledende anbefalesindtil videre ekg-kontrol, umiddelbart inden behandlin-gen påbegyndes, efter en uge, efter tre uger, efter tomåneder og herefter hvert halve år. Stoffet bør medbaggrund i ovenstående ikke anvendes i behandlingenaf ældre eller i behandlingen af patienter med hjerte- el-ler kredsløbsproblemer. Sertindol virker sjældent sede-rende, og det synes ikke, eller kun i ganske ringe grad,at medføre ekstrapyramidale bivirkninger. Klinisk erfa-ring med stoffet er endnu begrænset, men de under-


søgelser, der foreligger, peger på effekt over for positiveog muligvis også negative skizofrene symptomer (11,72). Præparatet foreligger endnu ikke til parenteraladministration.

Olanzapin giver i klinisk relevante doser kun anled-ning til få eller ingen bivirkninger fra det ekstrapyrami-dale system (73-76). Præparatet foreligger endnu ikketil parenteral administration. Optitrering er enten ikkenødvendig eller kan foregå hurtigt (afhængigt af dosis).Stoffet er derfor velegnet til behandling af akutte psy-kotiske tilstande. Olanzapin minder receptorbindings-mæssigt på mange måder om clozapin (77, 78). Selvomklinisk erfaring med stoffet her fra Danmark endnu erbeskeden, foreligger der efterhånden god dokumenta-tion for sikker effekt på positive og muligvis også nega-tive skizofrene symptomer i den akutte behandling (73-76, 79). Der mangler indtil videre dokumentation for ef-fekt i behandlingen af terapiresistente patienter, men tilgengæld er de rapporterede bivirkninger mildere endved behandling med clozapin. I modsætning til rispe-ridon og sertindol, der sjældent virker sederende, kanolanzapin medføre øget søvn. Olanzapin giver ikke an-ledning til ortostatisk hypotension. I lighed med andrebredspektrede stoffer kan det medføre påvirkning afleverparametre (se også kapitel 8).

Clozapin giver ikke anledning til ekstrapyramidale bi-virkninger, men pga. andre bivirkninger og risiko forudvikling af agranulocytose bør det ikke anvendes somførstevalgspræparat. Stoffet har imidlertid den i dagbedst dokumenterede effekt på patienter, der ikke harresponderet på typiske antipsykotika. Hvorvidt clozapiner indiceret efter ét eller gentagne behandlingsforsøgmed andre antipsykotisk virkende farmaka, må bl.a. af-hænge af bivirkningsprofilen hos den enkelte patient.Ved udtalte neurologiske bivirkninger hos en patientuden hjerte-kar-sygdomme kan skift til clozapin over-vejes allerede efter et behandlingsforsøg med et typiskantipsykotisk stof. I dag vil man dog nok foretrækkeførst at indskyde behandling med et at de nyligt mar-kedsførte atypiske antipsykotika (se også kapitel 14samt Lublin & Mellergaard [19]).

KonklusionLængerevarende psykotiske tilstande er svært invalide-rende og ledsages af nedsat livskvalitet samt øget selv-mordsrisiko. Behandling af psykotiske symptomer, in-klusive behandling med antipsykotisk virkende farmaka,er væsentlig både mhp. at forbedre kortids- og langtids-prognosen og for at forhindre recidiv. Da patientensegen forståelse af sygdommens karakter og baggrun-den for behandlingen er af afgørende betydning for be-handlingsforløbet, er det vigtigt at indlede den farmako-logiske behandling af debuterende psykotiske patienter»blødt«. Er der tale om psykotiske tilstande uden uro ogaggressivitet, bør man således begynde med små doseraf antipsykotisk virkende stoffer med færrest muligebivirkninger.

Da et præparats tendens til at fremkalde akutte EPS

også menes at være forbundet med risikoen for udvik-ling af irreversible bivirkninger i form af fx TD, og dadet er væsentligt for komplians at undgå medikamen-telle bivirkninger, bør et af de nyere atypiske antipsy-kotika overvejes som førstevalgspræparat ved debute-rende skizofreni, ligesom det må anbefales, at patienter,der responderer utilfredsstillende på klassiske antipsy-kotika, eller som har bivirkninger af disse, skiftes overtil atypisk antipsykotikum. Et problem indtil videre erdog, at de nye antispykotiske stoffer endnu ikke forelig-ger i depotform eller til akut i.m. administration. Doku-mentationen for sikkerhed og langtidseffekter er her-udover endnu ikke så velunderbygget for de nye atypi-ske antipsykotika.

I valget af præparat bør man således tage hensyn til:1. Ønskede virkninger.2. Dokumentation for effekt og sikkerhed.3. Tidligere respons.4. Bivirkningsprofil.5. Patientens følsomhed over for bivirkninger.6. Risikoen for udvikling af irreversible bivirkninger

(TD/tardiv dystoni).7. Komplians/præparater med færrest mulige bivirk-

ninger.8. Administrationsform.9. Patientens egne præferenser.

10. Monoterapi bør tilstræbes (se dog side 11).

Den mere favorable bivirkningsprofil, herunder ikkemindst den mindskede risiko for udvikling af invalide-rende/stigmatiserende irreversible bevægeforstyrrelserved behandling med atypiske stoffer, gør dog, at manikke med baggrund i økonomien bør forholde patien-terne behandling med et nyere atypisk antipsykotikum.

10. DEN AKUTTE PSYKOTISKE FASEBehandling med antipsykotika er indiceret ved deakutte faser hos skizofrene patienter samt ved de flesteandre akutte psykotiske tilstande præget af hallucinato-riske oplevelser, vrangforestillinger og tankeforstyrrel-ser. Effekten på positive psykotiske symptomer er vel-dokumenteret i talrige undersøgelser. Ca. 60% af skizo-frene patienter bliver enten symptomfrie eller opleveren klar bedring efter seks ugers behandling med et ty-pisk antipsykotikum. Ca. 32% oplever nogen bedring,hvorimod 8% overhovedet ikke responderer på behand-lingen. Ved placebobehandling har ca. 80% fortsat mo-derate eller svære symptomer efter seks uger (56, 80,81). Patienter, der ikke responderer på behandling medet antipsykotikum, vil ofte kunne hjælpes med et andet(se side 11 samt kapitel 14). Herudover må det tages ibetragtning, at maksimal antipsykotisk effekt kan væremåneder om at indtræde, specielt ved langvarig ube-handlet psykose.

Den medikamentelle behandling bør hos kendte ski-zofrene patienter indledes straks. Hvis der er tvivl om


diagnosen – eller hvis det drejer sig om tilstande, derikke er præget af uro, agitation eller forpinthed – kan enkortere observationsperiode (1-2 uger) være af værdi.Man må dog holde sig for øje, at man ved at udsætte denmedikamentelle antipsykotiske behandling ikke aleneforlænger en ofte pinagtig psykotisk tilstand – medheraf følgende øget risiko for at patienten påfører sigselv eller andre skade – men formentlig også mindskermuligheden for varig bedring. Et tiltagende antal un-dersøgelser tyder på, at længerevarende ubehandledepsykotiske symptomer hos debuterende skizofrene oggentagne recidiver forværrer prognosen (1-3, 82-87).Ved andre akutte psykotiske tilstande vil en primær me-dicinfri observation ofte være relevant. Ved mistankeom organisk udløst psykotisk tilstand bør ætiologienudredes, før der tages stilling til eventuel behandling.

Netop af hensyn til komplians – og hermed langtids-prognosen – er det væsenligt at vælge en dosis, der ereffektiv uden at medføre generende bivirkninger. I denakutte behandling af svære psykotiske tilstande prægetaf positive psykotiske symptomer, angst, uro og aggres-sivitet kan en forholdsvis høj initial dosis i visse tilfældevære indiceret, idet den ønskede virkning muligvis vilindtræde hurtigere, men kontrollerede undersøgelserhar aldrig kunnet bekræfte, at behandling med megethøje doser (chlorpromazinækvivalente doser over 2.000mg, se Tabel 5) er mere effektiv end behandling med la-vere doser. Adskillige undersøgelser støtter derimod, atman ikke opnår yderligere effekt ved behandling medfx haloperidol i en dosis over 20 mg per dag (55, 63, 88).Disse undersøgelser er i overensstemmelse med PET-undersøgelser hos antipsykotikabehandlede skizofrenepatienter, der har vist, at mere end 80% af hjernens do-pamin D2-receptorer er blokerede ved indgift af små do-ser haloperidol (2-6 mg) (89, 90). PET-undersøgelserhar ligeledes kunnet bekræfte en sammenhæng mellemeffekt af de hidtil anvendte antipsykotiske stoffer ogdopamin D2-receptorblokade. 70-85% af hjernens dopa-min D2-receptorer er således blokerede ved behandlingmed klinisk relevante doser (90, 91). Mætningskurven,der flader ud ved højere doser, forklarer, hvorfor forsig-tig titrering er vigtig, og hvorfor relativt små dosisøg-ninger kan have stor effekt ved lavere doser, hvorimodman oftest ikke opnår yderligere effekt af dosisøgningved højere doser (se kapitel 2).

Ækvipotente doser af diverse antipsykotiske stofferfremgår af Tabel 5. Tabellen er vejledende. Oplysningerom ækvipotente doser af atypiske antipsykotika er end-nu meget usikre, men olanzapin og zuclopenthixol sy-nes at være lige potente.

I den akutte behandling af psykotiske patienter præ-get af positiv symptomatologi vil man ofte vælge be-handling med lavdosis- eller middeldosispræparater. Erder behov for sedering og anxiolyse, bør der suppleresmed benzodiazepiner. Ved behandling med konventio-nelle lav- eller middeldosispræparater anbefales doserækvipotente med 5-20 mg haloperidol i døgnet. Dosisin-tervallet for risperidon bør være 4-6 mg/døgn, for olan-

zapin 10-20 mg/døgn og for sertindol 12-24 mg. Sidst-nævnte præparat er mindre velegnet i den akutte be-handling af anspændte og urolige patienter pga. denlangvarige titreringsfase og behovet for ekg-kontrol.

Såfremt patienten ikke oplever generende bivirknin-ger, bør ovennævnte dosisinterval afprøves i mindst treuger. Der er sjældent indikation for at behandle medmere end ét antipsykotisk stof ad gangen. Ved mang-lende effekt kan det være relevant, afhængigt af præpa-ratet, at monitorere serumkoncentrationen (se kapitel13). Hvis patienten ikke responderer efter 4-6 uger, måmedicinskift overvejes. Skift fra et typisk præparat til etandet (specielt fra en anden kemisk klasse) kan resul-tere i bedre effekt, men oftest vil det være mere relevantat afprøve et af de nye atypiske antipsykotika. Såfremtpatienten ikke har bivirkninger, kan man også forsøgeat øge dosis i en kortere periode (ca. to uger).

Selvom sammenhængen mellem de klassiske anti-psykotiske stoffers potens og dopamin D2-receptorblo-kade er dokumenteret, har andre studier vist, at ogsåbehandlingsresistente patienter har en mætning af dopa-min D2-receptorer svarende til ca. 80%. Man opnår ikkeyderligere effekt ved at behandle disse patienter med»megadoser«. Det forhold, at nogle af patienterne re-sponderer positivt på behandling med clozapin, tyderderimod på, at skizofrene kan profitere af modulering afandre receptorsystemer end de dopaminerge. Det for-hold, at clozapin og muligvis også flere af de nye atypi-ske antipsykotiske stoffer har antipsykotisk effekt veden dopamin D2-receptorblokade på 38-63% i basalgan-glierne, kan muligvis forklares på samme måde. Detskal dog anføres, at clozapin ud over at binde til dopa-min D2-receptorer, også binder til D1- og D4-receptorer,hvilket eventuelt kan forklare en del af effekten (se ogsåkapitel 9 og 14).

Det er væsenligt at være opmærksom på, at patien-terne både i den akutte fase og i stabiliseringsfasen – udover den medikamentelle behandling – har behov for atopholde sig i strukturerede, forudsigelige omgivelser,hvor de kan skærmes fra stress og irrelevante stimuli.Et stressende miljø, fx i en urolig afdeling hvor der ikke


Tabel 5. Ækvipotente doser af typiske antipsykotika.

Dosis som modsvarer 100 mg chlorpromazin:

Højdosis:Chlorpromazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 mgThioridazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 mgChlorprotixen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 mgMelperon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 mg

Middeldosis:Perfenazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 mgZuclopenthixol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 mg

Lavdosis:Flupentixol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 mgFlufenazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 mgHaloperidol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 mgPimozid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 mg

er mulighed for »skærmning«, kan forhindre, at den an-tipsykotiske medicin virker efter hensigten. Resultatetkan være behov for uhensigtsmæssig øgning af dosis ogforlængelse af sygdomsperioden.

Patienter, der ikke tidligere er behandlet med an-tipsykotika, responderer ofte på mindre doser (92, 93).Med henblik på at forbedre komplians og minimereneurologiske, autonome og psykiske bivirkninger børman hos debuterende skizofrene/psykotiske, der ikkeer præget af svær uro og agitation, begynde med lavedoser af præparater med færrest mulige bivirkninger, fxrisperidon 2-4 mg/døgn, olanzapin 5-10 mg/døgn ellersertindol 12-16 mg/døgn (efter optitrering). Gives etklassisk stof, kan man fx vælge zuclopenthixol 4-10 mg/døgn. Selv om den antipsykotiske medikamentelle be-handling ikke bør udsættes længere end højst nødven-digt (se ovenstående), vil en observationsperiode på 1-2uger ofte være værdifuld. I denne periode er det væ-sentligt at tage stilling til, hvilke symptomer man ønskerat behandle med den antipsykotiske medicin. Samtidigbør patienten informeres nøje om baggrunden for denpåtænkte behandling (se kapitel 17). Monoterapi børogså tilstræbes hos debutanter. I lighed med behandlin-gen af akutte urolige patienter kan det være relevant ien periode at supplere med benzodiazepiner mod angst,uro og søvnforstyrrelser. Antikolinergika bør ikke an-vendes rutinemæssigt. I stedet bør bivirkninger pri-mært behandles ved dosisjustering.

11. STABILISERINGSFASENOG DEN STABILE FASEStabiliseringsfasenSkizofrene patienter (inkl. debuterende skizofrene) børi denne fase fortsat behandles med den medicin, som deblev indstillet på i den akutte fase. Såfremt behandlin-gen ikke giver anledning til ubehagelige bivirkninger,bør der ikke skiftes præparat, ligesom den oprindeligedosis almindeligvis bibeholdes. For tidlig sænkning afdosis eller seponering øger risikoen for tilbagefald.

Også i stabiliseringsfasen efter andre akutte psykoti-ske episoder må man være opmærksom på risikoen forrecidiv ved for hurtig seponering. Maniske patienterbør dog hurtigst muligt omstilles til anden behandling(se kapitel 5). For alle patienter gælder, at dosis skaltitreres langsomt ned.

Den stabile fase/vedligeholdelsesfasenVærdien af vedligeholdelsesbehandling er veldokumen-teret i talrige studier (94-96). Undersøgelser af skizo-frene patienter, der har været symptomfri igennem etår, viser, at ca. 75% vil få tilbagefald inden for 12-18måneder efter seponering af den antipsykotiske medi-kamentelle behandling (55, 97, 98). Nogle patienter vilhave recidiv af behandlingskrævende symptomer tiltrods for vedligeholdelsesbehandling (15-30% per år).Depotbehandling mindsker risikoen for tilbagefald, for-mentlig pga. eliminering af kompliansproblemer. Ved

ambivalens og tvivlsom komplians er depotbehandlingat foretrække (se også kapitel 12).

Også i den stabile fase vil antipsykotika fortsat aktivtsupprimere psykotiske symptomer hos en del skizo-frene patienter. Hvis behandlingen afbrydes, eller hvisdosis reduceres væsentligt hos disse patienter, vil depsykotiske symptomer hurtigt recidivere (99). Dosismå derfor til stadighed titreres nøje, afhængigt af sym-ptomer og bivirkninger.

Såfremt tilstanden er stabil og den skizofrene patientikke længere har positive psykotiske symptomer, børdosis forsøgsvis reduceres langsomt. En dosisreduktionpå ca. 20% hver sjette måned til lavest mulige effektive do-sis anbefales (98). Et problem i titreringen er, at der kangå måneder efter en dosisreduktion, før symptomernebegynder at recidivere. Det er derfor vigtigt, at patien-ten fortsat følges nøje og samtidig instrueres i at væreopmærksom på tidlige tegn på fornyet sygdomsaktivi-tet. Om muligt skal familien også inddrages og oplysesom symptomer, der bør føre til intervention.

Ved fastlæggelsen af »lavest mulige dosis« må risi-koen for recidiv afvejes imod eventuelle medikamen-telle bivirkninger. Der foreligger endnu meget begræn-set dokumentation for relevante dosisintervaller for denye atypiske antipsykotika i denne fase, ligesom stoffer-nes værdi i den profylaktiske behandling indtil videre ersparsomt belyst. Tidligere erfaring med antipsykotiskbehandling tyder dog på, at stoffer, der har vist sig ef-fektive i den akutte fase, også vil være virksomme i denrecidivprofylaktiske behandling.

I henhold til de tidligere beskrevne PET-studier, derhar vist blokering af ca. 80% af basalgangliernes dopa-min D2-receptorer ved behandling med relativt lave do-ser af vanlige antipsykotika, vil en vedligeholdelses-dosis svarende til 5 mg haloperidol i døgnet oftestvære tilstrækkelig (se kapitel 10, Tabel 5). Det skal un-derstreges, at der er store individuelle forskelle. Noglepatienter vil kunne titreres helt ned til doser ækvi-potente med 2,5 mg haloperidol i døgnet, hvorimodandre kræver højere doser (98). Risikoen for recidivøges generelt ved lave doser (<4 mg haloperidol/døgn) (88).

Da mange patienter ikke oplever recidiv af psyko-tiske symptomer før efter adskillige måneders medicin-pause, har man forsøgt at indføre intermitterende be-handling i vedligeholdelsesbehandlingen. Denne behand-lingsstrategi fordoblede risikoen for tilbagefald (55; seogså 100), ligesom andre undersøgelser peger på øgetrisiko for udvikling af TD i forbindelse med intermitte-rende behandling (101). Drug-holidays kan således ikkeforsvares som led i en vedligeholdelsesbehandling.Nedtrapning bør ske på indikationerne lavest mulig ved-ligeholdesesdosis eller forsøg på seponering. Behand-lingen bør seponeres, såfremt den skizofrene patienthar ringe eller ingen terapeutisk effekt af gentagne be-handlingsforsøg med flere forskellige klassiske og aty-piske antipsykotika (se også kapitel 14).

Patienter, der har responderet på antipsykotisk be-


handling, og som har haft mere end to psykotiske reci-diver, bør forblive i vedligeholdelsesbehandling (lavestmulig dosis) i mindst fem år. Patienter med sygdoms-indsigt, der har været stabile og uden positive ski-zofrene symptomer i fem år, kan forsøges udtrappet afmedicinen som ovenfor beskrevet. Varig vedligeholdel-sesbehandling kan være indiceret hos patienter, deranamnestisk har udvist sværere selvdestruktiv eller ag-gressiv adfærd i psykotisk tilstand, og hos patientermed mange psykotiske recidiver.

Når det drejer sig om nyopstået psykose, afhængerbehandlingsvarigheden af anamnesen (prodromalsym-ptomer/varighed af psykotiske symptomer). Da et fler-tal af debuterende psykotiske patienter i lighed medkronisk skizofrene vil opleve recidiv af psykotiske sym-ptomer ved seponering af den antipsykotiske medika-mentelle behandling, bør denne vanligvis fortsætte ½-1år efter symptomfrihed, hvorefter man langsomt kanforsøge at trappe ud i henhold til ovenstående. Ved læn-gerevarende symptomer eller to psykotiske episoderbør langsom seponering over minimum et halvt år tid-ligst påbegyndes efter 1-2 års symptomfrihed (55, 83,102).

12. ADMINISTRATIONSFORMI den akutte behandling anvendes primært den peroraleadministrationsform, oftest i form af tabletter. Peroralmedicin i flydende form kan dog være hensigtsmæssig,såfremt der er problemer i form af ambivalens ellerusikkerhed om, hvorvidt patienten indtager medicinen(manglende komplians).

Fraset depotbehandling har injektionsbehandling sitvæsentligste indikationsområde ved tvangsbehandling.Intravenøs administration har ingen anvendelse.

Depotformen kan anvendes, hvor behandling gen-nem længere tid skønnes indiceret, og hvor der er gen-tagne psykotiske recidiver med baggrund i ambivalensog manglende komplians (103). Behandlingsformen fri-tager patienterne fra dagligt at skulle indtage medicinog kan derfor føles som en lettelse for den velmotive-rede patient. Depotbehandling bør ikke være initialbe-handling, ligesom den kun på specielle indikationer børanvendes ved tvangsbehandling (se kapitel 17).

Depotantipsykotika anvendes i skizofrenibehandlin-gen hos ca. 50% af patienterne. Dette medfører:

1. mere kontrol med den indgivne dosis (mindst 50% afpatienterne er ellers tilbøjelige til ikke at tage den or-dinerede dosis),

2. at koncentration i organismen holdes mere stabil, og 3. at det er lettere at fastholde »den laveste effektive

dosis«, idet man undgår tilbagefald pga. medicin-svigt.

Ulemperne ved depot er, at nogle patienter føler ubehagved injektionen, ligesom en del har oplevelsen af atvære »umyndiggjort«.

13. TERAPEUTISKLÆGEMIDDELMONITORERINGPå grund af en stor interindividuel farmakokinetisk va-riation må det antages, at der generelt er en bedre over-ensstemmelse mellem plasmakoncentrationen af læge-midlet og effekten end mellem dosis og effekten. Forflere antipsykotika har man forsøgt at identificere etsåkaldt optimalt område for plasmakoncentrationen, in-den for hvilket der kan opnås effekt med kun minimalebivirkninger. De bedst designede undersøgelser er lavetmed haloperidol, men selv her har det været vanskeligtat opnå entydige resultater. Blandt andre nogenlundevelundersøgte stoffer finder man perphenazin, zuclo-penthixol og clozapin.

Plasmakoncentrationer skal bestemmes ved ligevægt,hvilket ved peroral behandling for de fleste antipsyko-tika indtræder efter ca. fem døgn. De vejledende kon-centrationer bygger på såkaldte »dalværdier«, dvs. må-linger taget umiddelbart inden næste planlagte dosis, ty-pisk 12 timer efter sidste tabletindtagelse. Ved depotbe-handling indtræder ligevægt først efter ca. fem indgivedepotinjektioner, svarende til 2-3 måneder.

Rutinemæssig terapeutisk lægemiddel(drug)-monito-rering (TDM) ved antipsykotisk behandling er ikkenødvendig. Imidlertid kan TDM være særdeles nyttigpå nærmere beskrevne indikationer.

Tabel 7. Indikationer for TDM.

• Udeblivende effekt• Mistanke om manglende komplians• Mistanke om interaktioner (polyfarmaci)• Adskillelse af bivirkninger og psykotiske symptomer

(fx akinesi eller uro)• Mistanke om ændringer i farmakokinetikken (ældre, børn,

patienter med somatisk lidelse)

Ved bivirkninger bør dosis forsøges reduceret uansetplasmakoncentrationen. Hvis man har opnået tilfreds-stillende virkning uden bivirkninger, skal der godegrunde til at reducere dosis alene på grund af et svar fralaboratoriet. I sådanne situationer bør man forsøge enklinisk nedtitrering mod lavest effektive dosis (se kapi-tel 3 og 11).


Tabel 6. Vejledende plasmakoncentrationsområder i nanomol/l(dalværdier) samt plasmahalveringstider i timer ved peroral be-handling.

Vejledende Plasma- plasma-

Genetisk navn halveringstid koncentration

Haloperidol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 18-30Perfenazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2-3Zuclopenthixol . . . . . . . . . . . . . . . . 20 7-30(Clozapin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 500-1.000)

14. BEHANDLINGSRESISTENSDen terapeutiske virkning af antipsykotika på skizofrenier meget varierende – fra total symptomelimination tiltotal udeblivende effekt. Hos nogle patienter, specieltsent debuterende paranoide patienter, kan sympto-merne svinde fuldstændigt og sociale funktioner genop-tages i fuldt omfang. Hos de fleste er effekten af an-tipsykotika dog mindre; symptomerne aftager mereeller mindre, hallucinationerne og vrangforestillingernebleger af og mister deres imperative karakter, og ang-sten mildnes, men følsomheden og varierende restsym-ptomer persisterer.

Omkring 20% af de behandlede skizofrene patienteroplever trods adækvat behandling med typiske antipsy-kotika ikke tilfredsstillende bedring i deres tilstand. Deter de såkaldte terapiresistente patienter. Deres sympto-matologi er ofte præget af negative symptomer, kogni-tive defekter og adfærdsproblemer. Det er patienter,som ofte er indlagt i lange perioder, eventuelt perma-nent, og patienter der ikke kan klare sig alene, og sompga. symptomer og ejendommelig adfærd ikke kan bo iegen bolig.

Om man vil, kan man opstille formelle kriterier for te-rapiresistens. Det gøres specielt i forskningssammen-hæng. Men man må gøre sig klart, at der ikke er tale omet entydigt begreb. Det kan således altid diskuteres,hvor grænserne går, og hvor mange og hvilke sympto-mer der skal restere, for at man kan tale om resistens. Idaglig kliniksk praksis vil det være brugbart at definereterapiresistens som manglende eller utilstrækkelig effektaf to forskellige typiske antipsykotika, givet i adækvatedoser (om muligt kontrolleret ved plasmakoncentrations-måling) i perioder af 4-6 uger.

Det kan så tilføjes, at der i mange tilfælde vil være par-tiel resistens eller partielt respons, forstået på den mådeat visse symptomer er bedret (fx positive psykotiskesymptomer), mens andre persisterer (fx kognitivt deficitog social inkompetence). Efterhånden som der kommernye antipsykotika med færre bivirkninger (end clozapin),vil tærsklen for terapiresistens blive sænket, og man vilacceptere færre og færre restsymptomer for at begyndeen specialbehandling med nye antipsykotika.

Hensigten med denne diskussion af terapiresistensog insufficient responderende skizofrene patienter erførst og fremmest at komme frem til en bedre behand-ling, at få bugt med terapiresistensen og at få forbedretden terapeutiske effekt – alt sammen for at patienternekan blive udskrevet, klare sig bedre, fungere socialt ogfå mere livskvalitet. De behandlingsresistente skizo-frene patienter er ud fra både menneskelige og sam-fundsmæssige synspunkter en gruppe, der i højere gradbør udforskes og hjælpes. De udgør en af de mest om-kostningstunge sygdomsgrupper i sundhedsvæsenet.

Atypiske antipsykotika, specielt clozapinClozapin har gennem de sidste 15 år været the drug ofchoice i behandlingen af terapiresistente skizofrene. 30-50% af de behandlingsresistente patienter får det herun-

der bedre. Flere undersøgelser har således vist, at clo-zapin har en gunstig effekt på både positive psykotiskesymptomer, negative symptomer, kognitive defekter ogsocial funktionsevne. Også risikoen for suicidium synesmindsket under clozapinbehandling (19). Men clozapinhar mange bivirkninger (risiko for agranulocytose, hy-persalivation, sedering og mange antikolinerge og anti-noradrenerge bivirkninger), hvilket komplicerer behand-lingen.

På denne baggrund vil man i dag anbefale, at »tera-piresistente« patienter først tilbydes behandling med etandet atypisk antipsykotikum, fx olanzapin eller rispe-ridon, hvis disse stoffer ikke har været anvendt somførstevalgspræparat. Dokumentationen for de nye atypi-ske antipsykotikas værdi i behandlingen af terapire-sistente patienter er dog endnu mangelfuld. Virker ensådan behandling ikke, er clozapin det eneste tilbage-værende alternativ – sammen med de nedenfor nævntepotenserende behandlingsmuligheder.

Forstærkning af en insufficient effektaf antipsykotikaUnder forløbet af en skizofrenibehandling med typiskeeller atypiske antipsykotika kan det, afhængigt af sym-ptomerne, være hensigtsmæssig at supplere behandlin-gen med: 1) et benzodiazepin, 2) et antidepressivum, 3)lithium eller anden stemningsstabiliserende medicineller 4) ECT, specielt ved terapiresistens.

1. Benzodiazepiner anvendes traditionelt i psykosebe-handlingen som supplement til behandlingen med et an-tipsykotikum, hvor der foreligger svær angst og spæn-ding, søvnbesvær eller akatisi, sidstnævnte fremkaldt afet typisk antipsykotikum. Effekten af benzodiazepiner påpsykotiske symptomer er omdiskuteret. Det primærefokus for benzodiazepinbehandling er angst og søvnløs-hed. Kan man derigennem muliggøre en reduktion i do-sis af det givne antipsykotikum, er behandlingen hen-sigtsmæssig. Ved en sådan kombinationsbehandling sesrelativt sjældent udvikling af de afhængighedsproblemer,der kan ses hos ikkepsykotiske misbrugere. Man må dogvære opmærksom på, at enkelte patienter kan reagere pa-radoksalt og udvikle en forværring i den psykotiske til-stand under benzodiazepinpåvirkning. Hvis benzodia-zepiner kombineres med clozapin, skal man erindre sigrisikoen for respiration og hjertestop, der er beskrevet ienkelte tilfælde (40). Clozapinbehandling skal derfor ind-ledes meget forsigtigt (12,5 mg) hos patienter i behand-ling med benzodiazepiner.

2. Antidepressiva kan først og fremmest anvendes i be-handlingen af skizofreni, når der foreligger depressivesymptomer, det være sig primære depressive sympto-mer, postpsykotisk depression eller medikamentelt frem-kaldt depression. De nye SSRI synes ofte at være demest hensigtmæssige, idet de har relativt få bivirknin-ger og ingen antikolinerg effekt, der i visse situationerkan bidrage til en forværring i en psykotisk tilstand.


Man må dog, som ved anden kombinationsbehandling,erindre sig risikoen for interaktioner (se kapitel 6 samtEreshefsky [39]). Risikoen for toksiske serumkoncentra-tioner øges således med en faktor 10, når clozapinbe-handling kombineres med et SSRI-præparat (41). TDManbefales. Der foreligger endvidere en vis dokumenta-tion for effekt på negative symptomer (fluvoxamin)(104). Virkningen skyldes formentlig den antidepres-sive og emotionelt stabiliserende effekt, som SSRI har.Er man i tvivl, er det rimeligt at lade tvivlen komme pa-tienten til gode og aftale en begrænset behandlings-periode på fx seks uger. Man må dog være opmærksompå risikoen for en eventuel forværring af de positive psy-kotiske symptomer ved tillæg af antidepressiva.

3. Lithium har, fraset at stoffet virker stemningsstabi-liserende, ringe effekt på skizofreni. Indikation for kom-binationsbehandling med antipsykotika og lithium kanvære skizoaffektiv sindslidelse eller mani.

Carbamazepin kan have gunstig effekt på terapiresi-stente patienter i antipsykotisk behandling, specielt nårder foreligger abnormt eeg eller skizoaffektiv sympto-matologi. Det anbefales samtidig at måle plasmakon-centrationen af de givne stoffer, idet carbamazepin harenzyminducerende effekt på leverens enzymer og der-ved ofte øger omsætningen af det samtidig givne an-tipsykotikum 2-3 gange.

Valproat kan også anvendes på samme indikationer,men erfaringerne hermed er endnu beskedne.

4. ECT kan have gunstig effekt på katatonisk og skizo-affektiv skizofreni samt ved truende psykotisk delir.ECT kan endvidere betragtes som sidste udvej ved sværterapiresistens.

15. BEHANDLING AF BØRNIndikationerAntipsykotika bruges relativt sjældent i behandlingen afpsykiske lidelser i barnealderen, men der er et øget be-hov for behandling med disse farmaka hos ældre børnmed psykiske lidelser, der medfører psykotiske tilstandesvarende til, hvad man kan se i ungdomsårene.

Psykotiske symptomer ved skizofreni og mani be-handles hos ældre børn efter samme principper somhos voksne.

Antipsykotika kan desuden anvendes i behandlingenaf børn med psykiske lidelser, der ikke frembyder desymptomer, vi almindeligvis karakteriserer som psyko-tiske. Det vil især dreje sig om følgende diagnosegrup-per: gennemgribende udviklingsforstyrrelser (infantilautisme og Aspergers syndrom), Tourettes syndrom,opmærksomhedsforstyrrelser og hyperkinetisk syn-drom, søvnforstyrrelser samt mental retardering medudtalt impulsivitet (105).

Farmakokinetik Børn metaboliserer antipsykotisk medicin hurtigere

end voksne, og der er mere udtalt autoinduktion af en-zymer, der nedbryder farmaka. Ved samme dosis målt img/kg legemsvægt vil plasmakoncentrationen hosbørn gennemsnitligt ligge lavere end hos voksne. Des-uden vil der hos børn på grund af deres vækst være ten-dens til faldende plasmakoncentration over tid med kon-stant dosering, målt som mg/døgn (106).

Selv om børn således generelt behøver relativt størredoser for at opnå samme effekt, må man som i behand-lingen af unge med debuterende psykose være opmærk-som på, at aldrig tidligere behandlede patienter er merefølsomme over for såvel antipsykotikas effekt som bi-virkninger.

Bivirkninger Bivirkningsproblemerne er som i voksenalderen, dogoptræder EPS i form af parkinsonisme, akatisi og dys-kinesier formodentlig oftere ved visse af barnealderenshjerneorganiske dysfunktioner (fx ved gennemgri-bende udviklingsforstyrrelser og mental retardering)end ved psykiske forstyrrelser hos voksne. Herudovermå man være opmærksom på den øgede risiko for akutdystoni hos yngre.

Antipsykotisk medicin sænker krampetærsklen vedepilepsi. Mange af barnealderens psykiatriske syndro-mer har ledsagende hjerneorganiske dysfunktioner, ogder kan være øget comorbiditet med epilepsi.

Det har været fremført, at behandling med antipsy-kotisk medicin i barnealderen og hos retarderede med-fører øget risiko for reduktion af de kognitive funktionermed nedsat indlæring som følge. Det er imidlertid kundokumenteret som en initial effekt, og kun hvis der iøvrigt er opstået sedering (107).

ForundersøgelserBehandlingen af skizofreni og mani hos børn under 14år bør være en landsdelsopgave, idet der kun gennemen centralisering kan oparbejdes tilstrækkelig erfaringmed disse sjældne forløb. Også når det drejer sig omstillingtagen til anvendelse af antipsykotika til andre psy-kiske forstyrrelser hos børn, anbefales det, at speciali-ster generelt konsulterer kolleger med særlig psyko-farmakologisk erfaring og interesse.

Der bør undersøges for epilepsi forud for medicine-ring med antipsykotisk medicin i børneårene. Forud-gående eeg bør således være rutine. I barnealderen kon-trolleres levertal, før behandlingen iværksættes, samt iet vist omfang under denne.

BehandlingsforløbNår børn medicineres, spiller forældrene en centralrolle såvel ved beslutningen om iværksættelse af be-handling som ved kontrollerne under behandlingsfor-løbet. Direkte samtaler med og observationer af barneter vigtige, men ved vurderingen af børn er forældrenesobservationer af stor værdi, ligesom også skole- og dag-institutionsrapporter kan få betydning.


Syndromer SkizofreniSkizofreni er yderst sjældent forekommende før 13-14års alderen. Behandlingen er en specialistopgave. I be-handlingen af skizofreni hos ældre børn foreligger derprimært dokumentation for virkninger og bivirkningeraf de typiske antipsykotika, og de kan derfor fortsat væl-ges som førstevalgspræparater. Dokumentation for ef-fekt og sikkerhed af de nyere atypiske præparater erendnu mangelfuld. Med baggrund i de nye atypiske an-tipsykotikas mindre tilbøjelighed til at fremkalde EPS –og formentlig også færre kognitive bivirkninger – kandisse præparater dog også hos debuterende skizofreneunder 18 år overvejes som førstevalgspræparater. Manbør være tilbageholdende med anvendelsen af clozapin.Stoffet bør ikke anvendes som førstevalgspræparat.

Antipsykotika til 12-14-årige børn bør, hvis tilstandentillader det, gives med lav initialdosis, fx 2 mg perphena-zin daglig den første uge, stigende til den ønskede ef-fekt eventuelt opnås. Ofte vil den endelige dosis liggelidt over den sædvanlige voksendosis målt i mg/kg le-gemsvægt.

ManiI barneårene er affektive forstyrrelser hyppigere endskizofreni. Behandlingen er som i voksenalderen, dogalmindeligvis med lavere initial dosering, fx 0,5-1,0 mghaloperidol de første dage, hvorefter dosis kan øges, af-hængigt af effekt og bivirkninger.

Gennemgribende udviklingsforstyrrelserVed de vigtigste former for gennemgribende udviklings-forstyrrelser (atypisk autisme, infantil autisme og Asper-gers syndrom) kan behandling med antipsykotika væreindiceret over for svære sekundære symptomer somangst og forpinthed eller udtalte tvangssymptomer,eventuelt af selvmutilerende art (108).

Antipsykotika har almindeligvis ikke terapeutisk ef-fekt over for kernesymptomerne ved de gennemgri-bende udviklingsforstyrrelser (afvigende socialt samspil,afvigende kommunikation og mangelfuld fantasievne).

De former for gennembribende udviklingsforstyrrel-ser, hvor der i barneårene vil kunne være anledning tilbehandling med antipsykotika, er atypisk autisme og in-fantil autisme. I puberteten vil der kunne være et yder-ligere behov for behandling med antipsykotika, om endtidsbegrænset. Puberteten kan erfaringsmæssigt med-føre en midlertidig forværring i tilstanden ved infantilautisme. Små doser af lav- eller middeldosisantipsyko-tika vil ofte være tilstrækkelige, fx stigende til 1-2 mghaloperidol daglig.

Ved Aspergers syndrom er det først i og op mod ung-domsårene at behandling med antipsykotika kan blive ak-tuel. Behandling er primært aktuel i de relativt korte fa-ser, hvor der kan forekomme impulsivitet og kaos, fx i for-bindelse med ydre belastning af miljømæssig art. Vig-tigst er det at få den psykiske kaostilstand til at falde til roved at genskabe struktur og regelbundethed i barnets liv.

Endelig kan der hos nogle få af de ældre børn, derhar Aspergers syndrom, opstå faser med psykotiskesymptomer, oftest med visuelle hallucinatoriske oplevel-ser og dertil knyttede vrangforestillinger. Almindeligvisresponderer disse tilstande godt på konventionel an-tipsykotisk medicinering.

Tourettes syndromVed Tourettes syndrom kan grundsymptomerne dæm-pes ved behandling med dopaminselektive antipsykotika.Det kan dog være vanskeligt i de enkelte patientforløb atevaluere behandlingen, da spontanforløbene ved Touret-tes syndrom er præget af perioder med remission afsymptomerne. Midlertidig bedring kan derfor være ud-tryk for spontanforløb mere end behandlingseffekt. Be-handlingen må evalueres over længere tid.

Patienter med Tourettes syndrom har ofte ogsåandre psykiske lidelser som OCD (obsessiv kompulsivlidelse), opmærksomhedsforstyrrelser/hyperkinetisksyndrom, Aspergers syndrom og adfærdsforstyrrelsemed asocialitet (conduct disorder). Det er ikke afklaret,om disse andre problemer ved Tourettes syndrom ervarianter af Tourettes syndrom, eller om det er comor-biditet. Forløbsundersøgelser og behandlingserfaringtyder dog på det sidste. Man skal derfor næppe for-vente, at antipsykotika vil kunne dæmpe andet end sym-ptomerne på Tourettes syndrom, dvs. de multiple tics.

Hyperkinetisk syndromAntipsykotisk medicin er kun i sjældne tilfælde indice-ret hos børn med hyperkinetisk syndrom, og da kun itilfælde hvor centralstimulantia ikke har effekt. Man vilalmindeligvis afprøve et middel- eller højdosispræparat ilave doser, fx chlorprothixen 10 eller 20 mg daglig tilhenholdsvis yngre eller ældre børn i skolealderen.

SøvnforstyrrelserDet bør være undtagelsen, at søvnforstyrrelser hosbørn behandles medikamentelt, men der kan opstå si-tuationer, hvor barnets samlede situation er så opkørt,at behandling er begrundet. Børn kan respondere para-dokst på hypnotika. Såfremt barnet hverken responde-rer på defenhydramin, hydroxyzin eller hypnotika kanman prøve at få barnet til at falde til ro med en relativtmoderat dosis af et sederende højdosispræparat.

Mental retarderingVed mental retardering er der en øget forekomst af stortset alle former for psykiske forstyrrelser i forhold til fo-rekomsten blandt ikkeretarderede. Retarderede børnvil derfor relativt hyppigere have symptomer eller syn-dromer, der indicerer behandling med antipsykotiskmedicin. Det kan dreje sig om samtidigt optrædendegennemgribende udviklingsforstyrrelser (comorbiditet)eller psykotiske tilstande. Svære tvangssymptomer afselvmutilerende art kan være så svært behandlelige, atogså medikamentel behandling med fx antipsykotikabør forsøges.


16. BEHANDLING AF ÆLDREÆldre1 er langt oftere end yngre i behandling medpsykofarmaka. Således er omkring 3% hjemmeboendegamle og knap 20% på kommunale plejehjem i fast be-handling med antipsykotika.

BivirkningerBlandt de alvorligste bivirkninger hos ældre er faldten-dens, ophævelse af gangfunktion, medicininduceretsengeleje og frakturer som følge af parkinsonisme,hypotension, sedering, pseudodemens og delir (109).Ældre får endvidere hyppigere EPS (dog ikke akutdystoni). De mere sederende antipsykotika (højdosis-midlerne) med affinitet til kolinerge og histaminergereceptorer skal af denne grund frarådes.

Bivirkningsmedicin (antikolinergika) er relativt kon-traindiceret, idet ældre i almindelighed og demente isærdeleshed regelmæssigt reagerer med øget amnesieller med delir (se også kapitel 8).

PræparatvalgI henhold til ovenstående anbefales generelt lav- ellermiddeldosispræparater, idet de medfører færre auto-nome og kognitive bivirkninger. Den øgede tilbøjelig-hed til udvikling af TD og parkinsonisme er dog et pro-blem. Det er derfor vigtigt at være opmærksom på, atældres følsomhed over for antipsykotika både gældervirkninger og bivirkninger (39, 110, 111). Følsomhedenskyldes formentlig en kombination af aldersbetingetnedsættelse af dopamin- og acetylkolinaktiviteten i hjer-nen og nedsat udskillelse af farmaka. Størst forsigtighedskal udvises hos gamle over 80 år og hos patienter medorganisk hjerneskade eller anden somatisk lidelse.TDM vil ofte være af stor værdi.

Indikationer hos ældreSkizofreniPatienter med sent debuterende skizofreni synes i lig-hed med debuterende skizofrene at være mere føl-somme over for antipsykotika (112). Omvendt vil spe-cielt de positive skizofrene symptomer blege af medalderen hos en del tidligt debuterende patienter (113-115). De mildere symptomer kombineret med øget føl-somhed over for virkninger og bivirkninger bevirker, atdosisreduktion eller seponeringsforsøg må anbefaleshos ældre skizofrene. Ved ophør med behandling måman dog være opmærksom på den betydelige risiko forrecidiv af symptomer (116). På grund af forskelle i al-dersbetingede ændringer i transmitterfunktion og ud-skillelse af lægemidler vil der være store individuelleforskelle i følsomheden for antipsykotika. Typisk vil be-gyndelsesdosis skulle ligge på en fjerdedel af normal-dosis hos yngre voksne. Dosisøgning bør foregå lang-somt, ligesom det af hensyn til bivirkningerne ofte vilvære en fordel at dele dosis op i to.

Kronisk paranoid psykoseVed paranoide kroniske psykoser (tidligere benævntparafreni) er effekt af antipsykotika som oftest overbe-visende. Der bør benyttes beskedne doser svarende til0,5-2 mg haloperidol i døgnet. Det perorale langtidsvir-kende antipsykotikum penfluridol (Semap) egner sigsærligt til behandling ved problemer med tabletindta-gelse, fx 5-10 mg 1-2 gange ugentlig administreret afhjemmesygeplejerske.

Delir (akut organisk psykosyndrom, konfusionel psykose)Årsagen til delir hos ældre er som regel fysisk sygdomeller bivirkninger af forskellige farmaka. Symptomerneved mere stilfærdigt delir forveksles ikke sjældent meddemens, men tilstanden er ofte farverig og dramatisk.Specielt fører hallucinationer ofte til ønsket om psykia-trisk intervention.

Delirbetingede hallucinationer og de heraf afledteflygtige vrangforestillinger responderer almindeligvisdårligt på behandling med antipsykotika. Behandling afdelir er primært at seponere al ikke livsnødvendig me-dicin og at efterspore og behandle underliggende legem-lig lidelse, herunder især elektrolyt- og væskeforstyr-relser, hypotension, hypoksi eller infektion.

Delir er ikke sjældent ledsaget af stærk emotionali-tet, angst, tristhed og vrede, måske stigende til korpor-lig aggressivitet. I disse tilfælde kan antipsykotika væreindiceret som aggressionsdæmpende middel, fx halope-ridol 2-5 mg én gang i døgnet gennem få dage, gerne omaftenen for at understøtte og genetablere en normaldøgnrytme. Behandlingsresultatet er ikke dramatisk,og effekten kan være dage om at indfinde sig.

Der er således tale om en rent symptomatisk be-handling af delelementer i et delir. Psykofarmaka kanhæmme reorienteringen og dermed forlænge delirepi-soden. P.n.-behandling og utålmodigt skift fra det enepræparat til det andet er ikke rationelt. Dosis bør hurtigtreduceres svarende til 0,5-1 mg haloperidol, og det ervæsentligt at inkorporere en seponeringsdato i ordina-tionen.

Motorisk uro og gener for omgivelserne, der ikke harbaggrund i tydelig panisk angst eller paranoidt betonetaggressivitet, bør ikke behandles med psykofarmaka.Her kræves snarere mennesker omkring patienten, fxen fast vagt.


1) Ældre defineres internationalt som personer på 65 år og derover(65+-årige).

Tabel 8. Antipsykotika til ældre.

Eksempler på:

Egnede præparater Mindre egnede præparater

haloperidol levomepromazinpimozid chlorprothixenpenfluridol chlorpromazinflupenthixol thioridazinzuclopenthixolperfenazinrisperidonmelperon

L-dopa-psykosenMange patienter med paralysis agitans får efter 5-10 årssygdom en organisk hallucinatorisk psykose, der må be-tragtes som en bivirkning af antiparkinsonismebehand-lingen (Sinemet, Madopar, Bromocriptin, Eldepryl). Be-handlingen består ideelt i reduktion af de dopaminergepræparater. Klassisk antipsykotisk behandling er kon-traindiceret, idet selv ganske små doser stort set ophæ-ver effekten af parkinsonmidlerne.

Hvis patienten ikke tåler en dosisreduktion, kanclozapin i ganske lav dosering fra 5 mg til 50 mg ellerolanzapin 2,5 mg daglig forsøges. Behandlingen er enspecialistopgave.

DemensAntipsykotika har kun en begrænset plads i rationel psy-kofarmakologisk behandling af demens. Problemad-færd ved demens er sjældent et lægeligt anliggende ogbør henvises til socialt og plejefaglig intervention.

Antipsykotika må formodes at forværre de primæredemenssymptomer og hæmme patientens funktionsfor-måen.

Simple adfærdsforstyrrelser som rastløshed, bort-gåen, krænkelse af naboers/medpatienters territorium,handletrang (»beskæftigelsesdelir«), råberi og natteuro(som ikke må forveksles med søvnløshed) kan ikke mo-dificeres med psykofarmaka. Patienten ophører førstmed adfærden, når han har mistet gangfunktionen eller– hvad angår råben – er konstant sovende.

Antipsykotikas hovedindikation ved demens er emo-tionelle forstyrrelser som angst og tilbøjelighed til irri-tabilitet, vrede eller aggressivitet.

Fysisk aggressivitet på baggrund af nedsat impuls-kontrol er ofte uforudsigelig og går ikke sjældent udover medpatienter. Her bør man udnytte antipsykotikasaggressionsdæmpende virkning. Der kan behandlesmed haloperidol i doser fra 0,5 mg op til 2 mg, zuclo-penthixol 2-6 mg eller perfenazin 4-8 mg.

Lette emotionelle symptomer som irritabilitet, trist-hed eller ængstelse kan behandles med fx haloperidol½ -1 mg, men i dag foretrækkes oftest SSRI-præparater.

Demensbetingede hallucinationer og vrangforestil-linger kan også behandles med antipsykotika i smådoser.

Ikke sjældent forveksles agnostiske forstyrrelsermed hallucinationer. Patienten, der skælder ud på sitspejlbillede, eller som serverer mad for familieportræt-terne, er ikke hallucineret, ligesom patienten, der vilhjem til »mor«, ikke handler under indflydelse af vrang-forestillinger. Sådanne agnostiske eller konfabulatoriskeforestillinger er ikke tilgængelige for medicinsk be-handling. Endelig kan hallucinationer og vrangforestil-linger være led i delir, som er en hyppig komplikation tildemens, og delir kræver somatisk intervention.

Sammenfattende1) Antipsykotika har kun en begrænset plads i behand-

lingen af demensassocierede problemer.

2) Vigtige indikationer er fysisk aggressivitet, som ikkelader sig modificere af plejefaglig eller social inter-vention.

3) Antipsykotika har ingen plads i behandlingen af sim-pel motorisk uro eller handletrang.

17. INFORMATION OG SAMTYKKEBehandling med antipsykotika er i lighed med en hvil-ken som helst anden lægelig behandling omfattet af enrække eksisterende retslige og etiske bestemmelser. Icirkulæreskrivelse fra Sundhedsstyrelsen af 22. september1992 er det fremhævet, at voksne habile patienter somhovedregel har krav på information om deres sygdom,herunder om undersøgelser, behandlinger og indgrebsamt om risikoen for eventuelle komplikationer og bi-virkninger i det omfang, de ønsker det. Der vil i enkeltetilfælde kunne gøres undtagelser herfra, når patientenstarv tilsiger det, fx hvis lægen finder, at en vidtgåendeinformation vil skabe unødig ængstelse og utryghedhos patienten. Lægen har endvidere pligt til at infor-mere patienten om forhold, som denne må formodesikke at være bekendt med, og som må anses for væ-sentlige for patientens stillingtagen til undersøgelse, be-handling mv. I lægelovens § 6, stk. 3, (1992) er endvi-dere anført: »Lægen må ikke indlede eller fortsætte enbehandling mod patientens vilje, medmindre andet ersærligt hjemlet.«

Danske psykiatere er ligeledes forpligtet over for denaf verdenspsykiaterorganisationen vedtagne Madrid-de-klaration. Det er her anført, at det påhviler enhver psy-kiater at informere patienten om tilstandens natur, omde terapeutiske midler og procedurer, herunder andretilgængelige behandlingsmuligheder, og om det forven-tede resultat af behandlingen.

Der er med loven om frihedsberøvelse og andentvang i psykiatrien desuden indført en generel regel ominformations- og vejledningspligt og en pligt til at søgeopnåelse af patientens samtykke til gennemførelse af enbehandlingsplan, der skal foreligge senest en uge efterindlæggelsen og i øvrigt revideres løbende. Kravene ominformation og samtykke gælder også for ambulant psy-kiatrisk behandling. Ved diskussion af behandlingspla-nen med patienten vil det være oplagt at benytte lejlig-heden til patientundervisning. Centrale elementer i deninformation, der er givet, bør tilføres journalen.

Antipsykotika er indicerede i behandlingen af næ-sten alle akutte faser af skizofreni samt i stabiliserings-fasen. Stofferne nedsætter også klart risikoen for reci-div. Et tiltagende antal undersøgelser tyder herudoverpå, at langtidsprognosen forbedres ved tidligt indsat be-handling og recidivprofylakse. Af hensyn til forløbet erdet derfor meget væsentligt fra begyndelsen at opnå enbehandlingsalliance med såvel patienten som, om mu-ligt, dennes familie. En behandlingsalliance bygger pågensidig respekt og åbenhed mht. såvel baggrunden forbehandlingen som formålet med den. Selvom psykoti-ske patienters indsigt og vurderingsevne kan være læ-


deret, vil langt de fleste patienter kunne have gavn afindgående information/patientundervisning vedrøren-de sygdommens natur og behandlingsmulighederne.Patientundervisning bør finde sted løbende i læge-pa-tient-kontakten, ligesom man med held i flere hospitals-afdelinger har indført egentlig struktureret undervis-ning af patienter og pårørende.

Inden behandlingen påbegyndes bør patienten grun-digt informeres om det givne præparats virkningsmeka-nismer og mulige bivirkninger. Det anbefales at udar-bejde skriftligt informationsmateriale om afdelingensstandardpræparater og om de store psykiatriske syg-domme.

I forbindelse med lægevidenskabelige forsøg harlægen skærpet informationspligt, herunder skal lægenefter mundligt information indhente forsøgspersonensfrit afgivne informerede samtykke, fortrinsvis i skriftligform. Der henvises til cirkulære fra Sundhedsstyrelsenom information og samtykke (22. september 1992) samttil Madrid-deklarationen.

KonklusionI henhold til ovenstående er lægen forpligtiget til vidt-gående information som grundlag for samtykke i for-bindelse med antipsykotisk medikamentel behandling,en sådan information vil i langt de fleste tilfælde have engunstig virkning på behandlingsalliancen og prognosenpå længere sigt.

Loven om frihedsberøvelse og anden tvang i psykiatriener for tiden under revision. Tvangsbehandling må kunanvendes over for personer, der opfylder betingelsernefor tvangstilbageholdelse, og tvangsbehandling skal ud-føres efter »det mindste middels princip«. I helt akuttetilfælde er der også i loven bemyndigelse til at behandleen meget urolig patient med et beroligende middel.

Ifølge den gældende lov skal man primært anvendeafprøvede lægemidler i sædvanlige doseringer med fær-rest mulige bivirkninger. Der foreligger omfattende do-kumentation for effekt, bivirkninger og sikkerhed af deklassiske antipsykotika – og af det ældste af de »nye«antipsykotiske stoffer, risperidon. Disse præparater kanderfor alle anvendes ved tvangsbehandling. Selvomolanzapin har færre bivirkninger end konventionellepræparater, og selvom det synes velegnet i den akuttepsykosebehandling, er dokumentationen for langtidsef-fekter og sikkerhed indtil videre for sparsom til, at detkan forsvares at give stoffet mod patientens vilje. Cloza-pin er yderst velegnet i behandlingen af anspændte ogpsykotiske patienter, men pga. risikoen for udvikling afagranolocytose og hjerteinsufficiens kan præparatetkun anvendes, såfremt patienten accepterer og samar-bejder om behandlingen, det vil sige såfremt patientenstillet over for tvangsbehandling selv foretrækker cloza-pin frem for et typisk antipsykotikum.

Sertindol er ikke velegnet til tvangsbehandling afakutte psykotiske tilstande præget af uro og anspændt-hed. Ekg-monitorering er påkrævet, og stoffet bør kungives med patientens accept – og under forudsætning af

at der eksisterer en bæredygtig behandlingsalliance.Hverken risperidon, olanzapin, clozapin eller sertindolfindes endnu til parenteral administration. Risperidoninjektionspræparater er dog i fase 2-afprøvning, og stof-fet foreligger nu som mikstur.

Det præciseres også, at frihedsberøvede patienterikke må underkastes forsøgsbehandling. I bemærknin-gerne til den gældende lov er der endvidere anført, atordinationerne skal følge de retningslinjer, der er angi-vet i Lægemiddelfortegnelsen, at ekstraordinært storedoser ikke må anvendes, og at depotpræparater i videstmuligt omfang bør undgås. Disse præparater må ikkevære begyndelsesbehandling ved tvangsmedicineringaf patienter, hvis reaktion på behandlingen lægen ikkekender. Såfremt patienten tidligere har været velbe-handlet med et givent præparat (der også foreligger idepotform), kan der dog være situationer, hvor tvangs-behandling med depotmedicin må anses for at væremere skånsom end en eller flere daglige injektionermed samme stof. Ved man, at en patient, der ikke ac-cepterer peroral behandling, tåler zuclopenthixol, kantvangsbehandling med Cisordinol-Acutard (parenteralzuclopenthixol-præparat med virkningsvarighed på 2-3døgn) ligeledes opleves af patienten som mindre trau-matiserende end hyppigere administration af et korterevirkende stof.

Tvangsadministration af »beroligende medicin« børligeledes finde sted med afprøvede lægemidler i sæd-vanlig dosering med færrest mulige bivirkninger. Somberoligende medicin kan anvendes såvel benzodiazepi-ner som antipsykotika, enten hver for sig eller kombi-neret. Er der tale om ikke hurtigt afklingende psykotiskuro, der må forventes at kræve administration af beroli-gende medicin gentagne gange, kan behandling medCisordinol-Acutard overvejes under forudsætning af, atpatienten tidligere har tålt zuclopenthixol.

Der er tale om tvangsbehandling, så længe patientenmodsætter sig denne. Behandlingen kan gennemføresenten ved intramuskulær injektion eller peroralt. Der erikke fastsat grænser for, hvor længe en tvangsbehand-ling må finde sted, men i henhold til de tidligere anførteprincipper for terapistyring vil det være relevant at gen-nemføre en egentlig »medikamentel antipsykotisk kur«.Det vil sige, at patienten bør behandles i en periodeefter remission af de positive psykotiske symptomer.Selvom langvarig behandling ville være formålstjenligbør man dog ikke, når der er tale om tvang, udstrækkedenne periode ud over et par måneder efter remission afpositive psykotiske symptomer.

18. RESUMÉAntipsykotika er indicerede i behandlingen af de akuttefaser hos skizofrene patienter, ligesom de har en veldo-kumenteret recidivforebyggende effekt. Stofferne erherudover effektive i behandlingen af andre psykotisketilstande i voksenalderen, specielt de der er præget afhallucinatoriske oplevelser og vrangforestillinger.


Tidlig intervention, herunder også tidligt indsat be-handling med antipsykotisk virkende stoffer, og effektivrecidivprofylakse menes at forbedre langtidsprognosenfor skizofreni. De typiske antipsykotika giver i varie-rende grad anledning til ekstrapyramidale, autonomeog kognitive bivirkninger. Af hensyn til komplians oglivskvalitet – og hermed forløbet – er det af afgørendebetydning at behandle med præparater med færrest mu-lige bivirkninger og givet i lavest mulige dosis. Dosis-strategier er beskrevet i kapitlerne 10 og 11. Både effektog bivirkninger afhænger af stoffernes binding til for-skellige receptorer i hjernen, herunder ikke mindstdopamin D2-receptorerne.

De nye atypiske antipsykotika har en afvigende re-ceptorprofil. De giver anledning til færre ekstrapyrami-dale og formentlig også kognitive bivirkninger. Des-uden synes de at have en vis effekt på negative skizo-frene symptomer. Præparaterne er derfor specielt vel-egnede i behandlingen af debuterende skizofrene og ibehandlingen af patienter, der har bivirkninger af de tra-ditionelle antipsykotika. Ved præparatvalget må manendvidere overveje den – indtil videre – mindre doku-mentation for de nye stoffers langtidseffekter og sik-kerhed mod det forhold, at behandling med atypiske an-tipsykotika med overvejende sandsynlighed vil mindskerisikoen for udvikling af stigmatiserende irreversiblemotoriske bivirkninger betydeligt. Et problem er, at deatypiske antipsykotika endnu ikke findes i depotform.Behandling med depotpræparater nedsætter risikoenfor ricidiv pga. bedre komplians. En lignende god kom-plians vil dog eventuelt opnås med nye atypiske stoffermed en mild bivirkningsprofil.

Der foreligger omfattende dokumentation for effekt,bivirkninger og sikkerhed af både de klassiske stofferog efterhånden også det ældste af de nye atypiske an-tipsykotika, risperidon. Disse præparater kan derfor alleanvendes som førstevalgspræparater – også i forbin-delse med tvangsmedicinering.

Ved behov for behandlingsskift med baggrund imanglende effekt af et klassisk antipsykotikum kan manenten primært forsøge med et andet typisk stof eller di-rekte skifte til et af de nye atypiske præparater. Det erendnu uafklaret, hvorvidt de nye atypiske antipsykotikahar samme effekt i behandlingen af terapiresistentepatienter som clozapin (se kapitel 14).

Generelt må det tilstræbes ikke at behandle med mereend ét antipsykotikum ad gangen. Lavdosis- og middel-dosispræparater er ligesom risperidon og olanzapin vel-egnede til at behandle akutte psykotiske tilstande prægetaf positiv symptomatologi. Ved behov for sedering er detat foretrække at tillægge benzodiazepiner. Disse kan dogi sjældne tilfælde have en paradoks effekt. Er det tilfæl-det, kan der i stedet suppleres med fx thioridazin.

Skizofrene patienter, der har responderet på antipsy-kotisk behandling, og som har haft mere end to psy-kotiske recidiver, bør almindeligvis forblive på vedlige-holdelsesbehandling (lavest mulige effektive dosis) imindst fem år (se kapitel 11).

Da mange debuterende skizofrene patienter i lighedmed langvarigt syge vil opleve recidiv af psykotiskesymptomer ved seponering af den antipsykotiske me-dikamentelle behandling, bør denne almindeligvis fort-sætte mindst et år efter symptomfrihed. Er diagnosenusikker, eller har symptomerne kun været til stede ikortere tid, kan seponering forsøges efter et halvt årssymptomfrihed (se kapitel 11).

Udtrapning – eller dosisreduktion – af behandlingmed antipsykotika bør foregå langsomt og under nøjemonitorering. Både i denne fase og ved indledning afbehandlingen må patienten (og om muligt også depårørende) oplyses om og undervises i såvel tegn påsygdomsaktivitet som medicinens virkninger og bivirk-ninger. Gensidig respekt og tillid er af afgørende betyd-ning for behandlingsresultatet både på kortere og læn-gere sigt.

Ved skizofreni og affektive lidelser i barne- og ung-domsårene behandles efter samme retningslinjer som ivoksenalderen. Andre indikationer for antipsykotisk be-handling i barndommen og ungdommen er beskrevet ikapitel 15.

De vigtigste indikationer for behandling med anti-psykotika hos ældre er skizofreni og fysisk aggressi-vitet, som ikke lader sig modificere af plejefaglig inter-vention. Også ikkeskizofrene psykotiske symptomer ialderdommen kan behandles med antipsykotisk vir-kende farmaka. Præparaterne har kun en begrænsetplads i behandlingen af demensassocierede problemerog ingen plads i behandlingen af simpel motorisk uro el-ler handletrang. Antikolinergt virkende psykofarmakabør generelt ikke anvendes. De nærmere principper forbehandling af ældre er beskrevet i kapitel 16.


19. LITTERATUR

1. McGlashan TH. Early detection and intervention in schizophrenia:Editor’s introduction. Schizophr Bull 1996; 22: 197-9.

2. McGlashan TH, Johannessen JA. Early detection and interventionwith schizophrenia: rationale. Schizophr Bull 1996; 22: 201-22.

3. Wyatt RJ, Green MF, Tuma AH. Long-term morbidity associatedwith delayed treatment of first admission schizophrenic patients: are-analysis of the Camarillo State Hospital data. Psychol Med 1997;27: 261-8.

4. Kinon BJ, Lieberman JA. Mechanisms of action of atypical an-tipsychotic drugs: a critical analysis. Psychopharmacology 1996;124: 2-34.

5. Kopala LC, Kimberley PG, Honer WG. Extrapyramidal signs andclinical symptoms in first-episode schizophrenia: response to low-dose risperidone. J Clin Psychopharmacol 1997; 17: 308-13.

6. Marder SR, Meibach RC. Risperidone in the treatment of schizo-phrenia. Am J Psychiatry 1994; 151: 825-35.

7. Umbricht D, Kane JM. Risperidone: efficacy and safety. Schizo-phrenia Bull 1995; 21: 593-606.

8. Sanchez C, Arnt J, Dragsted N, Hystel J, Lembøj HL, Meier E etal. Neurochemical and in vivo pharmacological profile of sertin-dole, a limbic-selective neuroleptic compound. Drug Dev Res1991; 22: 239-50.

9. Skarsfeldt T. Differential effects of repeated administration ofnovel antipsychotic drugs on the activity of midbrain dopamineneurons in the rat. Eur J Pharmacol 1995; 281: 289-94.

10. Stockton ME, Rasmussen K. Electrophysiological effects of olan-zapine, a novel atypical antipsychotic, on A9 and A10 dopamineneuron. Neuropsychopharmacology 1996; 14: 97-104.

11. Van Kammen DP, McEvoy JP, Targum SD, Kardatzke D, SebreeTB. A randomized, controlled, dose-ranging trial of sertindole inpatients with schizophrenia. Psychopharmacology 1996; 124: 168-75.

12. Kufferle B, Tauscher J, Asenbaum S, Vesely C, Podreka I, BruckeT et al. IBZM SPECT imaging of striatal dopamin-2 receptors inpscyhotic patients treated with the novel antipsychotic substancequetiapine in comparison to clozapine and haloperidol. Pscycho-pharmacology 1997; 133: 323-8.

13. Philbrick KL, Rummans TA. Malignant catatonia. J Neuropsychi-atry Clin Neurosci 1994; 6: 1-13.

14. Mann SC, Caroff SN, Bleier HR, Welz WKR, Kling MA, Hayashi-dia M. Lethal catatonia. Am J Psychiatry 1986; 143: 1374-81.

15. Rohland BM, Carroll BT, Jacoby RG. ECT in the treatment of cata-tonic syndrome. J Affect Disord 1993; 29: 255-61.

16. Fleischhacker WW, Unterweger B, Kane JM, Hinterhuber H. Theneuroleptic malignant syndrome and its differentiation from lethalcatatonia. Acta Psychiatr Scand 1990; 81: 3-5.

17. White DAC. Catatonia and the neuroleptic malignant syndrome –a single entity? Br J Psychiatry 1992; 161: 558-60.

18. Licht RW. Mani. I lyset af psykiatriens nye sprog. MånedsskrPrakt Lægegern, Februar 1997; 202-12.

19. Lublin H, Mellergaard M, eds. Clozapin – nyere forskning og re-kommandationer. Nord J Psychiatry 1997; suppl 40 (51): 1-80.

20. Abdel-Hamid HA, Abdel-Rahman MS, Abdel-Rahman SA. Terato-genic effect of diphenylhydantoin and/or fluphenazine in mice. JAppl Toxicol 1996; 16: 221-5.

21. Gill TS, Guram MS, Geber WF. Haloperidol teratogenicity in thefetal hamster. Dev Pharmacol Ther 1982; 4: 1-5.

22. Kola I, Folb PI. Chlorpromazine inhibits the mitotic index, cellnumber, and formation of mouse blastocysts, and delays implanta-tion of CBA mouse embryos. J Reprod Fertil 1986; 76: 527-36.

23. Altshuler LL, Szuba MP. Course of psychiatric disorders in preg-nancy. Neural Clin 1994; 12: 613-35.

24. Godet PF, Marie-Cardine M. Neuroleptics, schizophrenia andpregnancy. Epidemiological and teratologic study. Encephale 1991;17: 543-7.

25. McCullar FW, Heggeness L. Limb malformations following mater-nal use of haloperidol. JAMA 1975; 231: 62-4.

26. Sitland-Marken PA, Rickman LA, Wells BG, Mabie WC. Pharma-cologic management of acute mania in pregnancy. J Clin Psycho-pharmacol 1989; 9: 78-87.

27. Handal M, Matheson I, Bechensteen AG, Lindemann R. Antipsy-kotika og gravide. En kasuistikk. Tidsskr Nor Lægeforen 1995;115: 2539-40.

28. Abdul-Karim RW. Drugs during pregnancy – clinical perspectives.Philadelphia: George F. Stickley Company, 1981: 91-101.

29. Cohen LS. Psychotropic drugs use in pregnancy. Hosp Commun-ity Psychiatry 1989; 40: 566-7.

30. Goldberg HL. Psychotropic drugs in pregnancy and lactation. JPsychiatry Med 1994; 24: 129-49.

31. Guze BH, Guze PA. Psychotropic medication use during preg-nancy. West J Med 1989; 151: 296-8.

32. Kerns LL. Treatment of mental disorders in pregnancy – a reviewof psychotropic drug risks and benefits. J Nerv Mental Dis 1986;174: 652-9.

33. Kerns LL. The clinical dilemma of psychotropic drugs use duringpregnancy. West J Med 1989: 151: 321.

34. Mortola J. The use of psychotropic agents in pregnancy and lacta-tion. Psychiatr Clin North Am 1989; 12: 69-87.

35. Rieder RO, Rosenthal D, Blumenthal H. The offspring of schizo-phrenics; fetal and neonatal deaths. Arch Gen Psychiatry 1975; 32:200-11.

36. McBride WG, Hicks LJ. Acetylcholine and choline levels in rabbitfetuses exposed to anticholinergics. Int J Dev Neurosci 1987; 5:117-25.

37. Miller LJ. Clinical strategies for the use of psychotropic drugs dur-ing pregnancy. Psychiatry Med 1991; 9: 275-98.

38. Yoshida K, Smith B, Craggs M, Kumar R. Neuroleptic drugs inbreast-milk: a study of pharmacokinetics and of possible adverseeffects in breast-fed infants. Psychol Med 1998; 28: 81-91.

39. Ereshefsky L. Pharmacokinetics and drug interaction: update fornew antipsychotics. J Clin Psychiatry 1996; 57 (suppl 11): 12-25.

40. Jackson CW, Markowitz JS, Brewerton TD. Delirium associatedwith clozapine and benzodiazepine combinations. Ann Clin Psychi-atry 1995; 7: 139-41.

41. Centorrino F, Baldessarini RJ, Frankenburg FR, Kando J, Volpi-celli SA, Flood JG. Serum levels of clozapine and norclozapine inpatients treated with selective serotonin reuptake inhibitors. Am JPsychiatry 1996; 153: 820-2.

42. Peacock L, Gerlach J. Antipsychotic-induced side effects related toreceptor afffinity, I: Csernansky J. ed. Antpscyhotics – handbookof experimental pharmacology. Berlin: Springer, 1996; 120.

43. Kerwin R, Taylor D. New antipsychotics. A review of their currentstatus and clinical potential. CNS Drugs 1996; 6: 71-82.

44. Richelson E. Preclinical pharmacology of neuroleptics: focus on newgeneration compounds. J Clin Psychiatry 1996; 57 (suppl 11): 4-11.

45. Casey DE. Neuroleptic-induced acute extrapyramidal symdromesand tardive dyskinesia. I: Hirsch S, Weinberger DR, eds. Schizo-phrenia. Oxford: Blackwell, 1995: 546-65.

46. Kane JM, Jeste DV, Barnes TRE, Casey DE, Cole JO, Davis JM etal. Tardive dyskinesia: a task force report of the American Psychi-atric Association. Washington, DC: American Psychiatric Press,1992.

47. Gilbert PL, Harris MJ, McAdams LA, Jeste DV. Neurolepticwithdrawal in schizophrenic patients: a review of the literature.Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 173-88.

48. Fenton WS, Wyatt RJ, McGlashan TH. Risk factors for spontan-eous dyskinesia in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1994; 51:643-50.

49. Chatterjee A, Chakos M, Koreen A, Geisler S, Sheitman B, Woer-ner M et al. Prevalence and clinical correlates of extrapyramidalsign and spontaneous dyskinesia in never-medicated schizo-phrenic patients. Am J Psychiatry 1995; 152: 1724-9.

50. Glenthøj BY, Hemmingsen R. Dopaminergic sensitization: impli-cations for the pathogenesis of schizophrenia. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 1997; 21: 23-46.

51. Glenthøj B, Hemmingsen R. Transmitter dysfunction at variousstages of process schizophrenia. Acta Psychiatr Scand, Suppl 1998(i trykken).

52. Breier A, Buchanan RW, Kirkpatrick B, Davis OR, Irish D, Sum-merfelt A et al. Effects of clozapine on positive and negative symp-toms in outpatients with schizophrenia. Am J Psychiatry 1994; 15:20-6.

53. Davis JM, Barter JT, Kane JM. Antipsychotic drugs. I: Kaplan HI,Sadock BJ, eds. Comprehensive textbook of psychiatry. 5th Ed.Baltimore: Williams & Wilkins, 1989; 2: 1591-626.

54. Dencker SJ, Giös I, Mårtensson E, Nordén T, Nyberg G, PerssonR et al. A long-term cross-over pharmacokinetic study comparingperphenazine decanoate and haloperidol decanoate in schizo-phrenic patients. Pscyhopharmacology 1994; 114: 24-30.

55. Kane JM. Schizophrenia. N Engl J Med 1996; 334: 34-41.56. Klein DF, Davis JM. Diagnosis and drug treatment of psychiatric

disorders. Huntington, NY: Krieger, 1969.


57. Baldessarini RJ, Frankenburg FR. Clozapine: a novel antipsychoticagent. N Engl J Med 1991; 324: 746-54.

58. Buchanan RW. Clozapine: Efficacy and safety. Schizophr Bull1995; 21: 579-91.

59. Shalev A, Hermish H, Rothberg J, Munitz H. Poor neuroleptic re-sponse in acutely exacerbated schizophrenic patients. Acta Psychi-atr Scand 1993; 87: 86-91.

60. Borison RL, Pathiraja AP, Diamond BI, Meibach RC. Risperidone:clinical safety and efficacy in schizophrenia. PsychopharmacolBull 1992; 28: 213-8.

61. Ceskova E, Svestka J. Double-blind comparison of risperidone andhaloperidol in schizophrenic and schizoaffective psychoses. Phar-macopsychiatry 1993; 26: 121-4.

62. Chouinard G, Jones B, Remington G, Bloom D, Addington D, MacEwan W et al. A Canadian multicenter placebo-controlled study offixed doses of riperidone and haloperidol in the treatment of chronicschizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: 25-39.

63. Claus A, Bollen J, DeCuyper H, Eneman M, Malfroid M, PeuskensJ et al. Risperidone versus haloperidol in the treatment of chronicschizophrenic inpatients: a multicentre doubleblind comparativestudy. Acta Psychiatr Scand 1992; 324: 746-54.

64. Hoyberg OJ, Fensbo C, Remvig J, Lingjaerde O, Sloth-Nielsen M,Salvesen M. Risperidone versus perphenazine in the treatment ofchronic schizophrenic patients with acute exacerbations. ActaPsychiatr Scand 1993; 88: 395-402.

65. Min SK, Rhee CS, Kim CE, Kang DY. Risperidone versus halope-ridol in the treatment of chronic schizophrenic patients: a parallelgroup double-blind comparative trial. Yonsei Med J 1992; 34: 179-90.

66. Müller-Spahn F and the International Risperidone ResearchGroup. Risperidone in the treatment of chronic schizophrenic pa-tients: an international double-blind parallel-group study versushaloperidol. Clin Neuropharmacol 1992; 15 (suppl 1): 90-1A.

67. Peuskens J. Risperidone in the treatment of patients with chronicschizophrenia: a multi-national, multi-centre, double-blind, paral-lel-group study versus haloperidol. Br J Pscyhiatry 1995; 166: 712-26.

68. Gallhofer B, Bauer U, Lis S, Krieger S, Gruppe H. Cognitive dys-function in schizophrenia: comparison of treatment with atypicalantipsychotic agent and conventional neuroleptic drugs. Eur Neu-ropsychopharmacology 1996; 6: S2-13-20.

69. Green MF, Marshall BD, Wirshing WC, Ames D, Marder SR,McGurk S et al. Does risperidone improve verbal working me-mory in treatment-resistant schizophrenia? Am J Psychiatry 1997;154: 799-804.

70. Hyttel J, Nielsen JB, Nowak G. The acute effect of sertindole onbrain 5-HT2, D2 and alpha 1 receptors (ex viva radio receptor bind-ing studies). J Neural Transm 1992; 89: 61-9.

71. Tamminga CA. Sertindole, a new antipsychotic drug. Today’sTher Trends 1997; 14: 267-81.

72. Zimbroff DL, Kane JM, Tamminga CA, Daniel DG, Mack RJ,Wozniak PJ et al. Controlled, dose-response study of sertindoleand haloperidol in the treatment of schizophrenia. Am J Psychia-try 1997; 154: 782-91.

73. Beasley CM, Sanger T, Satterlee W, Tollefson G, Tran P, HamiltonS. Olanzapine versus placebo: results of a double-blind fixed-doseolanzapine trial. Psychopharmacology 1996; 124: 159-67.

74. Beasley CM, Tollefson G, Tran P, Satterlee W, Sanger T, HamiltonS. Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase resultsof the North American Double-blind Olanzapine Trial. Neu-ropsychopharmacology 1996; 14: 111-23.

75. Tollefson GD, Beasley CM, Tran PV, Street JS, Krueger JA, Ta-mura RN et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment ofschizophrenia and schizoaffective and schizophreniform dis-orders: results of an international collaborative trial. Am J Psychi-atry 1997; 154: 457-65.

76. Tollefson GD, Beasley CM, Tamura RN, Tran PV, Potvin JH. Blind,controlled, long-term study of the comparative incidence of treat-ment-emergent tardive dyskinesia with olanzapine or haloperidol.Am J Psychiatry 1997; 154: 1248-54.

77. Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF, Marsh RD, Moore NA,Type NC et al. Radioreceptor binding profile of the atypical anti-psychotic olanzapine. Neuropsychopharmacology 1996; 14: 87-96.

78. Nyberg S, Farde L, Halldin C. A PET study of 5-HT2 and D2 dopa-mine receptor occupancy induced by olanzapine in healthy sub-jects. Neuropsychopharmacology 1997; 16: 1-7.

79. Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms: a path analytic ap-proach to a double-blind, placebo- and haloperidol-controlled clin-ical trial with olanzapine. Am J Psychiatry 1997; 154: 466-74.

80. Janicak PG, Davis JM, Preskorn SH, Ayd FJ Jr. (eds.) Principlesand practice of psychopharmacotherapy. Baltimore: Williams &Wilkins, 1993: 93-184.

81. National Institute of Mental Health Psychopharmacology ServiceCenter Collaborative Study Group. Phenothiazine treatment inacute schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1964; 10: 246-61.

82. May PR, Tuma AH, Yale C, Potepan P, Dixon WJ. Schizophrenia: afollow-up study of results of treatment. II. Hospital stay over two tofive years. Arch Gen Psychiatry 1976; 33: 481-6.

83. Crow TJ, MacMillan JF, Johnson AL, Johnstone EC. The North-wick Park study of first episodes of schizophrenia. II. A random-ised controlled trial of prophylactic neuroleptic treatment. Br JPsychiatry 1986; 148: 120-7.

84. Lieberman JA, Kinon BJ, Loebel AD. Dopaminergic mechanismsof idiopathic and drug induced pscyhosis. Schizophr Bull 1990; 16:97-110.

85. Loebel AD, Lieberman JA, Alvir JMJ, Mayerhoff DI, Geisler SH,Szymanski SR. Duration of psychosis and outcome in first episodeschizophrenia. Am J Psychiatry 1992; 149: 1183-8.

86. Wyatt RJ. Neuroleptics and the natural course of schizophrenia.Schizophr Bull 1991; 17: 325-51.

87. Wyatt RJ. Antipsychotic medication and the long-term course ofschizophrenia. I: Contemporary issues in the tratment of schizo-phrenia. Shriqui CL, Nasrallah HA, eds. Washington D.C., Ameri-can Psychiatric Press, Inc 1995: 385-410.

88. Baldessarini RJ, Cohen BM, Teicher MH. Significance of neuro-leptic dose and plasma level in the pharmacological treatment ofpsychoses. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 79-90.

89. Farde L, Hall H, Ehrin E, Sedwall G. Quantitative analysis of D2

dopamine receptor binding in the living human brain by PET.Science 1986; 22: 258-61.

90. Farde L, Wiesel F-A, Halldin C, Sedvall G. Central D2-dopamine re-ceptor occupancy in schizophrenic patients treated with anti-psychotic drugs. Arch Gen Pscyhiatry 1988; 45: 71-5.

91. Farde L, Wiesel F-A, Nordström AL, Sedvall G. D1- and D2-dopa-mine receptor occupancy during treatment with conventional andatypical neuroleptics. Psychopharmacology 1989; 99: 28-31.

92. Lieberman JA. Understanding the mechanism of atypical anti-psychotic drugs: review of compounds in use and development. BrJ Psychiatry 1993; 163 (suppl 22): 7-18.

93. McEvoy JP, Hogarty GE, Steingard S. Optimal dose of neurolepticin acute schizophrenia: a controlled study of the neuroleptic thres-hold and higher haloperidol dose. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:739-45.

94. Davis JM. Overview: maintenance therapy in psychiatri. I. Schizo-phrenia. Am J Psychiatry 1975; 132: 1237-45.

95. Hogarty GE, Ulrich RF, Mussare F, Aristigueta N. Drug discontin-uation among long term, successfully maintained schizophrenicoutpatients. Dis Nerv Syst 1976; 37: 494-500.

96. Kane JM. Treatment programme and long-term outcome in chro-nic schizophrenia. Acta Psychiatr Scand Suppl 1990; 358: 151-7.

97. Davis JM, Mantalon L, Watanabe MD, Blake L. Depot anti-pscychotic drugs: place in therapy. Drugs 1994; 47: 741-73 [Erra-tum Drugs 1994; 48: 616].

98. Kissling W, ed. Guidelines for neuroleptic relapse prevention inschizophrenia. Berlin: Springer-Verlag, 1991.

99. Hertz MI, Glazer WM, Mostert MA, Sheard MA, Szymanski HV,Hafez H et al. Intermittent vs maintenance medication in schizo-phrenia: two-year results. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 333-9.

100. Gaebel W, Frick U, Köpcke W, Linden M, Müller P, Müller-SpahnF et al. Early neuroleptic intervention in schizophrenia: are pro-dromal symptoms valid predictors of relapse? Br J Psychiatry1993; 163 (suppl 21): 8-12.

101. Glenthøj BY. The brain dopaminergic system: pharmacological,behavioural and electrophysiologicial studies. Dan Med Bull 1995;42: 1-21.

102. Kane JM, Rifkin A, Quitkin F, Nayak D, Ramos-Lorenzi J. Fluphe-nazine vs placebo in patients with remitted, acute first-episodeschizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 70-3.

103. Kane JM, Aguglia E, Altamura AC, Ayuso Gutierrez JL, BrunelloN, Fleischhacker WW et al. Guidelines for depot antipsychotictreatment in schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8:55-66.

104. Goff DC, Midha KK, Sarid-Segal O, Hubbard JW, Amico E. A pla-cebo-controlled trial of fluoxetine added to neuroleptic in patientswith schizophrenia. Psychopharmacology 1995; 117: 417-23.

105. Clein PD, Riddle MA. Pharmacokinetics in children and adol-


escents. I: Lewis M, ed. Child and adolescent psychiatry. A com-prehensive textbook 2. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996.

106. Jørgensen OS. Farmakoterapi. I: Lier L, Isager T, Jørgensen OS,Larsen FW eds. Børnepsykiatri. 2. udg. København: Hans ReitzelsForlag, 1993.

107. Green WH. Child and adolescent. Clinical psychopharmacology2nd ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1995.

108. Jørgensen OS. Psykofarmakologisk behandling af personer medautisme. Virum: Videncenter for Autisme, 1997.

109. Gulmann NC. Ethical aspects of psychotropic drugs in dementia.I: Treatment of mental conditions in patients with dementia. Läke-medelsverket/Statens Legemiddelkontroll, 1995.

110. Marder SR, Davis JM, Janicak P. Clinical use of neuroleptic plasmalevels. Washington DC: American Psychiatric Press, 1993.

111. Salzman C. Principles of psychopharmacology. I: Bienenfeld D, ed.Verwoerdt’s clinical geropsychiatry. 3rd ed. Baltimore: Williamsand Wilkins, 1990: 235-49.

112. Jeste DV, Harris MJ, Krull A, Kuck J, McAdams LA, Heaton R.Clinical and neuropsychological charateristics of patients withlate-onset schizophrenia. Am J Psychiatry 1995; 152: 722-30.

113. Ciompi L. The natural history of schizophrenia in the long term.Br J Psychiatry 1980; 136: 413-20.

114. Ciompi L. Catamnestic long-term study on the course of life andaging of schizophrenics. Schizophr Bull 1980; 6: 608-18.

115. DeSisto MJ, Harding CM, McCormick RV, Ashikaga T, BrooksGW. The Maine and Vermont Three-Decade Studies of SeriousMental Illness, I. Matched comparison of cross-sectional outcome.Br J Psychiatry 1995; 167: 331-42.

116. Jeste DV, Lacro JP, Gilbert PL, Kline J, Kline N. Treatment of late-life schizophrenia with neuroleptics. Schizophr Bull 1993; 19: 817-30.


Behandling med KLARINGSRAPPORT...

Documents

Transcript of Behandling med KLARINGSRAPPORT...